袁聲賢， 周偉平

海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院 肝外三科， 上海 200438

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是發(fā)病率及死亡率均居前列的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例的一半以上發(fā)生在我國，嚴重威脅我國國民健康。手術切除是目前肝癌患者獲得長期生存或達到根治的主要方法之一，但由于肝癌起病隱匿，早期診斷率較低，且我國乙型肝炎多起源于肝炎病毒感染，往往合并肝硬化引發(fā)的肝功能不全，能獲得手術切除的患者不足30%[1]。如何將不能手術切除的肝癌轉變?yōu)榭墒中g切除，是提高肝癌治療效果的重要手段，亦是近年肝癌臨床研究領域的熱點。近年來，隨著多學科診療模式的開展，用于腸道腫瘤的轉化治療策略也逐漸應用于肝癌。但是肝癌的生物學特性、臟器病理生理條件等均有別于胃腸道腫瘤，其轉化治療又有自身的特點。肝癌轉化治療，即通過局部或者全身治療等手段，將不可切除的中晚期肝癌轉化為可手術切除，或者通過相關治療手段將姑息性切除轉變?yōu)楦涡郧谐?，最終讓中晚期肝癌獲得長期生存甚至達到根治的系統(tǒng)性治療。根據(jù)常見的轉化治療類型，對轉化治療的方法進行分述。

1 中晚期肝癌的降期治療

由于肝癌惡性程度高、起病隱匿，確診時往往已是中晚期，因此對中晚期肝癌進行降期治療是轉化治療的重要內容，也是提高肝癌切除率的重要方向。肝癌目前存在多種臨床分期，在我國臨床實踐中應用最為廣泛的是巴塞羅那分期(BCLC)[2]和中國分期[3]。兩種分期標準存在著一定差異，但是主要的分期指標基本相同，如全身情況、肝外轉移、脈管癌栓(主要為門靜脈癌栓)、腫瘤數(shù)目、肝功能情況。肝癌降期治療的意義主要通過完全控制轉移灶從而讓腫瘤獲得根治性切除機會，且在降期治療過程中依據(jù)腫瘤對治療的反應篩選合適的轉化后手術對象。由于肝移植標準嚴格，降期治療在肝移植中較早開展，降期的成功率(11%～66%)主要取決于入組患者特征，無肝外轉移、無門靜脈癌栓、單個腫瘤直徑小于10 cm、腫瘤直徑總和小于12 cm的肝癌實現(xiàn)降期成功的比例更高，且降期成功后肝移植的預后接近于符合標準的一期肝移植[4]。有回顧性研究[5]表明降期后行肝切除及肝移植的總體生存率相當，降期手術切除的標準及效果能否參照降期后肝移植仍需更多的證據(jù)。在此，筆者主要探討以肝臟切除為導向的肝癌降期治療。

1.1 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE) TACE充分利用了肝癌主要受肝動脈滋養(yǎng)的特點，通過經(jīng)肝動脈注入碘化油+明膠海綿、微球等栓塞劑以及順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物導致肝癌組織壞死，目前已經(jīng)廣泛用于中晚期肝癌的治療。不少研究表明對于可切除的孤立性大肝癌，術前TACE并不能改善患者的預后，但是TACE在肝癌降期治療中也表現(xiàn)出較好的療效，已經(jīng)成為中晚期肝癌轉化治療的基本方案。Zhang等[6]系統(tǒng)性回顧了831例行TACE治療的中晚期肝癌，其中82例患者成功實現(xiàn)了腫瘤降期，相比于繼續(xù)非手術治療，降期后手術治療能夠延長中位生存期約18個月，2、4、5年的總生存率均顯著延長，但是對于腫瘤進展的患者，挽救性的手術并不能改善預后。此外，該研究發(fā)現(xiàn)對TACE治療的應答是影響肝癌術后預后的獨立因素，表明TACE不僅可作為降期治療的手段，也可作為實施降期手術患者的篩選方法。Jiang等[7]對156例經(jīng)過TACE成功降期的肝癌患者行包括射頻消融、肝切除、肝移植等根治性治療，結果顯示患者1、3、5年的總體生存率顯著提高，即降期后的根治性治療能夠讓中晚期肝癌患者獲益。Lei等[8]對242例BCLC-B期患者術前進行1～7次TACE，其中141例患者獲得部分緩解(104例)或者完全緩解(37例)，相比腫瘤穩(wěn)定或者進展的101例患者，對TACE治療應答的患者術后無瘤生存率和總體生存率均占明顯優(yōu)勢。Lee等[9]對103例肝功能良好的晚期肝癌患者進行多次TACE治療，分別于第3次和第6次后進行評估，發(fā)現(xiàn)腫瘤對TACE的應答及疾病控制率隨著TACE次數(shù)增多而降低(36.3%、81.4%；26.4%、47.2%)，其中12例患者于腫瘤成功降期后行肝切除術，術后中位生存期高達(37±6.6)個月；對全部患者預后進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)降期成功是影響晚期肝癌患者行TACE術后預后的唯一風險因素。Affonso等[10]對61例超過米蘭標準肝癌患者均進行術前載藥微球栓塞的TACE，其中21例患者成功降期后行肝移植治療，與符合米蘭標準的肝癌患者相比，移植術后總體生存率(73.5% vs 72.3%)和無瘤生存率(62.1% vs 74.8%)均相當，表明載藥微球栓塞的TACE同樣可用于根治術前的降期治療。此外，Allard等[11]發(fā)現(xiàn)肝切除或肝移植術前行TACE患者出現(xiàn)病理學腫瘤完全壞死與腫瘤的大小、數(shù)目和術前AFP水平相關，中晚期肝癌TACE術后腫瘤完全壞死的比例相對較低(1.7%～6.6%)，故TACE作為降期治療的手段，即使出現(xiàn)影像學上腫瘤明顯壞死，仍需要行序貫手術治療，而對于影像學完全壞死的病灶，在不增加手術風險的前提下，仍需手術切除后完善病理診斷，以指導后續(xù)的輔助治療。TACE作為轉化治療的重要手段，能夠讓部分患者成功降期從而獲得根治性手術的機會，極大地改善中晚期肝癌的預后，但是仍有一些問題如適應證的選擇、術前TACE的次數(shù)等需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)進行明確。

1.2 經(jīng)肝動脈放療性栓塞(TARE) TARE通過往肝動脈內注射放射顆粒從而實現(xiàn)阻斷腫瘤動脈供血，同時給與腫瘤內部放射線照射，對腫瘤起到雙重殺傷作用，主要的栓塞劑為釔-90。Kulik等[12]報道了150例肝癌患者行釔-90栓塞放療，其中34例中晚期腫瘤成功降期，揭示TARE在中晚期肝癌降期治療中的重要價值。Iarrairaegui等[13]對使用釔-90栓塞放療成功降期后的T3期肝癌患者采取了肝切除或肝移植的根治性手術，術后總生存期超過41.5個月，達到了根治性治療的目的。Labgaa等[14]對319例不能手術切除的肝癌實施了TARE，其中32例患者降期成功后行根治性手術，包括肝移植(22例)和肝切除(10例)，術后中位生存期超過41.5個月，進一步提示TARE在不可切除腫瘤降期治療中的可行性。Lewandowski等[15]分別對兩組數(shù)量相等的中晚期肝癌患者行TACE和TARE(各43例)，發(fā)現(xiàn)腫瘤對TARE的應答率高于TACE(61% vs 37%)，TARE組降期成功率也明顯占優(yōu)勢(58% vs 31%)。此外，該研究提出由于放療對腫瘤細胞殺傷作用的滯后性，TARE后3～6個月腫瘤壞死范圍仍會增加，因此，TARE月內不需要重復應用，這也是其相對TACE的重要優(yōu)勢之一。

1.3 體外放射治療 體外放射治療在肝癌治療中的作用逐漸被重視，可應用的技術包括：三維適形放射治療、立體定向放射治療和調強放射治療。影像引導的放療技術可最大程度地針對癌栓及臨近的肝癌組織進行，避免周圍正常肝組織損傷。由于立體定位技術的提高，肝癌的放療效果也明顯提高，成為肝癌轉化治療的重要手段[16]。由于放射治療對癌栓的控制效果優(yōu)于TACE，其主要針對肝癌伴門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓的晚期肝癌的降期治療。Chong等[17]對伴有門靜脈癌栓的肝癌進行同時局部放化療，26.5%(26/98)的患者獲得了根治性手術機會，且5年無瘤生存率顯著高于初診直接手術組(62個月 vs 15個月)，術前放化療的影像學應答是選擇手術患者的重要依據(jù)，影像學上顯示腫瘤緩解預示著預后較好。值得注意的是，確診門靜脈癌栓時即行肝切除的18例患者，其5年無疾病進展率與局部放化療無明顯差異，進一步說明伴有門靜脈癌栓的患者，放療后再手術能達到腫瘤的根治。Li等[18]對45例伴門靜脈主干癌栓的患者行三維定向放療，4周后影像學評估發(fā)現(xiàn)12例患者癌栓顯著縮小，相比一期手術者，術前針對癌栓組織行放射治療能夠顯著降低肝切除術后的復發(fā)率和死亡率。Wei等[19]在一項多中心隨機對照研究中納入伴有Ⅱ型以內門靜脈癌栓的肝癌患者164例，其中82例行短程三維定向放療4周后行肝切除術，與初診時直接手術組比較，6、12、18、24個月的無瘤生存率和總體生存率均明顯提高。以上兩項對照研究證實了術前新輔助放療可提高伴門靜脈癌栓患者的預后，提示放療在肝癌伴門靜脈癌栓患者的降期治療中可能有重要的潛力，值得繼續(xù)探索。但是，筆者認為即使脈管癌栓消失或者無活性，仍爭取將初診時累及的脈管切除，并進行標本標記送病理檢查，以指導術后病情監(jiān)測和輔助治療。

1.4 系統(tǒng)治療 在美國肝病學會及歐洲肝病學會指南中，索拉非尼為晚期肝癌的一線治療。Yoshimoto等[20]報道了2例應用索拉非尼降期成功的患者獲得了根治性切除的機會，術后生存期顯著高于未成功降期的患者。此外，一項臨床Ⅱ期研究證實索拉非尼聯(lián)合肝臟局部化療可有效控制進展期腫瘤，且可獲得14.3%(5/35)的降期率[21]。而樂伐替尼作為新一代的多激酶抑制劑，展現(xiàn)出不劣于索拉非尼的療效，尤其在東亞人群中療效顯著[22]。肝癌的全身化療也可能在轉化治療中起到一定的作用。Zaanan等[23]對240例進展期肝癌行GEMOX化療方案(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)，其中8.5%的患者成功降期后行根治性治療。Lau團隊[24-25]報道了285例初始不能切除中晚期肝癌的患者經(jīng)過PIAF化療(順鉑、干擾素、阿霉素和氟尿嘧啶)或者釔-90栓塞放療后，49例患者獲得了降期手術的機會，且術后5年生存率高達57%，尤其值得注意的是，其中8例有肝外轉移的患者實現(xiàn)了降期手術，并且術后5年生存率亦高于40%。然而PLAF化療方案副作用較大，因此Kaseb等[26]提出相比于傳統(tǒng)高劑量方案，低劑量的化療能夠增加患者耐受化療的次數(shù)，顯著提高腫瘤的藥物應答反應和降期手術切除比例。上述肝癌降期治療的方法及效果總結詳見表1。

2 剩余肝體積不足

解剖性肝切除因能夠更好地保證腫瘤切緣以及切除相應的門靜脈引流區(qū)域，逐漸被肝膽外科醫(yī)生所接受。對于巨大腫瘤或者臨近肝內重要管道的小腫瘤，仍需以切緣>1 cm為目標，必要時切除腫瘤臨近血管及引流區(qū)域的肝臟組織，因此實施解剖性肝切除常需切除大塊正常肝實質，由此也帶來術后肝功能衰竭的風險。安全的肝切除范圍一般為肝切除后至少保留1根肝靜脈且剩余肝體積>40%標準肝體積(伴有肝硬化)或者>30%標準肝體積(不伴有肝硬化)。對于術前規(guī)劃證實剩余肝臟體積不足者，可通過門靜脈栓塞(portal vein embolization, PVE)或聯(lián)合肝臟隔斷和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)等方法刺激剩余肝臟快速增生從而獲得根治性肝切除的機會。對于此類患者，雖然并未改變腫瘤的分期，但是將不能切除的肝癌轉變?yōu)榭汕谐蛘邔⒐孟⑿郧谐D化為根治性切除，降低圍手術期死亡率并提高患者遠期生存率，與降期治療策略契合，也屬于轉化治療的范疇。

2.1 聯(lián)合肝臟隔斷和門靜脈結扎的二步肝切除術(ALPPS) ALPPS包含兩個手術步驟：第一步是結扎腫瘤側肝臟門靜脈分支并在原位將肝臟進行分隔，理想情況下應該顯露肝后下腔靜脈前壁；第二步為徹底切除腫瘤側肝臟。ALPPS通過阻斷患側肝臟的門靜脈主干及健側肝臟來源的交通支，使健側肝臟獲得足夠的門靜脈血流和營養(yǎng)物質，在1～2周時間內剩余肝臟體積可增至40%～160%。ALPPS最初用于腸癌肝轉移的患者，近年來逐漸用于肝癌，主要適應于全身情況可、肝功能Child-Pugh A級、剩余肝體積不足、預計可根治切除的肝癌患者[27]。而對于存在無法切除的肝內或肝外轉移、嚴重肝硬化伴門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、高齡或全身情況差等患者應禁忌或者謹慎使用。研究[28-29]顯示，ALPPS術后剩余肝體積的增生速度遠快于門靜脈栓塞組，兩次手術間隔約為2周，在此期間患者病情進展較少，超過90%以上的患者可接受二期根治性肝切除術。Wang等[30]考查了45例一期無法切除的肝癌患者，包括單發(fā)腫瘤17例(最大直徑22 cm)，多發(fā)腫瘤18例(直徑之和最大為31 cm)，其中41例患者(91%)在中位間隔時間為12 d時完成了二期肝切除術。治療效果總體令人滿意，1、3年無瘤生存率和總生存率分別為47.6%、43.9%和64.2%、60.2%，顯著優(yōu)于TACE并基本與一期手術的肝癌患者相當。Peng等[31]利用傾向性評分證實ALPPS術后患者的總生存率遠高于TACE組[(27.4±3.8)個月 vs (13.5±1.2)個月]，與一期能切除的肝癌患者相似[(31.8±2.6)個月]。ALPPS的90 d病死率高達9%，引起死亡的主要原因即肝功能衰竭。Nadalin等[32]綜合了近年來多篇相關文獻報道的數(shù)據(jù)，認為殘余肝體積/全肝體積大于30%或者殘余肝體積/體重比大于0.5時實施二期手術是安全的，但是以往的數(shù)據(jù)更多來源于轉移性肝癌，原發(fā)性肝癌患者中實施ALPPS的手術時機選擇能否參照此標準仍需進一步證實。Xiang等[33]以及Chia等[34]指出肝纖維化程度與肝臟增生速度呈負相關，術前評估肝纖維化程度可能對ALPPS的適應證選擇具有重要價值，且剩余肝臟體積仍是目前評價二期肝切除手術時機的最佳參考指標。Truant等[35]發(fā)現(xiàn)在ALPPS一期術后肝功能儲備的提高滯后于肝臟體積的增生，提示早期的肝臟增生可能為不成熟的肝細胞或者原有肝細胞的水腫，肝細胞的功能儲備應作為二期手術時機選擇的考慮因素之一。目前，依然需要更多的循證醫(yī)學依據(jù)，結合肝臟三維體積和功能學測定從而確定個性化的手術實施時機和標準，減少圍手術期肝衰竭的發(fā)生率。此外，患者短期內需要接受兩次手術，約50%患者術后會出現(xiàn)主要并發(fā)癥(≥Grade Ⅲa)，因此對ALPPS進行微創(chuàng)化改良，包括全腹腔鏡手術操作以及射頻消融隔斷肝臟等有助于ALPPS適應證的擴大。Melandro等[36]報道微創(chuàng)化的ALPPS無一例圍手術期死亡，且住院時間相對縮短，但仍需要更多研究證實其安全性和有效性。

注：排除了肝移植，僅列出降期成功后行肝切除術后的無瘤生存率和總體生存率。不同研究隊列中降期比例差別較大，除與不同降期治療方案相關以外，也與入組患者的特征相關?！?”表示無相應數(shù)據(jù)。

2.2 選擇性PVE PVE最早由Makcuchi等率先報道用于肝門部膽管癌的治療，主要的栓塞劑包括無水乙醇、明膠海綿、鋼圈、NBCA膠水、微球等。Chan等[28]對比了PVE后二期手術與ALPPS對肝臟增生及腫瘤切除后預后的影響，雖然ALPPS的腫瘤切除率遠高于PVE(97.8% vs 67.7%)，但是兩組之間5年總體生存率的差異沒有顯著性(46.8% vs 64.1%)，證明了PVE在轉化治療中的價值。Siriwardana等[37]發(fā)現(xiàn)術前PVE使剩余肝體積從23%增加至34%，從而增加了腫瘤的切緣以及術后肝功能儲備，可顯著提高1、3、5年的無瘤生存期。對于肝內孤立性大腫瘤，術前行TACE能否讓患者獲益仍有爭議，但由于PVE后肝切除術的間隔時間相對較長，聯(lián)合應用TACE不僅可控制腫瘤進展，也可通過阻斷患側肝動脈血流進一步促進剩余肝體積增生。Yoo等[38]對135例擬行大塊肝切除的肝癌患者分別實施TACE+PVE(71例)和PVE(64例)，無嚴重肝功能不全并發(fā)癥發(fā)生。聯(lián)合TACE不僅能使剩余肝臟體積增生加快，同時也提高了總體生存率。Tustumi等[39]對1284例二期手術的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，相較于PVE，TACE聯(lián)合PVE能顯著提高二期手術切除率(90% vs 75%)，與ALPPS切除率相當，且術后肝衰竭的發(fā)生率低于ALPPS?？紤]對患者更小的創(chuàng)傷，單純使用PVE或者聯(lián)合TACE是ALPPS的一種重要替代手段。肝臟再生速度受栓塞材料、栓塞程度影響，采用NBCA膠和微球進行門靜脈栓塞效果優(yōu)于傳統(tǒng)的明膠海綿+鋼圈栓塞，因其可以栓塞末梢門靜脈，故栓塞更徹底，能快速促進剩余肝體積增生。Peng等[40]將門靜脈末梢栓塞所致肝臟隔離作為ALPPS手術的進化形式，認為兼具了ALPPS的肝臟快速增生和PVE的微創(chuàng)效應。本中心的數(shù)據(jù)表明采用NBCA膠栓塞門靜脈及末梢分支的二期肝切除率提高至84%左右，平均等待時間也縮短至2～3周(未發(fā)表數(shù)據(jù))，甚至可不需要聯(lián)合TACE，具有巨大的應用潛能。

2.3 經(jīng)肝動脈放療性栓塞(TARE) TARE不僅可作為腫瘤治療手段導致腫瘤壞死從而實現(xiàn)腫瘤降期，同時也可導致腫瘤側肝臟萎縮從而促進健側肝臟增生。雖然釔-90放療栓塞對促進肝臟增生的效果不如PVE(61.5% vs 29.0%)，二期手術間隔時間也更長(33 d vs 46 d)，但TARE誘發(fā)的肝臟代償增生以及肝臟腫瘤控制仍可達到二期肝切除的目的[41]。Gabr等[42]對31例肝癌患者術前行TARE，在長約2.9個月手術間隔時間內，健側肝臟增生率達到23.3%，腫瘤的疾病控制率達到100%，31例肝癌患者均完成肝切除術。由此可見，在肝臟增生期間對腫瘤的有效控制是TARE作為轉化治療的重要優(yōu)勢。目前，釔-90栓塞放療多用于肝移植前的降期或者橋接治療，而在肝切除術前因剩余肝體積不足情況下的轉化治療應用仍較少。隨著研究的不斷深入，相信其可作為肝癌侵犯患側門靜脈等情況的患者行轉化治療的備選方案。對促進肝臟再生的方法及效果予以歸納，詳見表2。

表2 促進肝臟再生的方法及效果

注：“-”表示無相應數(shù)據(jù)；PVL,門靜脈結扎。

3 展望

綜上，肝癌的轉化治療逐步被認可并成為中晚期肝癌以及無法切除肝癌的重要治療目標，但是目前相關數(shù)據(jù)仍缺少，需要更多高級別的臨床證據(jù)，以期形成規(guī)范化的實施標準。包括肝臟外科、介入科、放療科、肝內科、腫瘤科、放射影像科等所組成的多學科診療模式是肝癌轉化治療的可行方式。對中晚期肝癌患者進行多學科診療模式討論，可準確判斷轉化治療后手術的時機，制訂個性化的治療目標，給與患者最合理的治療方案和檢查手段，從而提高轉化治療后手術切除的成功率。近年來，隨著腫瘤免疫逃逸機制的研究進展，免疫治療包括PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑的發(fā)展和應用，目前單用免疫治療的有效率與靶向治療相當(15%～30%)，二者聯(lián)合應用對腫瘤的控制率有望得到明顯增高[43]。但是目前免疫療法在降期治療中鮮有報道，需進一步探究。此外，多種治療手段的聯(lián)合，如TACE聯(lián)合靶向治療、TACE聯(lián)合放療、TACE聯(lián)合免疫治療、放療聯(lián)合靶向治療等，甚至多維度治療方式的聯(lián)合是目前肝癌轉化治療的方向，將會使肝癌的治療效果實現(xiàn)突破。