張 勇，劉 暢，陳 彬，陳 帆，段晉瑜，張孟鈞，焦 劍

(1. 北京大學口腔醫(yī)學院·口腔醫(yī)院，門診部 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心 口腔數(shù)字化醫(yī)療技術和材料國家工程實驗室 口腔數(shù)字醫(yī)學北京市重點實驗室，北京 100081； 2. 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心腫瘤科，北京 100700； 3. 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心內(nèi)分泌科，北京 100700； 4. 北京大學人民醫(yī)院口腔科，北京 100044)

慢性牙周炎是菌斑微生物引起的牙周組織炎癥性破壞性疾病，糖尿病是累及多個器官和系統(tǒng)的全身系統(tǒng)性疾病。以往多項研究結果顯示，2型糖尿病與慢性牙周炎之間有著雙向的密切關系[1-5]。當個體血糖超過正常值但尚未達到糖尿病的診斷標準時，我們稱之為糖尿病前期，我國糖尿病前期的患病率約為15%[6]，包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)、糖耐量受損(impaired glucose tole-rance，IGT)以及糖化血紅蛋白(hemoglobinA1c，HbA1c)異常等。2013年《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標準為：IFG為空腹靜脈血糖6.1～7.0 mmol/L，IGT為口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖為7.8～11.1 mmol/L[7]。預計到2030年全世界將有超過4.7億的糖尿病前期患者[8]，雖然患者數(shù)量龐大，但對糖尿病前期與慢性牙周炎相關關系的研究相對較少。Demmer等[9]、Chiu等[10]、Saito等[11]的縱向觀察結果顯示，糖尿病前期與牙周炎之間有著密切的關系，Arora等[12]、Kowall等[13]的研究結果則顯示二者之間無明顯相關關系，這些不一致的結果也提示我們目前對于糖尿病前期與慢性牙周炎之間關系的研究尚未明確且證據(jù)并不充分，因此有必要對此進行更多的探討，目前國內(nèi)相關的臨床研究也較少[14]。基于此，本研究觀察了糖尿病前期患者不同牙周炎癥狀態(tài)時糖代謝水平的差異，探討糖代謝指標(空腹血糖、糖耐量水平、HbA1c以及胰島素抵抗水平)與牙周炎癥間的關系，以期為明確糖尿病前期與慢性牙周炎之間的關系提供更多的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者來源及診斷標準

選取2014年1月至2017年12月于中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心內(nèi)分泌科就診，確診為糖尿病前期且半年內(nèi)未進行牙周治療的患者，年齡30～65歲，征得其知情同意后進行牙周檢查。

糖尿病前期的診斷標準為：(1)空腹血糖水平：6.1～7.0 mmol/L，(2)口服葡萄糖后2 h血糖水平：7.8～11.0 mmol/L，滿足(1)(2)任一項即可診斷為糖尿病前期。

排除標準：妊娠期及哺乳期患者，患有急性感染、心肺功能障礙、出血性疾病、結締組織病及治療前1周內(nèi)服用抗菌藥物者，半年內(nèi)進行牙周治療者。

1.2 一般信息

就診時記錄患者的一般情況以及其他檢查指標，包括年齡、性別、是否吸煙、是否高血壓、體重指數(shù)(body mass index，BMI)等指標。

1.3 糖代謝水平檢測

受試者禁食水10 h后抽血檢測空腹血糖、HbA1c及空腹胰島素水平，服用75 g葡萄糖120 min后測量血糖水平。利用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessments of insulin resistance，HOMA-IR)評估患者的胰島素抵抗水平[HOMA-IR=空腹血糖水平(mmol/L)×空腹胰島素水平(mIU/L)/22.5]。

1.4 牙周檢查

患者確診為糖尿病前期后進行口腔牙周檢查，記錄除第三磨牙以外的牙齒數(shù)，記錄菌斑指數(shù)(plaque index，PLI)(0=齦緣區(qū)無菌斑；1=齦緣區(qū)牙面有薄的菌斑，但視診不可見，若用探針尖側(cè)面可刮出菌斑；2=齦緣或者鄰面可見中等量菌斑；3=齦溝內(nèi)或者齦緣區(qū)及鄰面有大量菌斑軟垢)、頰側(cè)及舌側(cè)的近中、中央及遠中6個位點的牙周袋深度(probing depth，PD)、臨床附著喪失水平(clinical attachment loss，CAL)、探診出血情況(bleeding on probing, BOP)。

慢性牙周炎分組：參考2007年美國疾病控制和預防中心與美國牙周病學會制定的慢性牙周炎診斷標準[15]：(1)重度慢性牙周炎：不在同一顆牙上有≥2個相鄰位點的CAL≥6 mm，并且有≥1個相鄰位點的PD≥5 mm；(2)中度慢性牙周炎：不在同一顆牙上有≥2個相鄰位點的CAL≥4 mm，或不在同一顆牙上有≥2個相鄰位點的PD≥5 mm；(3)輕度慢性牙周炎：有CAL，但CAL≤3 mm，并且有≥2個相鄰位點的PD≥4 mm，或者有1個位點的PD≥5 mm。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。對年齡、缺失牙數(shù)、PD等計量資料用均數(shù)±標準差表示，對性別、高血壓比例、BOP等計數(shù)資料用率表示。不同牙周炎癥組間的計量資料比較采用單因素方差分析，各組之間兩兩比較采用LSD法檢測，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。對于糖代謝指標與不同程度的慢性牙周炎間的關系進行多因素Logistic回歸分析，以糖代謝指標(空腹血糖、糖耐量水平、HOMA-IR、HbA1c、空腹胰島素)為自變量，以牙周炎癥程度為因變量(以輕度慢性牙周炎為參照)，以輕度慢性牙周炎為一類、中重度慢性牙周炎為一類進行多因素二項Logistic回歸分析，同時以輕度、中度及重度慢性牙周炎各自為一類進行多因素多項Logistic回歸分析，并對年齡、性別、吸煙、高血壓、BMI等指標進行調(diào)整，報告各自變量的OR值、95%CI及P值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

共有171例患者納入本研究，其中單純IFG為22例，單純IGT為82例，IFG+IGT者67例。經(jīng)過牙周檢查后按照慢性牙周炎分級診斷標準，74例患者被診斷為輕度慢性牙周炎，55例為中度慢性牙周炎，42例為重度慢性牙周炎，三組患者糖代謝異常的分布差異有統(tǒng)計學意義，中度及重度慢性牙周炎組中IFG和IGT患者的比例(40%，71%)均顯著高于輕度慢性牙周炎組(20%)，重度慢性牙周炎組中IFG和IGT患者的比例也顯著高于中度慢性牙周炎組，各組IFG及IGT患者的分布情況見表1。

表1 各組牙周炎患者糖代謝異常的分布情況Table 1 Characteristics of glucose metabolism in three periodontitis patient groups

*P<0.05, compared with mild chronic periodontitis group; #P<0.05, compared with moderate chronic periodontitis group. IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance.

三組患者的年齡、性別比例、吸煙者比例、高血壓者比例并無明顯差異，具體分布見表2。

與輕度慢性牙周炎組相比，中度慢性牙周炎組與重度慢性牙周炎組的缺失牙數(shù)、PD、CAL與BOP值均明顯增加(P<0.05)，空腹血糖與HOMA-IR值也明顯上升(P<0.05)，HbA1c有所增高，空腹胰島素水平有所降低，但差異均無統(tǒng)計學意義。對于OGTT水平，中度慢性牙周炎組與輕度組相比雖有升高，但差異無統(tǒng)計學意義，重度慢性牙周炎組顯著高于輕度組。與中度慢性牙周炎組相比，重度組的缺失牙數(shù)無明顯差異，PD、CAL與BOP值均明顯增加(P<0.05)，空腹血糖、OGTT與HOMA-IR均明顯增加(P<0.05)，HbA1c水平有所增高，空腹胰島素水平有所降低，但差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

以輕度慢性牙周炎為一類，中重度慢性牙周炎合并為一類作為因變量進行多因素二項Logistic回歸分析，將年齡、性別、吸煙，高血壓、BMI等指標調(diào)整后，對于糖尿病前期的患者(空腹血糖為6.1～7.0 mmol/L或OGTT為7.8～11.0 mmol/L)，隨著空腹血糖水平的升高，患者患有中重度慢性牙周炎的概率顯著增加(OR=1.53，95%CI：1.13～2.10)，與空腹血糖水平類似，隨著OGTT與HOMA-IR的升高，患者患有中重度慢性牙周炎的概率也均有顯著增加(OGTT：OR=1.35，95%CI：1.04～1.75；HOMA-IR：OR=1.57，95%CI：1.17～2.10)，上述相關性均有統(tǒng)計學意義。HbA1c升高時，患者患有中重度慢性牙周炎的概率高于輕度慢性牙周炎(OR=1.17，95%CI：0.88～1.55)， 空腹胰島素升高時，患者患有中重度慢性牙周炎的概率低于輕度慢性牙周炎(OR=0.95，95%CI：0.90～1.00)，但相關性無統(tǒng)計學意義，見表3。

將輕度、中度及重度組分別作為一類進行多因素多項Logistic回歸分析，將年齡、性別、吸煙、高血壓、BMI等指標進行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病前期的患者(空腹血糖為6.1～7.0 mmol/L或OGTT為7.8～11.0 mmol/L)，隨著空腹血糖的升高，患者患有中度慢性牙周炎(OR=1.39)或重度慢性牙周炎(OR=1.64)的概率均顯著增加。與空腹血糖水平類似，隨著HOMA-IR的升高，患者患有中度慢性牙周炎(OR=1.36)或重度慢性牙周炎(OR=1.72)的概率也均有顯著增加；隨著OGTT的升高，患者患有重度慢性牙周炎的概率顯著增加(OR=1.65)，患有中度慢性牙周炎的概率雖有增加但差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.16)。隨著HbA1c的升高，患者患有中度慢性牙周炎(OR=1.17，95%CI：0.87～1.48)或重度慢性牙周炎(OR=1.20，95%CI：0.95～1.61)的概率較輕度慢性牙周炎有所增加；隨著空腹胰島素的升高，患者患有中度慢性牙周炎(OR=0.94，95%CI：0.90～1.02)或重度牙周炎(OR=0.96，95%CI：0.88～1.00)的概率較輕度牙周炎有所降低，但相關性無統(tǒng)計學意義，見表4。

表2 各組患者的一般情況、牙周情況及糖代謝水平的比較Table 2 Characteristics of general condition, periodontal status and glucose metabolism of patients in each group

*P<0.05, compared with mild chronic periodontitis group; #P<0.05, compared with moderate chronic periodontitis group. BMI, body mass index; PLI, plaque index; PD, probing depth; CAL, clinical attachment loss; BOP, bleeding on probing; FG, fasting glucose; OGTT, oral glucose tolerance test; HbA1c, hemoglobinA1c; HOMA-IR, homeostasis model assessments of insulin resistance.

表3 糖尿病前期患者糖代謝水平與牙周炎相關性的多因素二項Logistic回歸分析*Table 3 Binary Logistic regressions of glucose metabolism levels and periodontitis status in pre-diabetes patients*

*, after adjustment of age, gender, smoking status, hypertension, and body mass index. Abbreviations as in Table 2.

3 討論

本研究觀察了糖尿病前期患者糖代謝異常與牙周炎之間的關系，結果顯示對于糖尿病前期伴有慢性牙周炎的患者，尤其是伴有重度慢性牙周炎的患者，IFG、IGT、HOMA-IR均與牙周炎癥有相關關系。Hong等[16]的研究結果顯示，IFG患者患慢性牙周炎的風險明顯增加，OR值為1.33。本研究結果也印證了上述研究結論，對于糖尿病前期的患者(空腹血糖為6.1～7.0 mmol/L)，隨著空腹血糖的升高，患中重度慢性牙周炎的概率顯著增加(OR=1.53)，患重度慢性牙周炎的概率(OR=1.64)要高于患中度慢性牙周炎的概率(OR=1.39)，說明隨著空腹血糖升高，患者牙周炎癥加重的概率明顯增加。Saito等[11]對日本女性人群的研究也有類似結果，隨著IGT的加重，患者的PD也明顯增加。Javed等[17]的研究也報道了糖尿病前期患者的IGT與牙周炎癥有明顯的相關關系。除了空腹血糖，本研究結果還發(fā)現(xiàn)隨著OGTT的升高，整體上患者患中重度慢性牙周炎的概率顯著增加(OR=1.35)，將輕度、中度及重度慢性牙周炎分別作為一類進行Logistic多因素多項回歸分析后發(fā)現(xiàn)，隨著OGTT的升高，患者患中度慢性牙周炎的概率雖然有所增加(OR=1.16)，但差異無統(tǒng)計學意義，而患重度慢性牙周炎的概率則顯著增加(OR=1.65)，差異有統(tǒng)計學意義，說明糖尿病前期患者的OGTT水平雖然與牙周炎癥相關，但可能只有在重度慢性牙周炎時才會有影響。以往也有研究報道，慢性牙周炎患者更容易發(fā)生血糖水平異常，發(fā)生糖尿病前期及糖尿病的風險更高。Choi等[18]發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎患者的PD、CAL水平與空腹血糖有密切關系，隨著PD及CAL的加重，IFG的風險明顯增加，說明糖尿病前期患者的空腹血糖及糖耐量水平與牙周炎癥有著密切相關關系。

表4 糖尿病前期患者糖代謝水平與牙周炎相關性的多因素多項Logistic回歸分析*Table 4 Multinomial Logistic regressions of glucose metabolism levels and periodontitis status in pre-diabetes patients*

*, after adjustment of age, gender, smoking status, hypertension, and body mass index. Abbreviations as in Table 2.

除了研究空腹血糖和OGTT與慢性牙周炎的關系，本研究還通過HOMA-IR模型來評估胰島素抵抗水平與慢性牙周炎的關系。本研究三組患者的空腹胰島素水平并無明顯差異，但中度及重度牙周炎組的HOMA-IR值卻明顯高于輕度牙周炎組，提示雖然都是糖尿病前期患者，但中度及重度牙周炎組患者的胰島素抵抗可能更加明顯。本研究結果還顯示，糖尿病前期患者的HOMA-IR與牙周炎關系密切，隨著HOMA-IR的增加，患者患中度或重度慢性牙周炎的概率顯著增加(OR=1.36，OR=1.72)，這與Pérez等[19]的研究結果相近，該研究顯示，對于糖尿病前期的患者及健康者，HOMA-IR能夠增加患重度慢性牙周炎的風險(OR=1.53)。Benguigui等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR與重度慢性牙周炎有相關關系，隨著HOMA-IR的增加，患者CAL>4 mm及PD>4 mm的位點比例也明顯增加。Lim等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，對于更年期的婦女，如果HOMA-IR較高，其患有慢性牙周炎的風險也明顯增高。Timonen等[22-23]發(fā)現(xiàn)，在剔除BMI的影響后，雖然基線時HOMA-IR與牙周炎無明顯相關關系，但在4年的縱向觀察后發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR高的人群出現(xiàn)深牙周袋(PD>4 mm)的概率明顯增加(RR=1.6)。上述研究都說明，糖尿病前期患者的HOMA-IR與牙周炎癥有著密切的關系，HOMA-IR值越高，牙周炎癥加重的概率越大。

本研究還對糖尿病前期伴不同程度慢性牙周炎患者的HbA1c及空腹胰島素水平進行了比較，并分析其與牙周炎癥的關系。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的診斷標準[24]，HbA1c為5.7%～6.5%可診斷為糖尿病前期，本組患者的HbA1c為5.55%～5.65%，處于HbA1c異常的邊緣。本研究結果顯示，與輕度慢性牙周炎組相比，中度及重度慢性牙周炎組的HbA1c、胰島素水平略有差異，但差異無統(tǒng)計學意義，與牙周炎癥也無明顯的相關關系。Pérez等[19]的研究也證實，雖然都與糖代謝相關，但與空腹血糖、OGTT及HOMA-IR相比，糖尿病前期患者的HbA1c及空腹胰島素水平與慢性牙周炎的相關性要更弱。

與多數(shù)研究結果類似，本研究結果證實了糖尿病前期患者的IFG、IGT、HOMA-IR與慢性牙周炎明顯相關，但也有研究結果與此并不一致，Kowall等[13]發(fā)現(xiàn)糖尿病前期患者的空腹血糖水平與PD及CAL水平并無明顯相關關系，Islam等[25]的結果也顯示HOMA-IR與牙周炎癥并無明顯關系。分析其原因，一方面可能是調(diào)查樣本量及人種差異的原因，另一方面，國外研究中對于糖尿病前期的診斷有些是采用美國糖尿病協(xié)會的診斷標準[24]，該診斷標準中除了空腹血糖及糖耐量異常兩項指標外，還有HbA1c異常的指標。由于檢測方法的標準化程度不夠、測定HbA1c的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合國際糖尿病診斷標準的要求[7]，目前國內(nèi)臨床工作中對于糖尿病前期的診斷普遍采用空腹血糖異常及糖耐量異常，基本不用HbA1c指標進行診斷，診斷標準的差異可能對研究結果產(chǎn)生影響。隨著檢測方法標準化程度的改善以及檢測儀器和質(zhì)量控制的提高，以后國內(nèi)也會將HbA1c異常作為診斷糖尿病前期的診斷指標，也就可以更好地與其他研究結果進行比較分析。Demmer等[26-27]的研究結果也顯示，牙周炎患者與糖尿病前期狀態(tài)明顯相關的可能原因是齦下菌斑中牙周致病菌[牙齦嘌呤單胞菌(Porphyromonasgingivalis)、齒垢密螺旋體(Treponemadenticola)等]的含量而非牙周袋深度等牙周檢查臨床指標，提示以后通過微生物等其他途徑或許能更加全面、準確地認識糖尿病前期患者糖代謝與慢性牙周炎的關系。

綜上所述，本研究結果顯示糖尿病前期患者的血糖代謝水平與慢性牙周炎有相關關系，隨著OGTT的增加，患者患重度慢性牙周炎的概率顯著增加，隨著空腹血糖及HOMA-IR的增加，患者患中度或重度慢性牙周炎的概率均顯著增加，提示對于糖尿病前期的患者來說，IFG、IGT及HOMA-IR可能是患慢性牙周炎的危險因素，可能會增加牙周炎癥加重的概率，但本研究只是一項橫斷面調(diào)查，尚需前瞻性的隊列研究來加以證實，此外，今后可以對糖尿病前期伴有慢性牙周炎的患者進行牙周系統(tǒng)治療及血糖控制，觀察糖代謝水平及牙周炎癥的變化，以期能夠進一步明確二者的關系。