鄭晶 俎德玲 程科云 陳強(qiáng) 童毓華 徐博倫

視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)作為體循環(huán)中唯一可以直接觀察到的血管，可通過非侵入性檢查觀察其血管弓角度、動靜脈之間壓跡和形狀、管徑等特點(diǎn)，并可由此反映全身性血管情況[1]。多項研究證實(shí)視網(wǎng)膜微血管改變與糖尿病、冠心病、外周血管病變、高血壓及腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[2-6]，因此眼底檢查已成為臨床上評價全身血管疾病一種便捷、安全且行之有效的篩查和監(jiān)測手段。血清同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是人體代謝紊亂的獨(dú)立影響因素，臨床上用于評價個體健康狀態(tài)。多項研究證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）對心腦血管疾病的整個發(fā)生、發(fā)展過程均影響密切，也是評價遠(yuǎn)期預(yù)后的重要指標(biāo)[7-8]。然而，關(guān)于Hcy 水平與視網(wǎng)膜微血管之間關(guān)系的相關(guān)臨床研究目前仍較少。因此本研究初步觀察并分析HHcy 對視網(wǎng)膜血管改變的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 順序入選2014 年4 月至2018 年12 月在衢州市人民醫(yī)院眼科門診進(jìn)行眼底光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查的受試者115 例。其中男83 例，女32 例，年齡40～83（64.51±9.24）歲。將Hcy≥15mmol/L 定義為HHcy，根據(jù)Hcy 水平將受試者分為HHcy 受試者（觀察組，37 例）和非HHcy 受試者（對照組，78 例）。觀察組男27 例，女10 例，年齡49～83（64.25±9.42）歲；對照組男56 例，女22 例，年齡40～80（64.83±9.43）歲。進(jìn)一步將10mmol/L≤Hcy＜15mmol/L 定義為Hcy輕度升高，將對照組分為Hcy 輕度升高亞組（28 例）和Hcy 低水平亞組（50 例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有眼部外傷史及手術(shù)史；合并眼部疾?。喝缃悄げ∽?、葡萄膜炎、視神經(jīng)病變等；合并有腫瘤、臟器功能衰竭等嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病以及精神疾??；妊娠期、哺乳期婦女；年齡＜18 歲；不愿意配合研究的其他受試者。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料比較 記錄并比較兩組受試者的一般情況，包括身高、體重、吸煙史情況，合并高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中及外周血管疾病情況。測算所有受試者的體重指數(shù)（body mass index，BMI）。全部受試者均采取清晨空腹8h 血清標(biāo)本，使用美國貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀及配套試劑檢驗(yàn)血清Hcy 和血脂，血脂指標(biāo)包括血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.2.2 眼底OCT 檢查 所有受試者均在本院眼科中心行雙眼OCT 檢查，采用Spectralis SD-OCT 掃描系統(tǒng)（德國海德堡公司）。均由同一位專業(yè)眼科醫(yī)師進(jìn)行操作，對每例受試者隨機(jī)選擇一側(cè)眼球開展視網(wǎng)膜組織掃描。掃描方法為：使用1%托比卡胺散瞳，后坐于OCT 儀器前，要求其將頭部放置于下顎托上面，然后注視儀器中的光標(biāo)。掃描模式為體積掃描（參數(shù)設(shè)置284A-scans）。將掃描線置于B 區(qū)（距視盤邊緣0.5～1μm 視盤直徑的區(qū)域）的中間位置，然后對顳上方視網(wǎng)膜動脈、靜脈展開掃描。獲取每位受試者的10 張OCT 圖像，測量記錄并計算以下數(shù)據(jù)：（1）動脈、靜脈內(nèi)徑；（2）動脈、靜脈外徑；（3）血管壁厚度=（血管外徑-血管內(nèi)徑）/2；（4）血管壁/管腔比值=（血管外徑-血管內(nèi)徑）/血管外徑；（5）血管橫截面面積=3.14×（血管外徑2-血管內(nèi)徑2）/4；（6）動靜脈內(nèi)徑比=動脈內(nèi)徑/靜脈內(nèi)徑；（7）動靜脈外徑比=動脈外徑/靜脈外徑（圖1）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1 可見，兩組患者BMI、吸煙史、合并高血壓、腦卒中及外周血管疾病間比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組糖尿病及冠心病的患病比例高于對照組，HDL-C 低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者視網(wǎng)膜血管參數(shù)比較 見表2。

圖1 雙眼OCT 檢查圖像（A、B：實(shí)線箭頭所示為視網(wǎng)膜動脈，虛線箭頭所示為視網(wǎng)膜靜脈；C：通過微密度分割方法識別OCT 橫斷面圖像中的血管壁邊緣；D：利用ImageJ 軟件獲取視網(wǎng)膜血管影像中縱軸方向上的各像素點(diǎn)的密度值，上下血管壁組織為開口方向向上的兩段拋物線，確定兩側(cè)波峰、波谷密度值，擬合兩點(diǎn)之間代數(shù)直線方程，將波峰波谷平均密度值代入方程，獲取該密度值橫坐標(biāo)位置，即位該處的血管壁邊緣位置，分別計算上下血管壁厚度）

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者視網(wǎng)膜血管參數(shù)比較

由表2 可見，與對照組比較，觀察組的視網(wǎng)膜血管發(fā)生改變，且以動脈血管的改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為動脈壁增厚，動脈內(nèi)徑縮小，動脈壁/管腔比值升高，動靜脈內(nèi)徑比減小，兩組患者視網(wǎng)膜血管動脈內(nèi)徑、動脈壁厚度、動脈壁/管腔比值、動脈橫截面面積以及動靜脈內(nèi)徑比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組視網(wǎng)膜靜脈的相關(guān)參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 Hcy 輕度升高亞組和Hcy 低水平亞組視網(wǎng)膜血管參數(shù)的比較 見表3。

由表3 可見，與Hcy 低水平亞組比較，Hcy 輕度升高亞組視網(wǎng)膜靜脈外徑、靜脈壁厚度及靜脈橫截面面積均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05 或0.01），而其他視網(wǎng)膜血管參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 Hcy 輕度升高亞組和Hcy 低水平亞組視網(wǎng)膜血管參數(shù)的比較

3 討論

Hcy 又稱高半胱氨酸，是蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，屬于含硫氨基酸，其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成。體內(nèi)不能合成Hcy，只能由蛋氨酸轉(zhuǎn)變而來。Hcy 水平可反映人體的綜合代謝情況。正常情況下，Hcy 在體內(nèi)分解代謝，從而保持較低水平，但臨床上由于遺傳因素、營養(yǎng)因素、激素水平以及年齡等多種因素影響其代謝，導(dǎo)致Hcy 濃度堆積，出現(xiàn)HHcy。

已有多項研究證實(shí)，Hcy 高水平會增加心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，也是心腦血管疾病預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[7-8]。Hcy 引起血管損傷的機(jī)制主要表現(xiàn)為：（1）通過氧化還原途徑產(chǎn)生的氧化物和過氧化物可造成血管內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白氧化，造成血管平滑肌持續(xù)性收縮以及缺氧，尤其合并高血壓疾病時，可加快動脈粥樣硬化的進(jìn)展速度；（2）通過激活金屬蛋白酶，影響蛋白降解，導(dǎo)致血管內(nèi)皮病理性增生肥大，從而影響血管彈性，加重管腔狹窄；（3）誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)炎性因子生成，誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)；（4）影響身體脂肪、糖、蛋白等多種物質(zhì)代謝，代謝紊亂可損傷動脈內(nèi)皮，加速脂質(zhì)沉積于動脈壁，促進(jìn)斑塊鈣化；（5）破壞機(jī)體正常的凝血機(jī)制，帶來了血栓形成風(fēng)險的增加。在上述一系列機(jī)制的共同作用下，Hcy 降低血管彈性、加速動脈粥樣硬化進(jìn)程、加重血管狹窄，最終增加心腦血管疾病的發(fā)病率，并對預(yù)后帶來不利影響。Yang 等[10]通過對小鼠高血壓模型的研究發(fā)現(xiàn)，合并動脈硬化組的小鼠Hcy 水平可達(dá)到正常血管組的10 倍，同時內(nèi)源性硫化氫水平明顯下降。

視網(wǎng)膜血管作為全身性血管情況的觀察窗口，其觀察技術(shù)具有安全、簡便、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，為評估全身微血管功能創(chuàng)造了良好的基礎(chǔ)條件。OCT 技術(shù)利用弱相干光干涉儀的基本原理，對活體眼組織顯微結(jié)構(gòu)進(jìn)行非侵入式斷層成像，近10 年來迅速發(fā)展和普及，已成為一項操作性強(qiáng)、精確度高的臨床基礎(chǔ)檢查技術(shù)[11]。本臨床研究結(jié)果顯示，觀察組中HHcy 患者冠心病及糖尿病的發(fā)病率較高，與相關(guān)研究得出HHcy 可增加代謝系統(tǒng)疾病及血管粥樣硬化性疾病的結(jié)論相一致。在視網(wǎng)膜血管參數(shù)比較上，觀察組的視網(wǎng)膜動脈發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為動脈壁增厚，動脈內(nèi)徑縮小，動脈壁/管腔比值升高，動靜脈內(nèi)徑比減小，而在視網(wǎng)膜靜脈的相關(guān)參數(shù)之間無顯著差異。進(jìn)一步亞組分析顯示，Hcy 水平輕度升高亞組較Hcy低水平亞組，視網(wǎng)膜動脈未發(fā)生顯著改變，而僅靜脈內(nèi)徑和靜脈橫截面面積間均存在差異，證實(shí)Hcy 升高對視網(wǎng)膜血管改變存在影響，且初期以視網(wǎng)膜靜脈結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹鳎笃趧t以視網(wǎng)膜動脈結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹鳌?/p>

綜上所述，HHcy 可以引起視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)的慢性改變，本研究結(jié)果顯示高水平Hcy 對視網(wǎng)膜血管影響以動脈結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹?，而冠心病、腦卒中、高血壓等疾病均為動脈病變，故對這些疾病的臨床評估具有一定參考作用，有待相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。基于此，臨床上應(yīng)重視HHcy 患者的視網(wǎng)膜情況，以期通過視網(wǎng)膜血管情況進(jìn)一步評估全身血管情況，同時積極干預(yù)HHcy，或可改善心腦血管疾病的臨床預(yù)后，可以視網(wǎng)膜血管檢查為指導(dǎo)評估心腦血管疾病治療的長期效果，以期為患者提供更安全、便捷、無創(chuàng)的檢查手段選擇，從而帶來更多的臨床獲益。本研究中樣本量有限，未來研究需擴(kuò)大樣本量以獲得更全面的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，且本研究尚未探討Hcy 升高對視網(wǎng)膜血管改變的影響機(jī)制，有待于進(jìn)一步基礎(chǔ)研究證實(shí)。