中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局

1 概述

原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1-2]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型3種不同病理學類型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、治療方法以及預后等方面差異較大，其中HCC占85%～90%，因此本規(guī)范中的“肝癌”指HCC。

為進一步規(guī)范我國肝癌診療行為，2017年6月原中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局主持制定和頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》。該規(guī)范的頒布反映了當時我國肝癌診斷和多學科綜合治療以及研究的狀況，對規(guī)范肝癌診療的臨床行為、改善肝癌病人預后、保障醫(yī)療質量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自2017年至今，在肝癌的診斷、分期及治療方面國內外新出現了許多符合循證醫(yī)學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的研究成果。為此，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會組織全國肝癌領域的多學科專家，結合目前肝癌臨床研究的實際，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》(以下簡稱規(guī)范)。本規(guī)范參照的循證醫(yī)學證據等級按照《牛津循證醫(yī)學中心2011版》進行分級(附錄1)。

2 篩查和診斷

2.1 肝癌高危人群的監(jiān)測篩查 對肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有HBV和(或)HCV感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性風險更大。借助于肝臟超聲檢查(US)和血清AFP進行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進行1次檢查[3]。

2.2 肝癌的影像學檢查

各種影像學檢查手段各有特點，應該強調綜合應用、優(yōu)勢互補、全面評估。

2.2.1 超聲檢查(US) US因操作簡便、實時無創(chuàng)、移動便捷等特點，是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢出肝內占位性病變，可鑒別其是囊性或實質性、良性或惡性，并觀察肝內或腹腔內相關轉移灶、肝內血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內血供，同時明確病灶性質及與肝內重要血管的毗鄰關系。超聲造影檢查可提示肝腫瘤的血流動力學變化，幫助鑒別診斷不同性質肝腫瘤，在評價肝癌的微血管灌注和引導介入治療及介入治療后即刻評估療效方面具有優(yōu)勢。超聲聯合影像導航技術為肝癌的精準定位和實時微創(chuàng)消融提供了有效的手段[4](證據等級3)。術中超聲及術中超聲造影檢查能更敏感地顯示肝內直徑約為5 mm的肝癌，更好地協(xié)同手術治療[5](證據等級3級)。超聲彈性成像可檢測肝實質和肝內占位性病灶的組織硬度，為明確肝癌手術的可行性提供更多的輔助信息[6-7](證據等級3級)。多種超聲技術的聯合應用，可為肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到重要作用[8]。

2.2.2 CT和MRI 動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。

目前肝臟動態(tài)增強CT除常見應用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應用于肝癌局部治療的療效評價，特別是對經動脈化療栓塞(TACE)后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。同時，借助CT后處理技術可進行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測量、肺和骨等其他臟器轉移評價，廣泛應用于臨床。

肝臟多模態(tài)MRI具有無輻射影響、組織分辨率高、可多方位多序列參數成像的優(yōu)勢，且具有形態(tài)結合功能(包括擴散加權成像等)綜合成像技術能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術。多模態(tài)MRI檢出和診斷直徑≤2.0 cm肝癌的能力優(yōu)于動態(tài)增強CT[9-10](證據等級1)。

使用肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)可提高直徑≤1.0 cm肝癌的檢出率以及對肝癌診斷與鑒別診斷的準確性[11-15](證據等級2)。多模態(tài)MRI在評價肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或后腹膜淋巴結轉移等方面較動態(tài)增強CT也更顯優(yōu)勢。

肝癌影像學診斷主要根據為“快進快出”的強化方式[16-18](證據等級1)。動態(tài)增強CT和MRI動脈期(主要在動脈晚期)肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化，門靜脈期和(或)平衡期肝腫瘤強化低于肝實質。肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA(釓塞酸二鈉注射液)增強MRI檢查顯示：肝腫瘤動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號[19](證據等級3)。

肝癌MRI診斷，尚需結合其他征象(如包膜樣強化、T2加權成像中等信號、擴散受限等)進行綜合判斷[20](證據等級3)，肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查聯合應用肝膽特異期低信號、動脈期強化和擴散受限征象可明顯提高小肝癌的診斷敏感性，同時有助于鑒別高度異型增生結節(jié)等癌前病變[21](證據等級3)。

基于肝癌CT和(或) MRI信息的臨床數據挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策(病人治療方案選擇、療效評價及預測等)[22-24](證據等級3)。

2.2.3 數字減影血管造影(DSA) DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查。該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可明確顯示肝腫瘤數目、大小及其血供情況。DSA檢查能夠為血管解剖變異、肝腫瘤與重要血管解剖關系以及門靜脈浸潤提供準確客觀的信息，對于判斷手術切除的可能性、徹底性以及制訂合理的治療方案有重要價值。

2.2.4 核醫(yī)學影像學檢查

(1)正電子發(fā)射計算機斷層成像(PET/CT)，氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT全身顯像的優(yōu)勢在于：①對腫瘤進行分期，通過一次檢查能夠全面評價有無淋巴結轉移及遠處器官的轉移[25-26](證據等級1)；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖結構的影響，可準確顯示解剖結構發(fā)生變化后或者解剖結構復雜部位的復發(fā)轉移灶[27-28](證據等級2)；③療效評價，對于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評價更加敏感、準確[29-30](證據等級2)；④指導放療生物靶區(qū)的勾畫、確定穿刺活檢部位[27-28](證據等級2)；⑤評價腫瘤的惡性程度和預后[31-34](證據等級2)。碳-11標記的乙酸鹽(11C-acetate)或膽堿(11C-choline)PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDG PET/CT顯像具有互補作用[35-36]。

(2)單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT/CT)：SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學單光子顯像的主流設備，選擇全身平面顯像所發(fā)現的病灶，再進行局部SPECT/CT融合影像檢查，可同時獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準確性得以顯著提高[37](證據等級3)。

(3)正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像(PET/MRI)：1次PET/MRI檢查可同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度[38]。

2.2.5 穿刺活檢 具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[39-40](證據等級1)。對于能手術切除或準備肝移植的肝癌病人，不建議術前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風險。對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可對明確病灶性質、肝病病因、肝癌分子分型[41]、為指導治療和判斷預后提供有價值的信息。

臨床應根據肝病灶穿刺活檢的病人受益、潛在風險以及醫(yī)師操作經驗來進行綜合評估。肝病灶穿刺活檢需要在超聲或CT引導下進行，可采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織，進行組織學診斷。肝病灶穿刺活檢主要風險是出血和腫瘤針道種植轉移。因此，術前應檢查血小板和凝血功能，對于有嚴重出血傾向的病人，應避免肝病灶穿刺活檢。為了降低腫瘤結節(jié)破裂和針道種植轉移的發(fā)生，可選擇同軸針引導穿刺，穿刺后明膠海綿封閉針道，穿刺路徑應盡可能經過正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結節(jié)。應在影像顯示腫瘤活躍的腫瘤內和腫瘤旁取材，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學診斷存在一定的假陰性率，特別是對于直徑≤2 cm的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結果不能完全排除肝癌可能，仍需定期隨訪。對于活檢組織取樣過少、病理結果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的病人，建議重復肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。

2.3 肝癌的血液學分子標志物 血清AFP是當前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標。血清AFP≥400 μg/L，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。血清甲胎蛋白異質體(AFP-L3)、異常凝血酶原(PIVKA Ⅱ或des-gamma carboxyprothrombin，DCP)和血漿游離微小核糖核酸(microRNA)[42]也可作為肝癌早期診斷標志物，特別是對血清AFP陰性人群。肝癌早期診斷及療效評價的其他新型標志物介紹見附錄2。

要點論述：

(1)借助肝臟US聯合血清AFP進行肝癌早期篩查，建議高危人群每隔6個月進行至少1次檢查。

(2)動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。

(3)肝癌影像學診斷依據主要根據“快進快出”的強化方式。

(4)肝臟多模態(tài)MRI檢查是肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術。

(5)PET/CT有助于對肝癌進行分期及療效評價。

(6)具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。

(7)對血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3、PIVKA Ⅱ和血漿游離微小核糖核酸進行早期診斷。

2.4 肝癌的病理學診斷

肝占位性病灶或肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經病理組織學和(或)細胞學檢查診斷為肝癌。病理學檢查申請單應提供病人的HBV/HCV感染史、腫瘤血清學分子標志物以及影像學檢查等相關信息。

肝癌的病理學診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理學檢查和病理報告等部分組成。

2.4.1 肝癌標本處理和取材

(1)標本處理要點包括：①手術醫(yī)師應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數量，對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記；②盡可能將腫瘤標本在離體30 min內完整送達病理科切開固定；(3)10%中性福爾馬林溶液固定 12～24 h；(4)肝穿刺組織應先放在紙片上再放入固定液固定，以防組織收縮或彎曲斷裂。

(2)標本取材要點：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學行為的代表性區(qū)域[43]。為此，應采用“七點基線取材”法(圖1)，在腫瘤12 點、3點、6點和9點位置的癌與癌旁肝組織交界處按1∶1取材；在腫瘤內部至少取材 1 塊；對距腫瘤邊緣≤1 cm(近癌旁)和>1 cm(遠癌旁)范圍內的肝組織區(qū)域分別取材1塊。鑒于多結節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能排除由肝內轉移引起的衛(wèi)星結節(jié)的情況下，單個腫瘤最大直徑≤3 cm的肝癌組織，應全部取材檢查。實際取材的部位和數量還須根據腫瘤直徑和數量等情況綜合考慮[44](證據等級2)。對于癌旁肝組織過少的肝癌則不適宜“七點基線取材”和微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)病理學分級診斷。

注：A、B、C、D分別對應腫瘤12點、3點、6點和9點的癌與癌旁肝組織交界處；E為腫瘤區(qū)域；F為近癌旁肝組織區(qū)域；G為遠癌旁肝組織區(qū)域。

圖1肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖

2.4.2 病理學診斷要點

2.4.2.1 大體標本描述 重點描述腫瘤的大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等[45]。

2.4.2.2 顯微鏡下診斷 肝癌的診斷參照WHO 2019版，重點描述以下內容：(1)肝癌的分化程度可采用WHO 2019版的 3級分級法(附錄3，表1)，或國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(Ⅰ～Ⅳ)分級法(附錄3，表2)；(2)肝癌的組織學形態(tài)，常見有細梁型、粗梁型、假腺管型和團片型等；(3)肝癌的特殊類型，包括脂肪變型、透明細胞型、巨梁團塊型、硬化型、嫌色細胞型、纖維板層型、富于中性粒細胞型、富于淋巴細胞型(附錄3，表3)；(4)腫瘤壞死、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度；(5)肝癌生長方式，包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結節(jié)等；(6)周圍肝組織慢性肝病評估，肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer 評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準[46-48]。

MVI是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，以癌旁門靜脈分支為主(含包膜內血管)[49](證據等級1)。病理學分級方法：M0為未發(fā)現 MVI；M1(低危組)為 ≤5 個 MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2(高危組)為 >5 個MVI，或MVI發(fā)生于遠癌旁肝組織。當癌旁肝組織內的衛(wèi)星灶與MVI難以區(qū)分時，可一并計入MVI分級[50]。MVI是評估肝癌復發(fā)風險和選擇治療方案的重要參考依據，應作為常規(guī)病理學檢查指標[51-53](證據等級2)。

衛(wèi)星結節(jié)(satellite nodule)主要是指主瘤周邊肝組織內出現的肉眼或顯微鏡下小癌灶，與主瘤之間有肝組織相隔，距離<2 cm，主要來源于MVI基礎上的肝內轉移。

2.4.2.3 免疫組織化學染色檢查 需要合理組合使用免疫組織化學染色標志物譜對HCC、ICC、混合型HCC-ICC以及轉移性肝癌進行鑒別診斷[45]。推薦常用的肝細胞性標志物有精氨酸酶-1、肝細胞石蠟1、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3 (GPC-3)、AFP、多克隆CEA、CD10；用于早期HCC的常用標志物是GPC-3、HSP70和谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)等。對于HCC中程序性死亡-受體1(PD-1)和程序性死亡-配體1(PD-L1)的免疫組織化學染色檢測也有開展，值得關注[54]。

2.4.2.4 分子檢測 目前對可用于客觀選擇肝癌靶向藥物的實用性分子檢測靶點研究多處于臨床前的研發(fā)與驗證中。整合形態(tài)和分子病理學特征的HCC分型對臨床治療有幫助。多結節(jié)性肝癌的大小和數量以及術后復發(fā)性肝癌的克隆起源也是臨床分期和選擇治療方案的重要參考依據。有研究結果顯示：多結節(jié)性肝癌和復發(fā)性肝癌既可以是多中心起源的新生腫瘤，也可以是來自MVI途徑的單中心起源，但也可以兩種起源模式同時存在。顯然，多結節(jié)性肝癌和術后復發(fā)性肝癌的克隆起源方式將會影響臨床分期和治療模式的選擇[55-56]。但這些肝癌的克隆起源特性難以通過常規(guī)組織形態(tài)學觀察加以識別。為此，可采用基因組微衛(wèi)星雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)等方法檢測以評估多結節(jié)性肝癌和術后復發(fā)性肝癌的克隆起源方式，為臨床肝癌分期及制訂個體化治療方案提供參考依據[57-58]。

2.4.3 肝癌病理學診斷報告 由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組織化學染色檢查結果及病理學診斷名稱等部分組成，推薦以結構化報告格式呈現(附錄4)。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。

要點論述：

(1)肝癌切除標本的規(guī)范化處理和及時送檢對組織保存和正確診斷十分重要。

(2)肝癌標本取材應遵循“七點基線取材”規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性生物學特性信息。

(3)肝癌病理學診斷報告內容應規(guī)范全面，特別應包括對肝癌治療和預后密切相關的MVI病理學分級。

2.5 肝癌的臨床診斷標準及路線圖 結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物，依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷(圖2)。

(1)有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進行1次超聲及血清AFP檢測，發(fā)現肝內直徑≤2 cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI 4項檢查中至少有2項顯示動脈期病灶明顯強化、門靜脈期和(或)平衡期肝內病灶強化低于肝實質即“快進快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現肝內直徑>2 cm結節(jié)，則上述4種影像學檢查中只要有1項典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。

(2)有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現肝內直徑≤2 cm結節(jié)，若上述4種影像學檢查中無或只有1項檢查有典型的肝癌特征，可進行肝病灶穿刺活檢或每2～3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP水平以明確診斷；對于發(fā)現肝內直徑>2 cm的結節(jié)，上述4種影像學檢查無典型的肝癌特征，則需進行肝病灶穿刺活檢以明確診斷。

(3)有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應進行影像學檢查以明確肝癌診斷；如未發(fā)現肝內結節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應密切隨訪血清AFP水平以及每隔2～3個月進行1次影像學復查。

3 分期

肝癌的分期對于預后評估、合理治療方案的選擇至關重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結合中國的具體國情及實踐積累，依據病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案(China liver cancer staging， CNLC)，包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具體分期方案描述見圖3。

CNLC Ⅰa期：體力活動狀態(tài)(performance status，PS)評分 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，單個腫瘤、直徑≤5 cm，無血管侵犯和肝外轉移。

CNLC Ⅰb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，單個腫瘤、直徑>5cm，或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm，無血管侵犯和肝外轉移。

CNLC Ⅱa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，2～3個腫瘤、最大直徑>3 cm，無血管侵犯和肝外轉移。

CNLC Ⅱb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤數目≥4個、腫瘤直徑不論，無血管侵犯和肝外轉移。

CNLC Ⅲa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤情況不論、有血管侵犯而無肝外轉移。

CNLC Ⅲb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、有肝外轉移。

CNLC Ⅳ期：PS 3～4，或肝功能Child-Pugh C級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、肝外轉移不論。

注：典型表現為增強動脈期(主要動脈晚期)病灶明顯強化，門靜脈或平衡期強化下降，呈“快進快出”強化方式。不典型表現為缺乏動脈期病灶強化或門靜脈和平衡期強化沒有下降或下降不明顯，甚至強化稍有增加等。MRI：磁共振動態(tài)增強掃描。CT：CT動態(tài)增強掃描。CEUS：超聲造影，使用超聲對比劑實時觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。EOB-MRI：肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強磁共振掃描。AFP(+)：超過血清AFP檢測正常值。

圖2肝癌診斷路線圖

4 治療

肝癌治療領域的特點是多種治療方法、多個學科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定矛盾。因此，肝癌診療須加強重視多學科診療團隊的模式，特別是對疑難復雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，促進學科交流。肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療等多種手段，合理治療方法的選擇需要有高級別循證醫(yī)學證據的支持，但也需要同時考慮地區(qū)經濟水平的差異。

4.1 肝癌的外科治療

肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。

4.1.1 肝切除術的基本原則 (1)徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；(2)安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織(具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流)以保證術后肝功能代償，減少手術并發(fā)癥、降低手術死亡率。

4.1.2 術前病人的全身情況及肝臟儲備功能評估 在術前應對病人的全身情況及肝臟儲備功能進行全面評價，常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分(ECOG PS)評估病人的全身情況；采用肝功能Child-Pugh評分、吲哚菁綠(ICG)清除實驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度[59-64]評價肝臟儲備功能情況。包括中國學者的許多研究[65-66]結果提示：經過選擇的門靜脈高壓癥病人，仍可接受肝切除手術，其術后長期生存優(yōu)于接受其他治療。因此，更為精確地評價門靜脈高壓的程度[67-68]，有助于篩選適合手術切除的病人。如預期保留肝臟組織體積較小，則采用CT和(或)MRI測定剩余肝臟體積，并計算剩余肝臟體積占標準化肝臟體積的百分比[60]。通常認為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15<30%是實施手術切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的40%以上(肝硬化病人)，或30%以上(無肝硬化病人)也是實施手術切除的必要條件。

4.1.3 肝癌切除的適應證

(1)肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術切除的首選適應證。盡管以往研究[69]結果顯示對于直徑≤3 cm肝癌，切除和局部消融療效無差異(證據等級1)，但最新研究[70]顯示手術切除后局部復發(fā)率顯著低于射頻消融，兩種治療后長期生存無差異的原因可能在于復發(fā)后病人接受了更多的挽救性治療(證據等級2)。大量觀察數據[71-73]結果顯示手術切除的遠期療效更好(證據等級1)。

(2)對于CNLC Ⅱb期肝癌病人，在多數情況下手術切除療效并不優(yōu)于TACE等非手術治療。但如果腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶，即使腫瘤數目>3個，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果[74-75]，因此也推薦手術切除(證據等級2)，但需更為謹慎的術前評估。

(3)對于CNLC Ⅲa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術切除：①合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，門靜脈分支癌栓(程氏分型Ⅰ/Ⅱ型)(附錄5)是手術適應證，可考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓，術后再實施TACE、門靜脈化療或其他系統(tǒng)治療；門靜脈主干癌栓(Ⅲ型)者手術切除有爭議，其手術療效可能與TACE或外放療相當，因此不是手術切除的絕對適應證[76](證據等級3)。一項隨機對照研究發(fā)現，對于可切除的有門靜脈癌栓的病人，術前接受三維適形放療，可改善術后生存[77](證據等級2)。②合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內病灶亦可切除者。③伴有肝門部淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療。④周圍臟器受侵犯，可一并切除者。

此外，對于術中探查發(fā)現不適宜手術切除的肝癌，可考慮行術中肝動脈、門靜脈插管化療或術中其他的局部治療措施等。

4.1.4 肝癌根治性切除標準

(1)術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；③肝臟切緣距腫瘤邊界>1 cm；如切緣≤1 cm，但切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。

(2)術后判斷標準：①術后1～2個月行超聲、CT、MRI(必須有其中兩項)檢查未發(fā)現腫瘤病灶；②如術前血清AFP 升高，則要求術后2個月血清AFP 定量測定，其水平降至正常范圍內(極個別病人血清AFP降至正常的時間會超過2個月)。血清AFP下降速度可早期預測手術切除的徹底性[78]。

4.1.5 手術切除技術 常用的肝手術切除技術主要是包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。術前三維可視化技術有助于在獲得腫瘤學根治性的前提下，設計更為精準的切除范圍和路徑以保護剩余肝臟的管道[79-80](證據等級3)。腹腔鏡肝切除術具有創(chuàng)傷小和術后恢復快等優(yōu)點[81](證據等級2)，回顧性研究發(fā)現腹腔鏡肝切除的長期療效與開腹手術相似[82](證據等級3)，但仍有待前瞻性的多中心隨機對照研究證實。已有證據顯示腹腔鏡肝切除術后病人預后優(yōu)于射頻消融，特別是腫瘤位于周邊部位；在有經驗的中心，腹腔鏡肝切除出血更少；ICG熒光、3D腹腔鏡、機器人輔助將成為腹腔鏡肝切除的重要工具，并將有助于提高肝癌病人手術切除效果[83]。

解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術技術。有研究[84]發(fā)現寬切緣(切緣距離腫瘤邊界較大)的肝切除效果優(yōu)于窄切緣的肝切除(證據等級2)，特別是對于術前可預判存在微血管癌栓的病人[85]。對于巨大肝癌，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法[86]。對于多發(fā)性肝癌，可采用手術切除結合術中局部消融(如射頻消融等)方式治療[87](證據等級3)。對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側門靜脈血流，防止癌栓播散[88]。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓[89]。合并右心房癌栓者，可經胸切開右心房取出癌栓，同時切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時手術風險較大，應慎重選擇。對于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時，若腫瘤已侵犯部分膽管壁，則應同時切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復發(fā)率[90]。

因切除范圍較大而導致剩余肝臟體積過小引起剩余肝臟功能不全，是影響根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：

(1)術前TACE可使部分不能Ⅰ期手術切除病人的腫瘤縮小后再切除[91-92]。

(2)經門靜脈栓塞主瘤所在半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[93]。臨床報道其并發(fā)癥不多，但需4～6周時間等待對側肝臟體積增生，為減少等待期間腫瘤進展的風險，可考慮與TACE聯合[94]。

(3)聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[95](證據等級3)，適合于預期剩余肝臟體積占標準肝臟體積<30%～40%的病人。術前評估非常重要，需要綜合考慮肝硬化程度、病人年齡、短期承受兩次手術的能力等[96];此外可借助腹腔鏡技術或消融技術等降低二次手術的創(chuàng)傷[97-98]。ALPPS可在短期內提高肝癌的切除率，但同時也存在高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，初步的觀察結果顯示ALPPS治療巨大或多發(fā)肝癌的效果優(yōu)于TACE。需注意短期內兩次手術的創(chuàng)傷以及二期手術失敗的可能性，建議謹慎、合理地選擇手術對象。

(4)對于開腹后探查發(fā)現肝硬化程度較重、腫瘤位置深在、多結節(jié)的肝癌，術中局部消融可降低手術風險。

4.1.6 術前治療 對于不可切除肝癌，術前TACE、外放射等治療可能促進腫瘤降期從而使部分病人獲得手術切除的機會，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存效果[91]。對于可切除肝癌，術前TACE并不能改善病人生存[99-100](證據等級2)。

對于HBV相關肝癌病人術前如果HBV-DNA水平較高，且ALT>2倍正常值上限，可先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉后再行手術切除，提高手術安全性。對于HBV DNA水平較高，但肝功能未見明顯異常病人可盡快手術同時給予有效的抗病毒治療?？笻BV治療不僅能夠控制基礎肝病，還有助于降低術后腫瘤復發(fā)率[101-102](證據等級1)。

4.1.7 術后治療(術后轉移復發(fā)的防治) 肝癌切除術后5年腫瘤復發(fā)轉移率高達40%～70%，這與術前可能已存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關，故所有病人術后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現腫瘤復發(fā)，根據復發(fā)腫瘤的特征，可以選擇再次手術切除、局部消融、TACE、放射治療或全身治療等，延長病人生存時間。對于具有高危復發(fā)風險的病人，兩項隨機對照研究[103-104]證實術后TACE治療具有減少復發(fā)、延長生存的效果(證據等級2)。另一項隨機對照研究[105]結果顯示，肝切除術后接受槐耳顆粒治療可減少復發(fā)并延長病人生存時間(證據等級1)。對于HBV感染的肝癌病人，核苷類似物抗病毒治療可減少復發(fā)、延長生存時間[101-102,106](證據等級1)。此外，對于伴有門靜脈癌栓病人術后經門靜脈置管化療聯合TACE，也可延長病人生存時間[107](證據等級2)。盡管有臨床隨機研究[108-110]提示，干擾素α可減少復發(fā)、延長生存時間(證據等級2)，但仍存爭議[111]。有報道[112]發(fā)現，肝癌miR-26a表達與干擾素α治療的療效相關，該結果也有待進一步多中心隨機對照實驗證實。大規(guī)模臨床研究[113]顯示，索拉非尼治療并未改善早期肝癌病人的術后生存。有小型臨床研究[114]提示，對于復發(fā)高危病人術后的索拉非尼治療可減少腫瘤復發(fā)并延長生存時間。

要點論述：

(1)肝切除術是肝癌病人獲得長期生存的重要手段。

(2)肝切除術的原則是完整切除腫瘤并保留足夠體積且有功能的肝組織，因此完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。

(3)一般認為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15<30%是實施手術切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的40%以上(肝硬化病人)或30%以上(無肝硬化病人)也是實施手術切除的必要條件。術前評估方法，還包括肝臟硬度的測定、門靜脈高壓程度等。

(4)肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術切除的首選適應證。在部分CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌病人中，手術切除有可能獲得良好的效果。此外，術中局部消融、術前TACE、術前適形放療等方法可能提高CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌的切除率。

(5)肝切除時經常采用入肝(肝動脈和門靜脈)和出肝(肝靜脈)血流控制技術；術前三維可視化技術有助于提高肝切除的準確性；腹腔鏡技術有助于減少手術創(chuàng)傷，但其長期的療效尚需隨機對照研究驗證。

(6)對于肝腫瘤巨大且剩余肝臟體積較小的病人，可采用術前TACE使腫瘤縮小，或門靜脈栓塞/結扎和ALPPS使剩余肝臟代償性增生的方法提高切除率。

(7)對于不可切除的肝癌，術前可使用TACE、外放療等獲得降期后再行切除；但是對于可切除肝癌，術前TACE并不能提高療效。

(8)肝癌術后輔助治療以減少復發(fā)為主要目標。針對術后復發(fā)高危病人的TACE治療可減少復發(fā)、延長生存；術后口服槐耳顆粒也有助于減少復發(fā)、延長生存。此外，術后使用核苷(酸)類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復發(fā)、延長生存的作用。

4.2 肝移植術

4.2.1 肝癌肝移植適應證 肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌病人。合適的肝癌肝移植適應證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用、平衡有(或)無腫瘤病人預后差異的關鍵[115](證據等級 3)。關于肝癌肝移植適應證，國際上主要采用米蘭(Milan)標準、美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準等。國內尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學者陸續(xù)提出了不同的標準，包括杭州標準[116]、上海復旦標準[117]、華西標準[118]和三亞共識[119]等，這些標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都是一致的，但對于腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。上述國內標準在未明顯降低術后總體生存率和無瘤生存率的前提下，均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌病人因肝移植手術受益。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學證據。經專家組充分討論，現階段本規(guī)范推薦采用UCSF標準，即單個腫瘤直徑≤6.5 cm；腫瘤數目≤3個，其中最大腫瘤直徑≤4.5 cm，且腫瘤直徑總和≤8.0 cm；無大血管侵犯。

外科技術的發(fā)展擴大了可用的供肝。活體肝移植治療肝癌的適應證可嘗試進一步擴大[120],但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體術后腫瘤復發(fā)率可能升高、生存率無明顯優(yōu)勢(證據等級4)[121]。

4.2.2 肝癌肝移植術后復發(fā)的預防和治療 原發(fā)腫瘤的復發(fā)是肝癌肝移植術后面臨的主要問題[122]。其危險因素包括腫瘤分期、血管侵犯、血清AFP水平、免疫抑制劑累積用藥劑量等。早期撤除或術后無激素方案[123]、減少肝移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量可降低腫瘤復發(fā)率[124](證據等級3)。肝癌肝移植術后采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案(如雷帕霉素、依維莫司)亦可能減少腫瘤復發(fā)，提高生存率[125-128](證據等級3)。

肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發(fā)轉移(75%發(fā)生在肝移植術后2年內)，病情進展迅速，復發(fā)轉移后病人中位生存時間為7～16個月[129]。在多學科診療的基礎上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術切除、TACE、局部消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等綜合治療手段，可延長病人生存[130](證據等級4)。

要點論述：

(1)肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌病人。

(2)推薦UCSF標準作為中國肝癌肝移植適應證標準。

(3)肝癌肝移植術后早期撤除/無激素方案、減少肝移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量、采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案(如雷帕霉素、依維莫司)等可能有助于減少腫瘤復發(fā)，提高生存率。

(4)肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發(fā)轉移，病情進展迅速，在多學科診療基礎上的綜合治療，可延長病人生存時間。

4.3 局部消融治療

盡管外科手術是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術切除機會的病人僅20%～30%。近年來廣泛應用的局部消融治療，具有對肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點，使一些不適合手術切除的肝癌病人亦可獲得根治機會。

局部消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、無水乙醇注射治療(PEI)、冷凍治療、高強度超聲聚焦消融、激光消融、不可逆電穿孔等。局部消融最常用超聲引導，具有方便、實時、高效的特點。CT、MRI及多模態(tài)圖像融合系統(tǒng)可用于觀察和引導常規(guī)超聲無法探及的病灶。CT及MRI引導技術還可應用于肺、腎上腺、骨等轉移灶的消融等。

消融的路徑有經皮、腹腔鏡、或開腹3種方式。大多數的小肝癌可經皮穿刺消融，具有經濟、方便、微創(chuàng)的特點。位于肝包膜下的肝癌，特別是突出肝包膜外的肝癌、經皮穿刺消融風險較大、影像學引導困難的肝癌、或經皮消融高危部位的肝癌(貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等)且無法采用人工胸水或腹水等熱隔離保護措施，可考慮經腹腔鏡消融和開腹消融的方法。

局部消融治療適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(即單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm)；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移，肝功能分級Child-Pugh A/B級者，可獲得根治性的治療效果[69,72,131-134](證據等級1)。對于不能手術切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯合TACE[135-137](證據等級1)。不推薦消融根治性治療的病人，給予索拉非尼術后輔助治療[113](證據等級1)。

4.3.1 常見消融手段包括

(1)RFA：RFA是肝癌微創(chuàng)治療常用消融方式，其優(yōu)點是操作方便、住院時間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的病人。對于能夠手術的早期肝癌病人，RFA的無瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術切除[69-72,131-134],但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間低于手術切除(證據等級1)。對于單個直徑≤2 cm肝癌，有證據[138-139]顯示RFA的療效類似或高于手術切除，特別是位于中央型的肝癌(證據等級3)。對于不能手術切除的早期肝癌病人，系統(tǒng)評價分析以及一些長期研究[140-142]的結果表明RFA可獲得根治性的療效，應推薦其作為不適合手術的早期肝癌的一線治療(證據等級1)。與PEI相比，RFA具有消融根治率高、所需治療次數少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢[143](證據等級1)。RFA治療的精髓是對腫瘤整體滅活和足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤的準確評估和衛(wèi)星灶的識別。因此，十分強調治療前精確的影像學檢查。超聲造影技術有助于確認腫瘤的實際大小和形態(tài)、界定腫瘤浸潤范圍、檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據。

(2)MWA ：MWA是常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異。其特點是消融效率高、所需消融時間短、能降低RFA所存在的“熱沉效應”，對于血供豐富的較大腫瘤以及臨近血管腫瘤顯示出優(yōu)勢，治療時間短且不受體內金屬物質影響，為高齡難以耐受長時間麻醉以及支架、起搏器植入術后病人提供了機會，近年來臨床應用逐漸增多。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調控有效熱場范圍，使MWA過程更加安全。隨機對照研究[144]顯示，RFA與MWA兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥方面，還是生存率等方面差異均無統(tǒng)計學意義(證據等級2)。MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可根據腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式[145](證據等級2)。

(3)PEI：PEI適用于直徑≤3 cm肝癌的治療，局部復發(fā)率高于RFA，但PEI對直徑≤2 cm的肝癌消融效果確切，遠期療效類似于RFA[143](證據等級1)。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用。

4.3.2 基本技術要求需要注意以下方面 (1)操作醫(yī)師必須經過嚴格培訓和足夠的實踐積累，治療前應該全面而充分地評估病人的全身狀況、肝功能狀態(tài)及腫瘤的大小、位置、數目等。要注意腫瘤與鄰近器官的關系，制訂合理的穿刺路徑及消融范圍，在保證安全的前提下，達到足夠的安全范圍。

(2)根據腫瘤的大小、位置，強調選擇適合的影像引導技術(超聲或CT或多模態(tài)圖像融合)和消融手段(RFA、MWA或PEI等)。

(3)采用消融治療的腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為5 mm。對直徑>5 cm的病灶推薦TACE+消融聯合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。

(4)消融范圍應力求覆蓋包括至少5 mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的癌灶，在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍。

4.3.3 對于直徑≤5 cm的肝癌治療選擇 數項前瞻性隨機對照臨床試驗和系統(tǒng)回顧性分析顯示，手術切除宜首選[71-73,131,133](證據等級1)。在臨床實踐中，應該根據病人的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數目、位置決定，并結合從事消融治療醫(yī)師的技術和經驗，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為，如果病人能夠耐受肝切除術，以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣或不適合消融高危部位的肝癌，應首選手術切除。局部消融可作為手術切除之外的另一種治療選擇。對于不能手術切除、2～3個癌灶位于不同區(qū)域，或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，局部消融可以達到手術切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融。

4.3.4 肝癌消融治療后的評估和隨訪 局部療效評估的推薦方案是在消融后1個月左右，復查動態(tài)增強CT或MRI，或超聲造影，以評價消融效果。對于治療前血清AFP升高的病人，檢測血清AFP動態(tài)變化。消融效果可分為[146]：(1)完全消融：經動態(tài)增強CT或MRI掃描，或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶動脈期未見強化，提示腫瘤完全壞死；(2)不完全消融：經動態(tài)增強CT或MRI掃描，或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶內動脈期局部有強化，提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者，可以進行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，應放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應定期隨訪復查，通常情況下每隔23個月復查血清學腫瘤標志物、US、MRI或CT，以便及時發(fā)現可能的局部復發(fā)病灶和肝內新發(fā)病灶，利用消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進展。

要點論述：

(1)局部消融治療適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(即單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm)；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移，肝功能分級Child-Pugh A級或B級者，可獲得根治性的治療效果。對于不能手術切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯合TACE。不推薦消融根治性治療的病人，給予術后索拉非尼輔助治療。

(2)對于能夠手術切除的早期肝癌病人，RFA的無瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術切除，但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間低于手術切除。對于單個直徑≤2 cm肝癌，RFA的療效類似或優(yōu)于手術切除，特別是位于中央型的肝癌。對于不能手術切除的早期肝癌病人，RFA可獲得根治性的療效，應推薦其作為一線治療。

(3)MWA是常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異。MWA和RFA這兩種消融方式的選擇可根據腫瘤的大小、位置決定。

(4)PEI適用于直徑≤3 cm肝癌的治療，局部復發(fā)率高于RFA，但PEI對直徑≤2 cm的肝癌消融效果確切，遠期療效類似于RFA。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，而對這些部位腫瘤采取熱消融治療(RFA和MWA)可能容易造成鄰近器官損傷。

(5)消融治療后約1個月，復查動態(tài)增強CT或MRI，或者超聲造影，以評價消融效果。

4.4 經動脈化療栓塞術(TACE)

TACE目前被公認為是肝癌非手術治療的最常用方法之一[147-152](證據等級1)。

4.4.1 TACE的基本原則 (1)要求在數字減影血管造影機下進行；(2)必須嚴格掌握治療適應證；(3)必須強調超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內治療；(4)必須強調保護病人的肝功能；(5)必須強調治療的規(guī)范化和個體化；(6)如經過3～4次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進展，應考慮換用或聯合其他治療方法，如外科手術、局部消融和系統(tǒng)治療以及放療等。

4.4.2 TACE的適應證 (1)CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人，肝功能Child-PughA級或B級，PS評分0～2分；(2)可以手術切除，但由于其他原因(如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術治療的CNLC Ⅰb、Ⅱa期肝癌病人；(3)門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以復通門靜脈血流的肝癌病人；(4)肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血的肝癌病人；(5)肝癌切除術后，DSA可以早期發(fā)現殘癌或復發(fā)灶，并給予TACE治療。

4.4.3 TACE禁忌證 (1)肝功能嚴重障礙(肝功能Child-Pugh C級)，包括黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征等；(2)無法糾正的凝血功能障礙；(3)門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側支血管形成少；(4)合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；(5)腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存時間<3個月者；(6)惡液質或多器官衰竭者；(7)腫瘤占全肝體積的比例≥70%(如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑和顆粒性栓塞劑分次栓塞)；(8)外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞<3.0×109/L，血小板<50×109/L(非絕對禁忌，如脾功能亢進者，排除化療性骨髓抑制)；(9)腎功能障礙：血肌酐>2 mg/dl或者血肌酐清除率<30 ml/min。

4.4.4 TACE操作程序要點和分類[153](證據等級3) (1)肝動脈造影，通常采用Seldinger方法，經皮穿刺股動脈途徑插管(或對有條件的病人采用經皮穿刺橈動脈途徑插管)，將導管置于腹腔干或肝總動脈行DSA，造影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期；應做腸系膜上動脈等造影、注意尋找側支供血。仔細分析造影表現，明確腫瘤部位、大小、數目以及供血動脈。(2)根據肝動脈插管化療、栓塞操作的不同，通常分為，①肝動脈灌注化療：經腫瘤供血動脈灌注化療，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類等。②肝動脈栓塞(transarterial embolization，TAE)：單純用栓塞劑堵塞肝腫瘤的供血動脈。③TACE：把化療藥物與栓塞劑混合在一起，經腫瘤的供血動脈支注入。TACE治療最常用的栓塞劑是碘油乳劑(內含化療藥物)、標準化明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒和藥物洗脫微球。先灌注一部分化療藥物，一般灌注時間不應<20 min。然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進行栓塞。碘油用量一般為5～20 ml，不超過30 ml。在透視監(jiān)視下依據腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支影為界限。在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑。提倡使用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進入非靶器官。栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化。

4.4.5 TACE術后常見不良反應和并發(fā)癥 TACE治療的最常見不良反應是栓塞后綜合征，主要表現為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。介入治療術后的不良反應會持續(xù)5～7 d，經對癥治療后大多數病人可以完全恢復。并發(fā)癥：急性肝、腎功能損害；消化道出血；膽囊炎和膽囊穿孔；肝膿腫和膽汁瘤形成；栓塞劑異位栓塞(包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等)。

4.4.6 TACE治療的療效評價 根據實體瘤mRECIST評價標準以及EASL評價標準評估肝癌局部療效，長期療效指標為病人總生存時間(overall survival，OS)；短期療效為客觀應答率、TACE治療至疾病進展時間。

4.4.7 影響TACE遠期療效的主要因素[147](1)肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；(2)血清AFP水平；(3)腫瘤的容積和負荷量；(4)腫瘤包膜是否完整；(5)門靜脈有無癌栓；(6)腫瘤血供情況；(7)腫瘤的病理學分型；(8)病人的體能狀態(tài)；(9)有慢性乙型病毒性肝炎背景病人的血清HBV DNA水平。

4.4.8 隨訪及TACE間隔期間治療 一般建議第1次TACE治療后4～6周時復查CT和(或)MRI、腫瘤相關標志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學檢查顯示肝臟腫瘤灶內的碘油沉積濃密、瘤組織壞死且無增大和無新病灶，暫時可以不做TACE治療。至于后續(xù)TACE治療的頻次應依隨訪結果而定，主要包括病人對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時間可間隔1～3個月或更長時間，依據CT和(或)MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行TACE治療。但是，對于大肝癌/巨塊型肝癌常需要2～4次的TACE治療。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質量和讓病人帶瘤長期生存。

4.4.9 TACE治療注意點 (1)提倡用微導管超選擇性插管。插入腫瘤的供血動脈支，精準地注入碘油乳劑和顆粒性栓塞劑，以提高療效和保護肝功能。(2)可使用門靜脈內支架置入術和碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術，有效處理門靜脈主干癌栓[154](證據等級2)。采用碘-125粒子條或直接穿刺植入碘-125粒子治療門靜脈一級分支癌栓[155]。(3)TACE聯合局部消融治療：目前有兩種TACE聯合熱消融治療方式。①序貫消融：先行TACE治療，術后1～4周內加用局部消融治療。②同步消融：在TACE治療的同時給予局部消融治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷[156](證據等級2)。為提高TACE療效，主張在TACE治療基礎上酌情聯合消融治療。(4)顆粒性栓塞劑的應用：包括標準化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球和藥物洗脫微球等。常規(guī)TACE(亦稱為C-TACE)常使用帶化療藥物的碘油乳劑與標準化明膠海綿微粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒等聯合。藥物性洗脫微球是一種新的栓塞劑，可以加載化療藥物治療肝癌(亦稱為D-TACE)，但與C-TACE相比治療的總體療效無顯著差異。(5)重視局部加局部治療和局部聯合全身治療[147]：①TACE聯合局部消融，包括RFA、MWA、冷凍等治療[154](證據等級2)。②TACE聯合外放射[154](證據等級2)：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療。③TACE聯合二期外科手術切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后縮小并獲得手術機會時，推薦外科手術切除[154](證據等級3)。④TACE聯合其他治療：包括聯合分子靶向藥物、免疫治療、系統(tǒng)化療、放射免疫靶向藥物(如碘-131標記的美妥昔單克隆抗體)等。⑤TACE聯合抗病毒治療：對有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎背景肝癌病人TACE治療同時應積極抗病毒治療[157](證據等級3)。

TACE近期的治療進展見附錄6。

要點論述：

(1)TACE是肝癌非手術治療最常用的方法之一。

(2)應嚴格掌握TACE治療的適應證和禁忌證。

(3)TACE治療前應全面造影檢查了解肝癌的動脈供血情況，包括肝動脈和異位側支血管供血情況。

(4)采用微導管超選擇性插管至腫瘤的供養(yǎng)動脈分支內進行化療栓塞。

(5)合理的使用栓塞劑。常規(guī)TACE以帶有化療藥物的碘化油乳劑為主，聯合明膠海綿顆粒、空白微球和聚乙烯醇等顆粒型栓塞劑可進一步提高療效。

(6)栓塞時需盡量使腫瘤去血管化，但需注意碘油乳劑的用量，可聯合顆粒型栓塞劑提高療效同時減少并發(fā)癥發(fā)生。

(7)TACE治療(包括C-TACE和D-TACE)必須遵循規(guī)范化和個體化的方案。

(8)提倡TACE聯合局部消融、外科手術、放射治療、分子靶向藥物、免疫治療、抗病毒治療等綜合治療以進一步提高TACE療效。

(9)對肝癌伴門靜脈主干或一級分支癌栓可使用門靜脈內支架置入術聯合碘-125粒子治療或直接穿刺植入碘-125粒子進行治療。

4.5 放射治療

放射治療(簡稱放療)分為外放療和內放療。外放療是利用放療設備產生的射線(光子或粒子)從體外對腫瘤照射。內放療是利用放射性核素，經機體管道或通過針道植入腫瘤內。

4.5.1 外放射治療 (1)外放射治療適應證：①CNLC Ⅰa、部分Ⅰb期肝癌病人，如無手術切除或局部消融治療適應證或不愿接受有創(chuàng)治療，也可考慮采用肝癌立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)作為替代治療手段，據報道其生存時間與手術切除或局部消融治療類似[158-165](證據等級2)。②CNLC Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期肝癌病人，有證據表明TACE聯合外放療，可改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯合索拉非尼治療的療效好[159,166-172](證據等級2)，可適當采用。③CNLC Ⅲb期肝癌病人部分寡轉移灶者，可行SBRT，延長生存時間；外放療也可減輕淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀[173-175](證據等級3)。④一部分無法手術切除的肝癌病人腫瘤放療后縮小或降期，可轉化為手術切除[173,176-177](證據等級2);外放療也可用于等待肝癌肝移植術前的橋接治療；肝癌手術切緣距腫瘤≤1 cm的窄切緣術后可以輔助放療，減少病灶局部復發(fā)或遠處轉移，延長病人無疾病進展期[176-177](證據等級3)。

(2)外放射治療禁忌證：肝癌病人如肝內病灶彌散分布，或CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療。

(3)外放射治療實施原則與要點：肝癌外放療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放療技術。

肝癌外放療實施要點:①放療計劃制訂時，肝內病灶在增強CT中定義，必要時參考MRI影像等多種影像資料，可利用正常肝組織的再生能力，放療時保留部分正常肝不受照射，可能使部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與病人生存時間及局部控制率密切相關，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[162,178]。肝癌照射劑量：立體定向放療一般推薦≥30～60 Gy/3～6次[179]；常規(guī)分割放療為50～75 Gy；新輔助放療門靜脈癌栓的劑量可為3 Gy×6次[77]。③正常組織耐受劑量需考慮：放療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝(肝臟-腫瘤)體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等(附錄7)。④肝癌放療技術：建議采用三維適形或調強放療、圖像引導放療(image guided radiation therapy，IGRT)或SBRT等技術。IGRT優(yōu)于非IGRT技術[162],螺旋斷層放療適合多發(fā)病灶的肝癌病人。呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因，目前可采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術、腹部加壓結合4D-CT確定內靶區(qū)技術等[180]。⑤目前缺乏較高級別的臨床證據支持肝癌病人質子放療的生存率優(yōu)于光子放療[159]。

(4)外放射治療主要并發(fā)癥：放射性肝病(radiation-induced liver diseases，RILD)是肝臟外放療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種。①典型RILD：堿性磷酸酶升高>2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶>2倍正常值上限、丙氨酸轉氨酶>正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh 評分下降≥2 分，但是無肝腫大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[173]。

4.5.2 內放射治療 放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種方法，包括90Y微球療法、131Ⅰ單克隆抗體、放射性碘化油、125Ⅰ粒子植入等[36,174-175]。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入，分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。氯化鍶(89Sr)發(fā)射出β射線，可用于靶向治療肝癌骨轉移病灶[181](證據等級3)。

要點論述：

(1)CNLC Ⅰa、部分Ⅰb期肝癌病人，如無手術切除或局部消融治療適應證或不愿接受有創(chuàng)治療，也可考慮采用肝癌立體定向放療作為替代治療手段。

(2)CNLC Ⅱa， Ⅱb、Ⅲa期肝癌病人，TACE聯合外放療，可改善局部控制率、延長生存，可適當采用。

(3)CNLC Ⅲb期肝癌病人部分寡轉移灶者，可行SBRT放療，延長生存；外放療也可減輕淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀。

(4)部分腫瘤放療后縮小或降期可獲得手術切除機會；外放療也可用于肝癌肝移植術前橋接治療或窄切緣切除術后輔助治療。

(5)肝腫瘤照射劑量：立體定向放療一般推薦≥30～60 Gy/3～6次，常規(guī)分割放療一般為50～75 Gy，照射劑量與病人生存密切相關。

(6)正常組織的耐受劑量必須考慮：放療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝(肝臟-腫瘤)體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。

(7)圖像引導放療優(yōu)于三維適形放療或調強放療技術，立體定向放療必須在圖像引導放療下進行。

(8)放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種方法，氯化鍶可用于靶向治療肝癌骨轉移病灶。

4.6 系統(tǒng)治療

對于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量，延長生存時間。目前系統(tǒng)治療效果仍不盡如人意，病人可以參加合適的臨床研究。

姑息一線、二線系統(tǒng)治療的適應證主要為：(1)合并有血管侵犯或肝外轉移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人；(2)雖為局部病變，但不適合手術切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人；(3)合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；(4)多次TACE后肝血管阻塞和(或)TACE治療后進展的病人。相對禁忌證主要為：(1)ECOG PS評分>2分，肝功能Child-Pugh評分>7分；(2)中重度骨髓功能障礙；(3)肝、腎功能明顯異常，如氨基轉移酶(AST或ALT)>5倍正常值上限和(或)膽紅素顯著升高>2倍正常值上限、血清白蛋白<28 g/L或肌酐清除率<50 ml/min；(4)具有感染、發(fā)熱、活動性出血或肝性腦病。對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥及最佳支持治療。

4.6.1 一線治療

4.6.1.1 索拉非尼(Sorafenib) 多項臨床研究[182-183]表明，索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存獲益(證據等級1)。常規(guī)推薦用法為400 mg，口服，每日2次；可用于肝功能Child-Pugh A級或B級的病人。而相對于肝功能Child-Pugh B級，Child-Pugh A級的病人生存獲益更明顯[184]。需注意對HBV和肝功能的影響，提倡全程管理基礎肝病。最常見的不良反應為腹瀉、體質量下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等，一般發(fā)生在治療開始后的2～6周內。

4.6.1.2 侖伐替尼(Lenvatinib) 侖伐替尼適用于不可切除的CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期、肝功能Child-Pugh A級的肝癌病人，其一線治療效果不劣于索拉非尼，HBV相關肝癌具有較好的生存獲益[185](證據等級1)。侖伐替尼已經獲得批準用于肝功能Child-Pugh A級的晚期肝癌病人。用法為：體質量≥60 kg者，12 mg，口服，每日1次；體質量<60 kg者，8 mg，口服，每日1次。常見不良反應為高血壓、腹瀉、食欲下降、疲勞、手足綜合征、蛋白尿、惡心以及甲狀腺功能減退等。

4.6.1.3 系統(tǒng)化療 FOLFOX4方案在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌[186-187](證據等級1)。多項Ⅱ期研究報告含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療聯合索拉非尼可使客觀緩解率有所提高，無進展生存時間(progression-free survival,PFS)和OS均有延長，且安全性良好[188](證據等級3)。對于肝功能和體力狀態(tài)良好的病人，可考慮此聯合治療，但尚需臨床隨機對照研究提供高級別循證醫(yī)學證據。另外，三氧化二砷對中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用[189](證據等級3)，在臨床應用時應注意監(jiān)測和防止肝腎毒性。

4.6.2 二線治療

4.6.2.1 瑞戈非尼(Regorafenib) 瑞戈非尼被批準用于既往接受過索拉非尼治療的CNLC Ⅱb、Ⅲa和Ⅲb期肝癌病人[190](證據等級1)。用法為160 mg，每日1次，連用3周，停用1周。在我國，初始劑量可采用一次80 mg或120 mg，每日1次，根據病人的耐受情況逐漸增量。常見不良事件是高血壓、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等。

4.6.2.2 其他二線治療方案 美國食品藥品管理局(FDA)批準納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)和帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人[191-192](證據等級2)。目前，中國企業(yè)自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑，如卡瑞利珠單克隆抗體、特瑞普利單克隆抗體、信迪利單克隆抗體等正在開展臨床研究。免疫治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯合方案也在不斷地探索中(附表8)。免疫相關毒性反應可發(fā)生在皮膚、神經內分泌、胃腸道、肝、肺、心臟、腎臟等各個系統(tǒng)。需特別警惕免疫性腸炎、肺炎、肝炎和心肌炎等嚴重不良反應。一般而言，中度或重度免疫相關毒性反應需要中斷免疫檢查點抑制劑并啟用糖皮質類固醇免疫抑制劑治療，處理應根據不良反應發(fā)生的部位和嚴重程度而異[193-195]。正在進行與免疫檢查點抑制劑有關的研究見附錄8。

其他免疫調節(jié)劑(如干擾素α、胸腺肽α1等)[109,196]、細胞免疫治療(如嵌合抗原受體T淋巴細胞療法即CAR-T[197]、細胞因子誘導的殺傷細胞療法即CIK[198])均有一定抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗證。

此外，美國FDA批準卡博替尼用于一線系統(tǒng)治療后進展的肝癌病人[199](證據等級1)，批準雷莫蘆單克隆抗體用于血清AFP水平≥400 ng/ml肝癌病人的二線治療[200-201](證據等級1)。但是，這兩種藥物尚未在國內上市。國產小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼用于肝癌病人二線治療的臨床研究正在進行中。

4.6.3 其他治療

4.6.3.1 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀，提高機體的抵抗力，減輕放化療不良反應，提高病人的生活質量。

(1)辨證論治[202]

①肝郁脾虛證

主癥：上腹腫塊脹悶不適，消瘦乏力，倦怠短氣，腹脹納少，進食后脹甚，口干不喜飲，大便溏數，小便黃短，甚則出現腹水、黃疸、下肢浮腫。

舌脈：舌質胖、舌苔白，脈弦細。

治法：健脾益氣，疏肝軟堅。

推薦方藥：逍遙散合四君子湯加減。黨參15 g、白術15 g、茯苓15 g、桃仁9 g、柴胡10 g、當歸10 g、白芍15 g、八月札15 g、川樸10 g、梔子10 g、莪術9 g、生甘草6 g等。

②肝膽濕熱證

主癥：頭重身困，身目黃染，心煩易怒，發(fā)熱口渴，口干而苦，胸脘痞悶，脅肋脹痛灼熱，腹部脹滿，脅下痞塊，納呆嘔惡，小便短少黃赤，大便秘結或不爽。

舌脈：舌質紅、舌苔黃膩，脈弦數或弦滑。

治法：清熱利濕，涼血解毒。

推薦方藥：茵陳蒿湯加味。綿茵陳20 g、梔子10 g、大黃10 g、金錢草15 g、豬苓15 g、柴胡10 g、白芍15 g、郁金10 g、川楝子6 g、枳殼10 g、半枝蓮15 g、七葉一枝花15 g、車前草10 g、澤瀉10 g等。

③肝熱血瘀證

主癥：上腹腫塊石硬，脹頂疼痛拒按，或胸脅疼痛拒按，或胸脅熾痛不適，煩熱，口干唇燥，大便干結，小便黃或短赤，甚則肌膚甲錯。

舌脈：舌質紅或暗紅，舌苔白厚，脈弦數或弦滑有力。

治法：清肝涼血，解毒祛瘀。

推薦方藥：龍膽瀉肝湯合下瘀血湯加減。龍膽草10 g、半枝蓮15 g、梔子10 g、澤瀉10 g、木通6 g、車前子10 g(包煎)、生地黃15 g、柴胡10 g、桃仁9 g、莪術9 g、大黃10 g、茜根15 g、丹皮15 g、生甘草6 g等。

④脾虛濕困證

主癥：腹大脹滿，神疲乏力，身重納呆，肢重足腫，尿少?？谡巢挥嫞瑫r覺惡心，大便溏爛。

舌脈：舌淡，舌邊有齒痕，苔厚膩，脈細弦或滑或濡。

治法：健脾益氣，利濕解毒。

方藥：四君子湯合五皮飲加減。黃芪20 g、黨參15 g、白術15 g、茯苓皮15 g、香附10 g、枳殼10 g、陳皮6 g、大腹皮10 g、冬瓜皮10 g、澤瀉10 g、薏苡仁20 g、龍葵10 g、桃仁9 g、莪術9 g、半枝蓮15 g、甘草6 g等。

⑤肝腎陰虛證

主癥：臌脹肢腫，蛙腹青筋，四肢柴瘦，短氣喘促，唇紅口干，納呆畏食，煩躁不眠，溺短便數，甚或循衣摸床，上下血溢。

舌脈：舌質紅絳、舌光無苔，脈細數無力，或脈如雀啄。

治則：清熱養(yǎng)陰，軟堅散結。

方藥：一貫煎加味。生地15 g、沙參10 g、麥冬10 g、當歸10 g、枸杞子15 g、桑椹子15 g、川楝子6 g、赤芍15 g、鱉甲15 g(先煎)、女貞子15 g、旱蓮草15 g、丹皮10 g等。

(2)中藥制劑

除了采用傳統(tǒng)的辨證論治、服用湯劑之外，我國藥監(jiān)部門業(yè)已批準了若干種現代中藥制劑如槐耳顆?？捎糜谑中g切除后的輔助治療(證據等級1)[203]。另外，欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復方斑蝥膠囊等用于治療肝癌[204-210](證據等級4)，具有一定的療效，病人的依從性、安全性和耐受性均較好，但是需要進一步規(guī)范化臨床研究以獲得高級別的循證醫(yī)學證據支持。

(3)中醫(yī)特色療法

①針灸治療

根據病情及臨床實際可選擇應用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。

針灸治療的取穴以肝俞、足三里為主穴，配以陽陵泉、期門、章門、三陰交等；穴位敷貼以章門、期門、肝俞、內關、公孫主穴，疼痛者配外關、足三里、陽陵泉；腹水配氣海、三陰交、陰陵泉等。

②其他治療

根據病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥進行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。

4.6.3.2 抗病毒治療及其他保肝治療 合并有HBV感染特別是復制活躍的肝癌病人，口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應貫穿治療全過程。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等[211](證據等級1)。對于HCV相關肝癌，如果有肝炎活動建議應行直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)或聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林抗病毒治療[212-213](證據等級1)。

肝癌病人在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能異常，應及時適當地使用具有抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利膽和肝細胞膜修復保護作用的保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、烏司他丁等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性，降低并發(fā)癥和改善生活質量。

4.6.3.3 對癥支持治療 對于晚期肝癌病人，應給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥。針對有癥狀的骨轉移病人，可使用雙磷酸鹽類藥物。另外，適度的康復運動可以增強病人的免疫功能。同時，要理解病人及家屬的心態(tài)，采取積極的措施，包括藥物治療，調整其相應的狀態(tài)，把消極心理轉化為積極心理，通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感，而減少抑郁與焦慮。

4.6.3.4 系統(tǒng)治療的療效評價 對于采用系統(tǒng)治療的病人，目前大多采用RECIST 1.1標準進行療效評價。對于接受抗血管分子靶向治療的病人，可聯合mRECIST標準。對于接受免疫檢查點抑制劑治療的病人，也可參考iRECIST標準[214]。

要點論述：

(1)對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人，應鼓勵病人積極參加臨床實驗。

(2)姑息一線、二線系統(tǒng)治療的適應證主要為，①合并有血管侵犯或肝外轉移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人；②雖為局部病變，但不適合手術切除和TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人；③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和(或)TACE治療后進展的病人。

(3)晚期肝癌病人的姑息一線治療方案可選擇索拉非尼、侖伐替尼或者含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療。

(4)二線姑息治療方案可選擇瑞戈非尼。

(5)對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥及最佳支持治療。

(6)在抗腫瘤治療的同時，應積極控制基礎肝病，包括抗病毒、保肝利膽治療，還要酌情進行支持對癥治療等。

4.7 肝癌破裂治療 肝癌破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，單純保守治療在院病死率極高，因此在最初搶救成功后，應充分評估病人血流動力學、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個體化治療方案[215-218]。

(1)對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學穩(wěn)定的病人，首選手術切除[219-220](證據等級2)。

(2)對于肝臟儲備功能差，血流動力學不穩(wěn)定、無手術條件的病人，可選擇TAE[221](證據等級4)。

(3)受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估，可先行TAE，結合后續(xù)評估再選擇相應治療方案，若能行二期手術切除可獲得顯著的生存獲益[219](證據等級2)。

附錄1證據等級(牛津循證醫(yī)學中心2011版)

(臨床)問題步驟1(等級1*)步驟2(等級2*)步驟3(等級3*)步驟4(等級4*)步驟5(等級5*)這個疾病有多普遍?(患病率)當地的,當前的隨機樣本調查(或普查)與當地情況相匹配調查的系統(tǒng)綜述**當地的,非隨機樣本調查**病例系列**N/A診斷或監(jiān)測實驗是否準確?(診斷)一致地應用了參考標準和盲法的橫斷面研究的系統(tǒng)綜述一致地應用了參考標準和盲法的橫斷面研究非連續(xù)病例研究,或研究未能一致地應用參考標準**病例對照研究,或應用了差的或非獨立的參考標準**基于機制的推理若不給予這個治療會發(fā)生什么?(預后)起始隊列研究的系統(tǒng)綜述起始隊列研究隊列研究或隨機研究的對照組*病例系列或病例對照研究,或低質量預后隊列研究**N/A這個治療有用嗎?(治療效益)隨機實驗或單病例隨機對照實驗的系統(tǒng)綜述隨機實驗或具有巨大效果的觀察性研究非隨機對照隊列/隨訪研究**病例系列,病例對照研究,或歷史對照研究**基于機制的推理這個治療常見的傷害是什么?(治療傷害)隨機實驗的系統(tǒng)綜述,巢式病例對照研究的系統(tǒng)綜述,針對你所提臨床問題病人的n-of-1實驗,具有巨大效果的觀察性研究單個隨機實驗或(特殊地)具有巨大效果的觀察性研究非隨機對照隊列/隨訪研究(上市后監(jiān)測)提供,足夠數量來排除常見的傷害(對長期傷害需要足夠長的隨訪時間)**病例系列,病例對照研究,或歷史對照研究**基于機制的推理這個治療少見的傷害是什么?(治療傷害)隨機實驗或n-of-1實驗的系統(tǒng)綜述隨機實驗或(特殊地)具有巨大效果的觀察性研究這個實驗(早期發(fā)現)值得嗎?(篩查)隨機研究的系統(tǒng)綜述隨機實驗非隨機對照隊列/隨訪研究*病例系列,病例對照研究,或歷史對照研究**基于機制的推理

注：* 根據研究質量、精確度、間接性，各個研究間不一致，若絕對效應值小，證據等級會被調低；若效應值很大，等級會被上調。**系統(tǒng)綜述普遍地優(yōu)于單項研究。

附錄2肝癌的新型標志物與分子分型介紹

近年來，“液體活檢”(liquid biopsy)包括循環(huán)游離微小核糖核酸(circulating cell-free microRNA)、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)等，在腫瘤早期診斷和療效評價等方面展現出重要價值。肝癌“液體活檢”也取得較多進展，相比于血清AFP等臨床常用血清學分子標志物可能具有更高的靈敏度和特異度[222]。

循環(huán)游離miRNA組合對于輔助肝癌早期診斷具有較高價值。如利用7種血漿miRNA的表達水平建立的肝癌診斷模型不但可以準確地診斷早期肝癌(敏感度可達86.1%，特異度可達76.8%)，而且其靈敏度較傳統(tǒng)肝癌標志物AFP提高約30%。在AFP無法做出判斷的病人中，仍能做出準確的診斷(敏感度可達77.7%，特異度可達84.5%)[42]。目前基于該循環(huán)miRNA模型的肝癌檢測試劑盒已經多中心臨床實驗驗證(n=1812)，并獲國家藥品監(jiān)督管理局三類醫(yī)療器械注冊證，已進入臨床應用。

CTC檢測可成為一種肝癌預后預測和療效評價的臨床新工具[223-224]。有報道，外周血EpCAM+ CTC具有干細胞樣特性，是肝癌切除術后早期復發(fā)的獨立預測指標[225]；檢測CTC對經導管動脈化療栓塞術治療后及放療后肝癌復發(fā)和進展具有預測作用[226]；不同部位的CTC能預測不同轉移類型[227]。

ctDNA是由腫瘤釋放至外周血的特異性突變DNA片段，能夠反應腫瘤的基因組信息，可用于早期診斷、監(jiān)測腫瘤進展及對治療反應等。有報道，ctDNA用于肝癌早期診斷的靈敏度和特異度均優(yōu)于血清AFP[228-229]，還可反應肝癌術后動態(tài)變化[230-231]。也有報道，利用特定基因表觀遺傳修飾特征，如甲基化[232]、5-hmc[233]等也可用于肝癌早期診斷。

基因組、轉錄組、表觀基因組及蛋白組學等的研究為肝癌的分子分型提供了依據，這些不同的分子分型反映了肝癌不同的生物學背景，對肝癌病人療效的預測和治療的選擇有重要影響[234]。目前，可將中國肝癌病人分為3個亞型，即代謝驅動型、微環(huán)境失調型和增殖驅動型[235]；或3種蛋白質組亞型，即S-Ⅰ、S-Ⅱ和S-Ⅲ型[236]。

附錄3原發(fā)性肝癌及相關病變的診斷名詞(參照2019版WHO分類標準)[237]

表1 肝細胞癌WHO分級系統(tǒng)(2019消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類標準)

表2 肝細胞癌Edmondson-Steiner分級

表3 肝細胞癌的類型

附錄4肝細胞癌診斷報告模板

預后指標術式:部分肝/全肝單發(fā)腫瘤:大小 cm× cm× cm多發(fā)腫瘤:數目(n= ),大小(最大者大小 cm× cm× cm,最小者大小 cm× cm× cm)肉眼類型:單結節(jié)型有包膜/單結節(jié)型無包膜/多結節(jié)型組織類型:肝細胞癌(細梁型、粗梁型、假腺管型、團片型)分級:肝細胞癌??(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)或(WHO 分化高、中、低)衛(wèi)星灶:無/有大脈管侵犯:(巨檢/手術所見):無/有具體脈管位置微脈管侵犯(顯微鏡下所見):無/有累及脈管數量累犯脈管最遠距離(mm)懸浮癌細胞≤50個/>50個門靜脈分支(包括腫瘤包膜)肝靜脈分支肝動脈分支淋巴管MVI提示風險分級:M0, 未發(fā)現MVI;M1(低危組),≤5個MVI,且發(fā)生于近癌旁肝組織(≤1 cm);M2(高危組),>5個MVI,或發(fā)生于遠癌旁肝組織(>1 cm)切除面:未有癌,距腫瘤最近距離 cm小膽管癌栓:有/無肝被膜:未侵犯/侵犯膽管侵犯:有/無癌周圍肝組織:無/肝細胞大、小細胞變周圍神經侵犯:有/無肝硬化:無/有,小結節(jié)/大結節(jié)/大小結節(jié)混合型遠處轉移:未知肝炎:無/有,肝炎程度G 纖維化分期S 淋巴結:無淋巴結膽囊侵犯:無/有/未知另送膈肌:無鄰近組織侵犯:未知

附錄5門靜脈癌栓分型

程氏分型[238]：

Ⅰ型，門靜脈癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；

Ⅱ型，門靜脈癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；

Ⅲ型，門靜脈癌栓侵犯至門靜脈主干；

Ⅳ型，門靜脈癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；

Ⅰ0型，術后病理學診斷門靜脈微血管癌栓。

日本肝癌研究學會的Vp分型[239]：

Vp1，門靜脈癌栓局限于門靜脈二級分支以遠；

Vp2，門靜脈癌栓侵犯門靜脈二級分支；

Vp3，門靜脈癌栓侵犯門靜脈一級分支；

Vp4，門靜脈癌栓侵犯門靜脈主干或對側一級分支。

附錄6經導管動脈化療栓塞治療進展

(1)肝動脈置管持續(xù)化療灌注(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)：有研究表明采用HAIC治療對于多次TACE治療產生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、外科術后存在高危復發(fā)、肝外轉移的肝癌病人，療效優(yōu)于單純索拉非尼治療；對肝癌伴門靜脈癌栓病人采用HAIC聯合索拉非尼治療療效明顯優(yōu)于單純索拉非尼治療。因此，對于部分肝癌病人TACE等治療后效果不好的情況下，可以酌情使用HAIC治療方法[240-243](證據等級2)。

(2)TACE預后的術前預測模型：①“Six-and-twelve”模型：即腫瘤大小+數量之和≤6，> 6且≤12，>12。該模型對接受TACE治療的肝癌病人進行個體化預后評估和危險分層，病人的風險分層不同，其中位生存時間差異顯著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能為肝癌病人TACE術前提供術后預期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式[244]。②TACE的預后列線圖模型：包含門靜脈侵犯、腫瘤數目、腫瘤包膜、血清AFP、天冬氨酸轉氨酶、ICG15 min滯留率等因素。該模型經868例肝癌病人驗證，其預測生存相關的C-指數達0.755。因此，使用上述兩種模型能為肝癌病人TACE術前提供術后預期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式[245]。

(3)TACTICS Ⅱ期臨床研究[246]表明，TACE聯合索拉非尼對比單純TACE，聯合組的PFS有明顯改善(13.5 個月vs 25.2 個月,P=0.006)(證據等級2)。

附錄7肝癌外放射治療正常組織具體耐受劑量參考

立體定向放療：(1)肝功能Child-Pugh A級，放療分次數3～5次，正常肝體積[(肝臟體積-大體腫瘤體積，liver-gross tumor volume (GTV)]>700 ml或>800 ml，Liver-GTV平均劑量分別<15 Gy或<18 Gy；放療分次數6次，Liver-GTV體積>800 ml，平均劑量<20 Gy；每次腫瘤分割劑量4～8 Gy，Liver-GTV平均劑量<23 Gy為安全劑量[247-248](證據等級2)。(2)亞洲地區(qū)肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢進，導致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量[249]；目前文獻及專家共識認為，放療分次數3～5次，胃和小腸最大劑量均應<22.2～35 Gy，最佳<30 Gy。(3)放療分次數3～5次，雙腎平均劑量最佳<10 Gy，脊髓最大劑量<21.9～30 Gy，最佳<18～23 Gy[250]。

常規(guī)分割劑量放療：(1)肝功能Child-Pugh A級，Liver-GTV平均劑量<28～30 Gy；肝功能Child-Pugh B級者，肝臟對射線的耐受量明顯下降，最佳<6 Gy， 避免肝功能Child-Pugh C級病人行肝區(qū)放療[173,248]。(2)胃和小腸最大劑量均應<54 Gy，胃V45<45%，小腸V50≤5%。(3)雙腎平均劑量≤15 Gy，如一側腎臟平均劑量>19 Gy，則另一側腎臟盡量避開；脊髓最大劑量<45 Gy[247]。

附錄8正在進行與免疫檢查點抑制劑有關的研究

(1)已經完成的研究

Ⅰ、Ⅱ期研究Checkmate 040[191]表明，納武利尤單克隆抗體用于既往使用索拉非尼的肝癌病人，mOS達到15.6個月，其中亞洲病人的mOS為14.9個月；無論PD-L1表達陽性或陰性，均可獲得臨床緩解(證據等級2)。因此，美國FDA有條件批準了納武利尤單克隆抗體二線治療肝癌。推薦劑量為1次3 mg/kg或240 mg、每2周1次；或者1次480 mg、每4周1次。但是，Ⅲ期研究Checkmate 459，即比較納武利尤單克隆抗體對比索拉非尼一線治療肝癌，2019年6月公布的結果OS和PFS有延長趨勢，但并沒有達到預設的終點。

Ⅱ期研究Keynote 224表明，帕博利珠單克隆抗體用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼治療、肝功能Child-Pugh A級肝癌病人，客觀緩解率17%、疾病穩(wěn)定率44%、mPFS為4.9個月、mOS為12.9個月[192](證據等級2)。因此，美國FDA有條件批準了帕博利珠單克隆抗體二線治療肝癌。用法為1次200 mg、每3周1次。但是，2019年2月Ⅲ期研究Keynote 240結果揭曉，帕博利珠單克隆抗體聯合最佳支持治療對比安慰劑聯合最佳支持治療二線治療肝癌，OS和PFS均有所延長，但未達到預設的終點。目前，針對接受過系統(tǒng)治療、采用帕博利珠單克隆抗體二線治療亞太區(qū)肝癌病人的的臨床研究Keynote 394正在進行之中。

Ⅲ期研究IMbrave 150表明，阿替利珠單克隆抗體和貝伐珠單克隆抗體聯合治療較單用索拉非尼治療可使OS風險降低42%[風險比(HR)=0.58，95%可信區(qū)間(95%CI): 0.42～0.79,P=0.000 6]，使PFS風險降低41%(HR=0.59，95%CI: 0.47～0.76；P<0.000 1)。聯合治療組的客觀緩解率達到27%，其中完全緩解率6%，部分緩解率22%。此外，聯合療法還能延緩病人報告生活質量發(fā)生惡化的時間(至惡化發(fā)生的中位時間：11.2個月 vs 3.6個月；HR=0.63，95%CI： 0.46～0.85)(證據等級2)[251]。

卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼治療晚期肝癌的Ⅰ期研究表明：阿帕替尼的最大耐受劑量為250 mg，客觀緩解率和疾病控制率分別為50.0%和93.8%，中位緩解時間為3.4個月；治療相關不良反應可控，病人耐受性良好，未觀察到HBV再活化(證據等級3)[252]。

(2)目前正在進行的Ⅲ期臨床研究(截至2019年10月6日)見表4

免疫檢查點抑制劑單藥及聯合治療的研究在肝癌領域尤為活躍。這些研究的最終成敗與否會對臨床實踐產生很大的影響。本規(guī)范的后期版本也會根據相應的研究結果及循證級別做出相應的修改。

表4 目前在研的Ⅲ期臨床試驗

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》編寫專家委員會

名譽主任委員：吳孟超、湯釗猷、劉允怡、陳孝平、王學浩、孫燕、鄭樹森

主任委員：樊嘉

副主任委員：董家鴻、秦叔逵、沈鋒、李強、周儉、蔡秀軍、王偉林、

蔡建強、滕皋軍、

外科學組組長：周儉

副組長：周偉平、別平、劉連新、文天夫

介入治療學組組長：王建華

副組長：韓國宏、王茂強、劉瑞寶、陸驪工

內科及局部治療組組長：秦叔逵

副組長：任正剛、陳敏山、曾昭沖、梁萍

影像學組組長：曾蒙蘇

副組長：梁長虹、陳敏、嚴福華、王文平

病理學組組長：叢文銘

副組長：紀元、云徑平

委員(按姓氏拼音排序)：蔡定芳、陳擁軍、成文武、程樹群、代智、戴朝六、郭文治、花寶金、黃曉武、莢衛(wèi)東、李亞明、李曄雄、梁軍、劉嶸、劉天舒、呂國悅、毛一雷、彭濤、任偉新、石洪成、施國明、史穎弘、孫惠川、陶開山、王文濤、王曉穎、王征、王志明、向邦德、肖永勝、邢寶才、徐建明、楊甲梅、楊建勇、楊業(yè)發(fā)、楊云柯、葉勝龍、尹震宇、張必翔、張博恒、張雷達、張水軍、張倜、趙永福、鄭紅剛、朱繼業(yè)、朱康順

秘書長：孫惠川、王征

秘 書：劉嶸、史穎弘、肖永勝、代智