張 曄，張 妮，劉曉筱，周傳香

(北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，口腔病理科 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 口腔數(shù)字化醫(yī)療技術(shù)和材料國家工程實(shí)驗(yàn)室 口腔數(shù)字醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma，AdCC)是唾液腺較常見的惡性腫瘤，近年來有資料顯示其在唾液腺上皮源性惡性腫瘤中的發(fā)病率占首位[1]。AdCC 臨床進(jìn)展緩慢，但長期預(yù)后不佳，主要與其嗜神經(jīng)侵襲、易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為特點(diǎn)有關(guān)[2-3]。一般認(rèn)為AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，因此，僅對于臨床和影像學(xué)上明確提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約4%～33%[4-7]，差異較大，這可能與納入研究的病例數(shù)少、研究相關(guān)原發(fā)灶部位受限等有關(guān)。迄今為止，關(guān)于AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)病率、分布特點(diǎn)、與原發(fā)灶的相關(guān)性及其對腫瘤預(yù)后的影響等方面的大病例綜合研究不多。

本文對北京大學(xué)口腔醫(yī)院診治的798例AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行臨床病理分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，分析AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)病率及其與腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)分級、生長方式、預(yù)后等臨床病理參數(shù)的關(guān)系，以期為AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)和臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般情況

選取2001年1月至2019年1月在北京大學(xué)口腔醫(yī)院診治并經(jīng)病理確診為AdCC患者798例?；颊吣挲g17～89歲，中位年齡51歲；男性334例、女性464例，男女比例約為3 ∶4。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：臨床病理明確診斷為腺樣囊性癌的患者，有明確手術(shù)治療史且臨床病理資料完整。

1.2 研究方法

對患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，包括年齡、性別、腫瘤大小、發(fā)病部位、治療方法以及組織病理表現(xiàn)，每例患者的病理資料由2名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行復(fù)核，確定腫瘤的生長模式、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及神經(jīng)、血管侵犯情況，并對所有患者進(jìn)行隨訪，記錄隨訪結(jié)果。

應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析臨床數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析。采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，生存率的比較采用 Log-rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox回歸模型，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率

本組納入的798例患者中，發(fā)生于腮腺、頜下腺和舌下腺的病例分別為118、120、137例，發(fā)生于腭部261例，舌部73例(包括舌背、舌腹、舌緣、舌根)，頰部34例，唇、磨牙后區(qū)、上頜竇、鼻底等小唾液腺共計(jì)55例。其中，腭部是AdCC最常見的發(fā)病部位，占本研究總病例數(shù)32.7%(261/798，圖1)。798例患者中行根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)者16例，行選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)者171例，另有69例術(shù)中行腺體周圍淋巴結(jié)選擇性摘除。其中經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者82例，占總病例數(shù)10.3%(82/798)， 占所有行淋巴結(jié)檢查術(shù)者的32%(82/256)。82例發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中，39例是在原發(fā)腫瘤切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)，另43例是在原發(fā)腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

AdCC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)分級和腫瘤周圍淋巴/脈管浸潤密切相關(guān)，而與其他臨床病理參數(shù)(包括年齡、性別、腫瘤大小等)無顯著相關(guān)性(表1)。82例發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AdCC病例中，25例(25/120，20.8%)原發(fā)于頜下腺，22例(22/137，16.1%)原發(fā)于舌下腺口底區(qū)域，11例(11/73，15.1%)原發(fā)于舌部，16例(16/261，6.1%)原發(fā)于腭部，4例(4/118，3.4%)原發(fā)于腮腺，3例(3/34，8.8%)原發(fā)于頰部小唾液腺，另有1例發(fā)生于其他小唾液腺(圖2)；其組織病理學(xué)表現(xiàn)分別為管狀型7例、篩孔型30例、實(shí)性型45例，其中，實(shí)性型AdCC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(47.9%)顯著高于篩孔型和管狀型(5.3%，表1)。

表1 AdCC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理參數(shù)的關(guān)系Table 1 The relationship of lymph node metastasis with clinicopathologic characteristics

2.3 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的區(qū)域分布及轉(zhuǎn)移模式

AdCC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域以Ⅰ、Ⅱ區(qū)最常見，分別為52例和32例，同時(shí)出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有12例，發(fā)生Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有13例，僅5例累及Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)。其中，54例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例轉(zhuǎn)移癌灶局限于同一區(qū)域淋巴結(jié)，28例同時(shí)累及2個(gè)或2個(gè)以上區(qū)域淋巴結(jié)。綜合分析臨床病理資料，尤其是腫瘤原發(fā)部位和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的分布及組織病理學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果提示82例AdCC伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中58例(70.7%)的轉(zhuǎn)移模式是由癌細(xì)胞沿著經(jīng)典的淋巴管/血管通路轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)內(nèi)，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞主要分布在淋巴結(jié)邊緣竇及髓竇，可侵及皮質(zhì)區(qū)，但被膜外軟組織未見明顯受累；其余24例(12例頜下區(qū)、11例舌及口底、1例腮腺區(qū))不除外腫瘤直接侵犯轉(zhuǎn)移至鄰近區(qū)域淋巴結(jié)(Ⅰ 區(qū)為主，少數(shù)同時(shí)累及 Ⅰ、Ⅱ 區(qū))，其組織病理學(xué)顯示淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌灶同時(shí)伴被膜外軟組織侵犯 (圖3和4)。

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后的相關(guān)性

手術(shù)治療仍是AdCC目前最主要的治療方式，部分病例術(shù)后需補(bǔ)充放療和化療。本研究術(shù)后隨訪時(shí)間為10～312個(gè)月，中位隨訪時(shí)間169個(gè)月。隨訪結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組、陰性組的中位生存時(shí)間分別為101個(gè)月和182個(gè)月，其中，82例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AdCC患者5年總生存率為77.4%，10年總生存率為20.6%，顯著低于本研究中未出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(83.5%和57.6%，圖5)。同時(shí)，發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組5年無瘤生存率為35.9%，顯著低于未發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組56.4%(圖5)。Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者總生存率和無瘤生存率均呈負(fù)相關(guān)。Cox多因素分析結(jié)果顯示是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)仍然是影響患者總生存率的因素。

3 討論

AdCC目前被認(rèn)為是最常見的唾液腺癌，發(fā)病率略高于黏液表皮樣癌。有文獻(xiàn)報(bào)道，AdCC在大唾液腺的發(fā)病率高于小唾液腺，亦有文獻(xiàn)報(bào)道與之相反，認(rèn)為腭部是AdCC最常見的原發(fā)部位[7-10]。本研究納入的798例AdCC中，原發(fā)于大唾液腺者375例，略少于小唾液腺(423例)。本研究結(jié)果顯示，腭部(261例)是AdCC最常見的發(fā)病部位，顯著超過腮腺(122例)、頜下腺(120例)、舌下腺(137例)以及其他部位小唾液腺，男、女患病率接近(3 ∶4)，女性略多，這與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

AdCC被認(rèn)為較易沿血管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，肝、骨次之。而頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究較少，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率約4%～33%[2-7]，差異較大，這可能與納入研究的病例數(shù)少、研究相關(guān)原發(fā)灶部位受限以及臨床及組織病理學(xué)判定轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)不同等有關(guān)。本研究納入的798例AdCC經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)有82例發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移發(fā)病率約為10.3%。其中，AdCC原發(fā)于頜下腺者有20.1%(25/120)、舌下腺口底區(qū)域16.1%(22/137)、舌部15.1%(11/73)、腭部6.1%(16/261)、腮腺3.4%(4/118)伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管腭部和腮腺是AdCC較常見的發(fā)病部位，但這些部位的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較低，而頜下腺、舌及口底區(qū)域的AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率則較高，因此，臨床上常傾向于對原發(fā)于頜下腺、舌及口底區(qū)域的AdCC行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

以往有研究認(rèn)為AdCC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制均為腫瘤直接侵犯淋巴結(jié)，其周圍軟組織有瘤細(xì)胞浸潤，而并非經(jīng)典的淋巴管/血管通路轉(zhuǎn)移[11]。因此，AdCC患者不必做選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究結(jié)果與之不完全相符，我們經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，大部分AdCC病例轉(zhuǎn)移癌灶主要位于淋巴結(jié)內(nèi)部，包括邊緣竇和髓竇內(nèi)，被膜外軟組織未顯著受累。發(fā)生于腭部和上頜區(qū)的AdCC直接侵犯頸部淋巴結(jié)的機(jī)制還不清楚，且發(fā)生舌部及口底區(qū)域的腫瘤，其轉(zhuǎn)移灶均位于Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)內(nèi)部而不侵犯被膜外軟組織，這種情況更傾向于說明腫瘤細(xì)胞是沿著淋巴管/血管轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)而非直接侵犯。這與Min等[12]相關(guān)研究結(jié)果相符，他們發(fā)現(xiàn)多數(shù)AdCC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置都遠(yuǎn)離原發(fā)病灶，如原發(fā)于腭部/舌部的AdCC同時(shí)伴有Ⅱ區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在這些病例中，腫瘤可能通過脈管系統(tǒng)遷移并定植于頸部淋巴結(jié)，在其內(nèi)部增殖，最終突破淋巴結(jié)包膜，浸潤至結(jié)外軟組織?；诖耍琈in等[12]認(rèn)為，唾液腺AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要模式是通過血管和(或)淋巴管轉(zhuǎn)移，次要轉(zhuǎn)移模式為原發(fā)性腫瘤直接侵襲導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，有時(shí)很難明確認(rèn)定腫瘤究竟是直接侵犯還是沿淋巴管/血管轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)?？傮w來看，本研究中AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為10.3%(82/798)，其中大部分病例(58/82，70.7%)轉(zhuǎn)移模式被認(rèn)為是癌細(xì)胞沿經(jīng)典的淋巴管/血管通路轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)內(nèi)，而部分發(fā)生于舌、口底及頜下腺的AdCC不除外腫瘤直接侵犯轉(zhuǎn)移至鄰近區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)，這些病例同時(shí)伴有淋巴結(jié)被膜外軟組織侵犯。

本研究發(fā)現(xiàn)唾液腺AdCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者年齡、性別、腫瘤大小等臨床病理參數(shù)無顯著相關(guān)性，與以往研究報(bào)道相似[12-14]。除了發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位及周圍淋巴/脈管浸潤情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)外，本研究還發(fā)現(xiàn)AdCC生長模式及組織學(xué)分級與其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，其中實(shí)性型AdCC較經(jīng)典的篩孔型和管狀型AdCC更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移癌涉及的頸部區(qū)域范圍更廣，提示臨床上應(yīng)高度關(guān)注實(shí)性型高級別AdCC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，適當(dāng)進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)，并配合術(shù)后放療。

目前，對于AdCC的治療仍是以外科手術(shù)切除為主，由于其侵襲性強(qiáng)，手術(shù)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)正常邊界，術(shù)中行冷凍切片快速檢查，確定切緣情況,必要時(shí)術(shù)后配合放療和化療[15-17]。本研究提示，相當(dāng)比例的轉(zhuǎn)移病例出現(xiàn)在復(fù)發(fā)腫瘤中，且頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者生存率呈負(fù)相關(guān)。因此，對于AdCC患者的隨診應(yīng)密切關(guān)注頸部淋巴結(jié)情況，必要時(shí)術(shù)后配合放療以減少轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腭部是AdCC最常見的發(fā)病部位，而頜下腺、舌及舌下口底區(qū)域AdCC更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移模式以腫瘤沿淋巴管/血管轉(zhuǎn)移為主，部分病例不除外直接侵犯至局部淋巴結(jié)，且實(shí)性型高級別AdCC更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與AdCC患者不良預(yù)后相關(guān)，有必要進(jìn)一步研究調(diào)控AdCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子及信號通路，以促進(jìn)其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)和有效治療，改善患者預(yù)后。