耿 研，李伯睿，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可以累及全身多個(gè)系統(tǒng)的彌漫性結(jié)締組織病，關(guān)節(jié)受累是SLE常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率53%～95%[1]。多數(shù)SLE患者關(guān)節(jié)受累的表現(xiàn)為非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，也可以有關(guān)節(jié)痛、Jaccoud關(guān)節(jié)等，主要受累的關(guān)節(jié)包括腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)等。約5%～15%的患者關(guān)節(jié)病變會(huì)逐漸進(jìn)展為侵襲性關(guān)節(jié)炎，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形以及殘疾，給家庭及社會(huì)帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。既往對(duì)SLE關(guān)節(jié)受累的關(guān)注較少，關(guān)節(jié)病變的評(píng)估多依賴于體格檢查及X線檢查等，但兩者對(duì)關(guān)節(jié)病變的評(píng)估不夠敏感。多項(xiàng)關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的研究已經(jīng)證實(shí)，肌肉骨骼超聲(musculoskeletal ultrasound，MSUS)在評(píng)價(jià)滑膜炎方面比臨床體格檢查更加敏感[3]，檢測骨侵蝕方面比傳統(tǒng)X線更有優(yōu)勢[4]。因此，近年來應(yīng)用MSUS評(píng)估RA關(guān)節(jié)病變并輔助RA診治在臨床使用得越來越廣泛，但MSUS評(píng)價(jià)SLE關(guān)節(jié)受累的研究卻鮮有報(bào)道。本研究應(yīng)用MSUS評(píng)價(jià)SLE患者有癥狀關(guān)節(jié)病變的種類及分布，探討不同關(guān)節(jié)病變與疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系，并比較SLE與Rhupus綜合征(SLE/RA重疊)患者超聲下關(guān)節(jié)病變的異同。

1 資料與方法

1.1 病例來源

入組2014年5月至2017年8月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，有關(guān)節(jié)癥狀(腫脹和/或疼痛)的SLE患者114例，入選的患者不合并其他炎性關(guān)節(jié)疾病，同時(shí)入組Rhupus綜合征患者15例。

1.2 臨床評(píng)估及實(shí)驗(yàn)室檢查

收集上述患者人口學(xué)信息(年齡、性別、病程)、臨床表現(xiàn)(系統(tǒng)受累、關(guān)節(jié)的體格檢查)、實(shí)驗(yàn)室檢查(ANA、抗dsDNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗nRNP抗體、抗rRNP抗體、類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體、免疫球蛋白等)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)。

1.3 MSUS檢查

MSUS由一位有豐富超聲檢查經(jīng)驗(yàn)但不知曉病情的風(fēng)濕科醫(yī)生完成，對(duì)患者有癥狀的關(guān)節(jié)部位(包括雙側(cè)手腕、肘、肩、膝、足踝、髖關(guān)節(jié))進(jìn)行掃查，每個(gè)關(guān)節(jié)部位進(jìn)行面縱向和橫斷面掃描，其中，雙手腕22個(gè)關(guān)節(jié)包括雙腕、雙手第1～5掌指關(guān)節(jié)(metacarpophalangeal 1-5，MCP1-5)、雙手第1～5近端指間關(guān)節(jié)(proximal interphalangeal 1-5，PIP1-5)，MCP2、MCP5加做側(cè)方掃描。本項(xiàng)研究采用Esoate Mylab90超聲設(shè)備，探頭型號(hào)為435，頻率為6～18 MHz。

滑膜增生、能量多普勒(power Doppler，PD)超聲滑膜炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)腔積液、骨侵蝕、骨贅等病變的MSUS定義均依照風(fēng)濕病預(yù)后評(píng)估組織(Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT)的國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。應(yīng)用灰階(grey scale，GS)超聲來評(píng)價(jià)滑膜增生，采用Sukudlarek 2001年半定量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將滑膜增生分為0～3級(jí)：0級(jí)，無滑膜增生；1級(jí)，輕度滑膜增生(不超過骨面最高點(diǎn)連線)；2級(jí)，滑膜增生超過骨面最高點(diǎn)連線；3級(jí)，滑膜增生超過骨面最高點(diǎn)連線并延伸超過一側(cè)的骨干。應(yīng)用PD超聲評(píng)價(jià)滑膜炎，采用Sukudlarek 2001年半定量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將滑膜炎分為0～3級(jí)：0級(jí)，無多普勒血流信號(hào)；1級(jí)，單一血流信號(hào)；2級(jí)，血流信號(hào)融合，小于1/2的滑膜區(qū)域；3級(jí)，血流信號(hào)融合，大于1/2的滑膜區(qū)域[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 SLE患者超聲下關(guān)節(jié)病變種類及分布

本研究共納入114例有關(guān)節(jié)癥狀的SLE患者，共檢查1 866個(gè)關(guān)節(jié)，其中，行雙手腕檢查的患者69例，雙膝42例，雙足踝28例，雙肘25例，雙肩20例，雙髖3例。超聲下主要可以觀察到滑膜增生、PD滑膜炎、骨侵蝕、骨贅、關(guān)節(jié)腔積液及腱鞘炎等病變，其中滑膜增生在腕(23/69, 33.3%)、膝(12/42, 28.6%)、踝(7/28, 25.0%)關(guān)節(jié)更常見，PD滑膜炎在腕(10/69, 14.5%)、肘(4/25, 16.0%)關(guān)節(jié)更常見，骨侵蝕在肩關(guān)節(jié)更常見(13/20, 65.0%)，除肩關(guān)節(jié)外，其他關(guān)節(jié)部位骨侵蝕的發(fā)生率為1.4%～28.6%，骨贅在PIP及膝關(guān)節(jié)更常見(PIP1～PIP5的發(fā)生率分別為27.5%、23.2%、27.5%、26.1%、30.4%，膝關(guān)節(jié)為28.6%)，關(guān)節(jié)腔積液在膝關(guān)節(jié)更常見(17/42, 40.5%)，腱鞘炎在肩關(guān)節(jié)更常見(7/20, 35.0%)。除上述常見病變外，關(guān)節(jié)超聲下還可發(fā)現(xiàn)踝肌腱炎1例、肘屈肌腱附著點(diǎn)炎1例、足底筋膜增厚1例及肌腱鈣化2例。

2.2 SLE雙手腕超聲下關(guān)節(jié)病變特點(diǎn)及滑膜病變與關(guān)節(jié)體征的一致性分析

有手腕關(guān)節(jié)癥狀的SLE患者69例，以女性為主(62/69, 88.5%)，年齡(43.7±15.0)歲，病程(6.9±8.0)年。系統(tǒng)受累方面，關(guān)節(jié)受累比例較高(55/69, 79.7%)，部分患者還有皮膚、腎臟、血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)。所有患者均ANA陽性，其中多數(shù)患者抗dsDNA陽性(66.7%)，SLEDAI評(píng)分為10.0±6.2，具體見表1。

69例SLE患者雙手腕超聲發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變者共57例(82.6%)，除骨贅(37/69, 53.6%)外最常見的病變?yōu)榛ぴ錾?25/69，36.2%)，此外，PD滑膜炎、關(guān)節(jié)侵蝕、關(guān)節(jié)積液及腱鞘炎等病變的發(fā)生率分別為15.9% (11/69)、14.5% (10/69)、10.1% (7/69)及14.5% (10/69)。將雙手腕關(guān)節(jié)超聲檢查時(shí)關(guān)節(jié)體征(關(guān)節(jié)腫脹和/或壓痛)與超聲下滑膜增生和PD滑膜炎進(jìn)行一致性分析，發(fā)現(xiàn)腕關(guān)節(jié)超聲下滑膜增生(κ=0.089,P=0.584)及PD滑膜炎(κ=0.191,P=0.190)與腕關(guān)節(jié)體征的一致性均不佳，超聲下有腕關(guān)節(jié)滑膜增生但無明顯體征者占18.4%，腕關(guān)節(jié)有腫脹或壓痛體征但超聲下無滑膜增生者占15.8%。手指關(guān)節(jié)超聲下滑膜增生與PIP腫脹的一致性較好(κ=0.633,P<0.01)，與PIP壓痛的一致性也較好(κ=0.327,P<0.05)，見表2、3。

表1 有手腕關(guān)節(jié)癥狀的SLE患者人口學(xué)及臨床特點(diǎn)(n=69)Table 1 Demographic and clinical features in SLE patients with symptomatic hand and wrist joints (n=69)

SLEDAI, systemic lupus erythematosus disease activity index; ANA， antinuclear antibody; anti-dsDNA, anti-double-stranded DNA; anti-nRNP, anti-nuclear ribonucleoprotein; anti-SSA, anti-Sj?gren’s syndrome A; anti-SSB, anti-Sj?gren’s syndrome B; anti-rRNP, anti-ribosomal ribonucleoprotein; IgG, immunoglobulin G.

2.3 手腕超聲下關(guān)節(jié)病變與SLE疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系

分析69例行雙手腕超聲的SLE患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(抗dsDNA、IgG、C3、C4)，計(jì)算SLEDAI評(píng)分。分析超聲下病變(包括滑膜增生、PD滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蝕及關(guān)節(jié)積液)與上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及SLEDAI評(píng)分間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)雙手腕超聲下各種病變與抗dsDNA、補(bǔ)體、IgG及SLEDAI評(píng)分之間均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表2 腕關(guān)節(jié)體征與超聲下滑膜增生及PD滑膜炎的一致性分析Table 2 The agreement between physical examination and ultrasonographic synovial hyperplasia & synovitis in wrist

表3 手指關(guān)節(jié)體征與超聲下滑膜增生的一致性分析Table 3 The agreement between physical examination and ultrasonographic synovial hyperplasia in hand

2.4 SLE與Rhupus綜合征患者雙手腕超聲下病變的比較

69例SLE患者年齡(43.7±15.0)歲，其中女性62例(88.5%)，病程(8.9±8.0)年。Rhupus綜合征組患者年齡(48.4±14.0)歲，其中女性14例(93.3%)，病程(13.0±11.7)年。Rhupus組患者血液系統(tǒng)受累(42.0%vs. 80.0%,P<0.01)及多漿膜炎(4.3%vs. 46.7%,P<0.01)的出現(xiàn)頻率高于SLE組，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均未見明顯差異。Rhupus組患者關(guān)節(jié)骨侵蝕較SLE患者更為常見(66.7%vs. 14.5%,P<0.01)。兩組患者超聲下滑膜增生的出現(xiàn)頻率雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(73.3%vs. 36.2%,P=0.08)，但前者比例較高，并且Rhupus組患者滑膜增生的GS評(píng)分更高(7.4±6.4vs. 1.6±4.1,P=0.04)，見表4。

3 討論

SLE是一種常見的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，除常見腎臟、皮膚等器官受累外，很多患者病程中可有一過性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎等關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)[7]。MSUS作為一種無創(chuàng)、無輻射、操作方便的檢查，在探查和評(píng)價(jià)風(fēng)濕性疾病關(guān)節(jié)病變方面非常有優(yōu)勢，但是目前將其應(yīng)用于SLE關(guān)節(jié)病變探查的研究比較有限。

本研究納入了114例有關(guān)節(jié)癥狀SLE患者的1 866個(gè)關(guān)節(jié)，除滑膜增生、PD滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液、腱鞘炎、骨侵蝕外，還可見足底筋膜增厚、肌腱鈣化、附著點(diǎn)炎等病變。Zayat等[8]的系統(tǒng)性綜述回顧了2004—2014年共9篇文獻(xiàn)，報(bào)道滑膜炎的發(fā)生率為25%～94%，腱鞘炎的發(fā)生率為28%～65%，關(guān)節(jié)骨侵蝕的發(fā)生率為2%～41%。本研究中，不同關(guān)節(jié)病變的發(fā)生率不同，與上述綜述中的發(fā)生率范圍基本一致。但是，既往文獻(xiàn)對(duì)超聲下肘關(guān)節(jié)病變的報(bào)道較少，且目前尚未見超聲下肩關(guān)節(jié)病變的報(bào)道，不同于本研究報(bào)道了包括肩、肘、膝關(guān)節(jié)的全身6組關(guān)節(jié)超聲下病變分布的情況。在病變類型方面，既往多認(rèn)為SLE患者病程中的關(guān)節(jié)受累(包括關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛及Jaccoud關(guān)節(jié)等)多為非侵蝕性關(guān)節(jié)病變，但Gabba等[9]的研究報(bào)道超聲下還可探及到骨侵蝕，骨侵蝕并不是RA的特征性病變。本研究發(fā)現(xiàn)，除肩關(guān)節(jié)外，超聲下關(guān)節(jié)骨侵蝕的發(fā)生率為1.4%～28.6%，與既往研究結(jié)果基本一致。超聲是探查骨侵蝕的敏感手段，比傳統(tǒng)X線檢查有明顯優(yōu)勢，超聲所能發(fā)現(xiàn)的骨侵蝕通常要在1～2年后X線檢查才能發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)RA的研究已經(jīng)證實(shí)，早期RA中，超聲發(fā)現(xiàn)的骨侵蝕數(shù)量是X線檢查的6.5倍，在長病程RA中也有3.4倍的差異，并且所有超聲發(fā)現(xiàn)而X線未發(fā)現(xiàn)的骨侵蝕都被MRI所證實(shí)[4]。因此，SLE的關(guān)節(jié)炎為非侵蝕性是基于既往X線檢查，而實(shí)際上如同RA一樣，低估了SLE患者中真正骨侵蝕的比例。骨侵蝕往往是關(guān)節(jié)炎癥病變的結(jié)果，既往研究及本研究都發(fā)現(xiàn)SLE中存在相當(dāng)比例的滑膜和腱鞘炎癥病變，因此發(fā)現(xiàn)骨侵蝕發(fā)生的比例較高也是合理的。另外，本研究中觀察到的肩關(guān)節(jié)骨侵蝕可能部分為非炎癥性骨侵蝕，即機(jī)械性損傷的結(jié)果，正常人腕關(guān)節(jié)月骨也會(huì)有骨侵蝕表現(xiàn)，這些情況都會(huì)增加SLE患者超聲發(fā)現(xiàn)骨侵蝕的比例。

表4 SLE與Rhupus綜合征患者臨床特點(diǎn)及雙手腕超聲下病變的比較Table 4 Comparison of the clinical and ultrasonographic features between SLE patients and Rhupus syndrome patients

RF, rheumatoid factor; GS, grey scale; PD, power Doppler. Other abbreviations as in Table 1.

本研究進(jìn)一步討論了雙手腕超聲下的病變特點(diǎn)以及與關(guān)節(jié)體征的一致性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)滑膜增生、PD滑膜炎、關(guān)節(jié)侵蝕及腱鞘炎發(fā)生率均較高，既往Delle等[10]報(bào)道的超聲下關(guān)節(jié)炎性病變的比例比本研究結(jié)果還略高。在一致性檢驗(yàn)方面，除超聲下滑膜增生與手指關(guān)節(jié)腫脹和/或壓痛的一致性較好，超聲下滑膜增生及滑膜炎與腕關(guān)節(jié)腫脹和/或壓痛的一致性均不好。超聲下有腕關(guān)節(jié)滑膜增生但無明顯體征者占18.4%，腕關(guān)節(jié)有腫脹和/或壓痛體征但超聲下無滑膜增生者占15.8%。上述結(jié)果首先提示關(guān)節(jié)體格檢查正常但存在腕關(guān)節(jié)超聲下亞臨床滑膜炎癥的SLE患者不在少數(shù)，接近1/5。Ruano等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，30例無癥狀、體征的SLE患者中，23%的患者在超聲下可發(fā)現(xiàn)手腕關(guān)節(jié)滑膜增生；Dreyer等[12]對(duì)33例SLE患者行手腕超聲檢查，發(fā)現(xiàn)18%的無癥狀SLE患者中發(fā)現(xiàn)超聲下滑膜炎；以上研究和本研究結(jié)果非常一致，均表明正如RA亞臨床滑膜炎一樣[13]，敏感的超聲能夠更早發(fā)現(xiàn)SLE關(guān)節(jié)受累，因此我們需要重新考慮這組亞臨床滑膜炎患者的治療方案。2015年的一篇綜述分析了12篇相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，僅進(jìn)行關(guān)節(jié)體格檢查會(huì)低估SLE關(guān)節(jié)炎癥性病變[14]，推薦對(duì)于無關(guān)節(jié)癥狀、體征的SLE患者應(yīng)用超聲進(jìn)行關(guān)節(jié)評(píng)估，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)潛在的亞臨床滑膜炎癥。此外，Lins等[14]對(duì)64例SLE患者的896個(gè)手腕關(guān)節(jié)檢查后發(fā)現(xiàn)，111個(gè)(12.4%)關(guān)節(jié)有腫脹或壓痛體征，但超聲下無異常發(fā)現(xiàn)，此結(jié)果與本研究中15.8%的比例相似，提示SLE患者可能存在肌肉、神經(jīng)、軟組織病變或是神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛綜合征等，引發(fā)關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織的癥狀或體征，而不存在超聲下關(guān)節(jié)病變。

本研究還討論了SLE患者超聲下病變與疾病活動(dòng)度以及血清學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系，但并未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性。Zayat等[8]的綜述中發(fā)現(xiàn)，9篇文獻(xiàn)中僅4篇顯示關(guān)節(jié)超聲下病變與疾病活動(dòng)度及血清學(xué)指標(biāo)之間為低至中度相關(guān)，另外5篇結(jié)果為無相關(guān)性。Ball等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6水平與SLE患者臨床關(guān)節(jié)受累評(píng)分、超聲下滑膜炎、腱鞘炎以及超聲活動(dòng)度總評(píng)分有相關(guān)性。上述研究結(jié)論的不一致可能與不同研究的入選人群、疾病活動(dòng)情況、超聲評(píng)價(jià)方法、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的選定等不同有關(guān)，不過總體來說還是提示我們，敏感的超聲檢查在評(píng)估SLE關(guān)節(jié)活動(dòng)性方面優(yōu)于其他實(shí)驗(yàn)室檢查及整體活動(dòng)度指標(biāo)。SLE中關(guān)節(jié)超聲的價(jià)值還需要進(jìn)一步與關(guān)節(jié)MRI或滑膜活檢金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，另外還可以通過開展前瞻性研究評(píng)價(jià)超聲對(duì)SLE關(guān)節(jié)病變預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

本研究比較了SLE患者與Rhupus綜合征患者雙手腕關(guān)節(jié)超聲下病變，發(fā)現(xiàn)Rhupus綜合征患者超聲下關(guān)節(jié)侵蝕較SLE患者更常見(66.7%vs. 14.5%,P=0.03)，并且前者的滑膜增生評(píng)分更高(7.4±6.4vs. 1.6±4.1,P=0.04)。Gabba等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，Rhupus綜合征患者腕關(guān)節(jié)侵蝕的發(fā)生率可達(dá)87.5%，而SLE患者僅為21.2%，前者的滑膜增生比例也高于后者(62.5%vs. 9.6%)，與本研究結(jié)果一致，提示Rhupus綜合征患者的關(guān)節(jié)滑膜炎癥及骨質(zhì)破壞較SLE患者更常見。Rhupus綜合征是由SLE合并關(guān)節(jié)炎癥更重的RA組成的重疊綜合征，因此上述關(guān)節(jié)病變的結(jié)果比較容易解釋。

本研究存在一定局限性，例如對(duì)超聲腱鞘炎沒有進(jìn)行分級(jí)，無法進(jìn)一步對(duì)腱鞘炎進(jìn)行量化分析；用評(píng)價(jià)整體疾病活動(dòng)度的SLEDAI評(píng)分與超聲下病變進(jìn)行相關(guān)分析，而沒有在關(guān)節(jié)層面進(jìn)行活動(dòng)度評(píng)分。本研究的進(jìn)步意義在于納入了全身6個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)，評(píng)價(jià)了SLE不同關(guān)節(jié)區(qū)病變的分布情況，還提出了關(guān)節(jié)超聲與體征之間具有互補(bǔ)性，手指關(guān)節(jié)超聲下滑膜增生與體征的一致性好而腕關(guān)節(jié)的一致性較差，提示應(yīng)該更加重視SLE腕關(guān)節(jié)的超聲篩查。我們將在今后開展前瞻性研究，進(jìn)一步分析超聲對(duì)SLE關(guān)節(jié)受累評(píng)價(jià)的有效性和準(zhǔn)確性，以指導(dǎo)治療方案的調(diào)整及預(yù)測關(guān)節(jié)預(yù)后。

綜上所述，SLE患者的手腕、肘、肩、膝、足踝等全身多關(guān)節(jié)均可以受累，超聲下可見滑膜增生、PD滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蝕等多種病變。SLE超聲下病變與疾病活動(dòng)度之間沒有明顯相關(guān)性。Rhupus綜合征患者與SLE患者相比，更容易出現(xiàn)手腕關(guān)節(jié)滑膜增生及骨侵蝕。