歐陽(yáng)雨晴，倪蓮芳，劉新民

(北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科，北京 100034)

隨著低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(low-dose computed tomography, LDCT)在臨床的廣泛應(yīng)用，診斷為孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules, SPN)的患者明顯增多。孤立性肺結(jié)節(jié)是指單一的、邊界清楚、影像不透明、直徑≤3 cm、被肺組織完全包繞，沒有肺不張、肺門增大或胸腔積液表現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)。許多研究報(bào)道了孤立性肺結(jié)節(jié)的早期篩查與診斷[1-2]，但對(duì)于其預(yù)后卻鮮見報(bào)道。本研究回顧性分析北京大學(xué)第一醫(yī)院2006年4月至2013年12月收治的影像學(xué)診斷為孤立性肺結(jié)節(jié)，并經(jīng)手術(shù)病理診斷為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)Ⅰa期患者的臨床、影像學(xué)、病理學(xué)及隨訪資料，分析惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者生存情況，探討其預(yù)后影響因素，以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)符合孤立性肺結(jié)節(jié)診斷，經(jīng)手術(shù)治療、病理診斷符合國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)第8版肺癌TNM分期為非小細(xì)胞肺癌Ⅰa期的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不全，無(wú)法配合隨訪，或因圍手術(shù)期并發(fā)癥死亡的患者。

檢索北京大學(xué)第一醫(yī)院2006年4月至2013年12月影像學(xué)診斷為孤立性肺結(jié)節(jié)，并經(jīng)手術(shù)病理診斷為非小細(xì)胞肺癌 Ⅰa期的患者，共納入病例172例。

1.2 研究方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集病例資料，隨訪資料通過(guò)電話隨訪獲得。隨訪過(guò)程將手術(shù)日期作為隨訪起始時(shí)間，將隨訪過(guò)程中出現(xiàn)死亡或失訪作為隨訪終點(diǎn)，記錄隨訪時(shí)間及死亡原因。隨訪截止時(shí)間為2017年1月1日。總生存期(overall survival, OS)是從手術(shù)切除日期到死亡日期或最后一次隨訪的時(shí)間。收集患者性別、年齡、癥狀、吸煙、合并癥、腫瘤標(biāo)志物、結(jié)節(jié)類型、手術(shù)方式、結(jié)節(jié)部位、病理類型、結(jié)節(jié)大小、分化程度、Ki-67表達(dá)水平、EGFR基因突變、總生存期、死亡原因等資料,研究涉及的癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、咯血、憋氣、體質(zhì)量下降。一生中連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上者定義為吸煙者[3]。合并癥以查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI)表示。血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原 (CEA<5.0 μg/L)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE<16.3 μg/L)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原 (SCC<1.5 μg/L)、細(xì)胞角蛋白19片段 (CYFRA21-1<3.3 μg/L)、胃泌素釋放肽前體 (PRO-GRP<69.2 ng/L)和組織多肽抗原 (TPA<120.0 U/L)，其中有1項(xiàng)或多項(xiàng)升高定義為血清腫瘤標(biāo)記物升高。肺癌手術(shù)病理標(biāo)本經(jīng)免疫組織化學(xué)染色Ki-67陽(yáng)性為細(xì)胞核著色，采用Ki-67陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞占標(biāo)本中全部計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)定義為Ki-67增殖指數(shù)(Ki-67 proliferation index, Ki-67 PI)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0，使用Kaplan-Meier方法估計(jì)總生存期，并使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素檢驗(yàn)，選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(選取P≤0.2)納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者172例，年齡32～81歲，中位年齡61歲，其中男性88例，女性84例，患者臨床、影像及病理資料見表1。68%的患者無(wú)吸煙史，63%的患者無(wú)任何癥狀，經(jīng)開胸肺葉切除術(shù)治療。71%的患者病理類型為腺癌，其他病理類型主要包括鱗癌、大細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌。在EGFR基因突變的22例患者中，有2例術(shù)后應(yīng)用了酪氨酸激酶抑制劑。

2.2 生存及預(yù)后因素分析(圖1～3，表2)

研究隨訪時(shí)間36～129個(gè)月，中位數(shù)65個(gè)月。共有25例患者在隨訪期間死亡， 16例患者死于肺癌，其中10例病理類型為腺癌，4例為鱗癌。惡性孤立性肺結(jié)節(jié)術(shù)后患者3年總生存率為93.6%，5年總生存率為89.8%。本研究病例中，磨玻璃樣結(jié)節(jié)(ground-glass opacity nodules, GGO)患者的5年生存率為100%。

單因素分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、Ki-67表達(dá)水平對(duì)患者總生存率有顯著性影響(P<0.05)，癥狀、合并癥評(píng)分、吸煙、腫瘤標(biāo)志物、結(jié)節(jié)類型、手術(shù)方式、結(jié)節(jié)部位、結(jié)節(jié)大小、病理類型、分化程度對(duì)患者總生存率無(wú)顯著影響(P>0.05)。性別為男性、年齡大于等于65歲、Ki-67高表達(dá)可能提示總生存期較短(表2)。將性別、年齡、吸煙、結(jié)節(jié)大小、分化程度、Ki-67表達(dá)水平納入Cox多因素回歸模型，發(fā)現(xiàn)年齡大于等于65歲和Ki-67高表達(dá)與患者較差的總生存率相關(guān)(表3)。分析肺癌特異生存率發(fā)現(xiàn)，不同年齡組的肺癌特異生存率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.253)。

表1 病例基線數(shù)據(jù)Table 1 Patient demographic data

CCI, Charlson comorbidity index; GGO, ground-glass opacity nodules; VATS, video-assisted thoracic surgery; SSN, sub-solid nodules; SN, solid nodules.

表2 惡性孤立肺結(jié)節(jié)患者生存分析及預(yù)后影響因素的單因素分析結(jié)果Table 2 Survival analysis and univariant analysis of malignant SPN patients overall survival

CCI, Charlson comorbidity index; GGO, ground-glass opacity nodules; SSN, sub-solid nodules; SN, solid nodules; VATS, video-assisted thoracic surgery.

表3 惡性孤立肺結(jié)節(jié)患者預(yù)后影響因素的Cox多因素回歸分析Table 3 Multivariant analysis of malignant solitary pulmonary nodules patients overall survival

3 討論

手術(shù)是肺癌高危人群或病理提示惡性肺結(jié)節(jié)患者的首選治療方案，早期手術(shù)治療的Ⅰa期非小細(xì)胞肺癌仍有一定比例因肺癌復(fù)發(fā)死亡,因此，分析惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者的術(shù)后生存情況，探究影響生存的因素，對(duì)改善惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者的預(yù)后有重要意義。

本研究影像學(xué)表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)、病理診斷為Ⅰa期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)后3年生存率93.7%， 5年生存率為89.9%。這與Higuchi等[4]研究中,病理分期同為Ⅰa期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率相似，明顯高于Khullar 等[5]臨床Ⅰa 期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后71%的5年總生存率。

既往研究顯示，女性患者的生存預(yù)后顯著優(yōu)于男性患者，平均生存期較男性長(zhǎng)19.6個(gè)月[6]。本研究女性患者術(shù)后5年生存率較男性高12.2%。Yoshida等[7]的研究結(jié)果顯示，女性患者術(shù)后5年生存率比男性高18.9%， 這可能與女性患者較高的肺癌篩查比例及高分辨CT發(fā)現(xiàn)磨玻璃結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)在女性患者中比例偏高有關(guān)。但女性患者術(shù)后預(yù)后較好的具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與內(nèi)分泌及基因差異有關(guān)。本研究顯示年齡對(duì)惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者術(shù)后總生存率有顯著性影響，65歲及以上老年患者的術(shù)后生存率明顯低于65歲以下患者組，這與既往研究結(jié)論一致[6]。Ryu等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)年齡是Ⅰ期腺癌患者重要的預(yù)后因素，調(diào)整性別、查爾森合并癥指數(shù)、吸煙、組織類型、腫瘤大小等變量后，高齡組(≥68歲)的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低齡組顯著增加，進(jìn)一步分析疾病特異生存率顯示，肺癌特異生存率在65歲及以上老年患者與低于65歲患者組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Ki-67蛋白在細(xì)胞間期和有絲分裂期都發(fā)揮了重要作用，它高度表達(dá)于細(xì)胞周期中的細(xì)胞，而在靜止期細(xì)胞中表達(dá)明顯降低，因此，臨床中Ki-67已成為評(píng)估多種惡性腫瘤增殖的重要標(biāo)志物[9]，在既往大型研究報(bào)告中具有良好的預(yù)后價(jià)值[10-11]。本研究單因素和多因素分析結(jié)果顯示，高Ki-67增殖指數(shù)預(yù)示惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者術(shù)后較低的總生存率。Ahn等[12]的研究納入116例非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后的患者，結(jié)果顯示Ki-67高表達(dá)在男性、吸煙者、非腺癌患者中更常見。對(duì)于肺癌射頻消融術(shù)后的患者，Ki-67在肺癌組織中較高的表達(dá)水平與較差的局部腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期以及疾病特異生存期有關(guān)[13]。Wen等[14]將32個(gè)臨床研究薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)與肺癌患者較差的總生存期、無(wú)病生存期相關(guān)，這種負(fù)相關(guān)關(guān)系在亞洲患者、早期肺癌(Ⅰ～Ⅱ期)以及病理診斷為腺癌的患者中更加明顯。因此，Ki-67增殖指數(shù)有望作為參考因素納入預(yù)后危險(xiǎn)分層，用于篩選預(yù)后不良的患者接受進(jìn)一步治療(如輔助化療等)。

本研究存在一定局限性。首先，研究為回顧性研究，入選樣本存在選擇偏倚，所有患者均經(jīng)過(guò)術(shù)前評(píng)估與篩選，合并癥較少，預(yù)后相對(duì)較好；其次，本研究為單中心研究，納入研究對(duì)象例數(shù)偏少且出現(xiàn)終點(diǎn)事件的病例較少，研究結(jié)論有待于大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者術(shù)后的5年生存率為 89.9%，年齡、性別、結(jié)節(jié)大小、Ki-67增殖指數(shù)對(duì)惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者的預(yù)后具有顯著影響。將Ki-67增殖指數(shù)與臨床病理學(xué)特征綜合考慮可能有助于更準(zhǔn)確地對(duì)惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)治療方案的制定，但本研究結(jié)論尚待多中心前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。