陳亮，韓秀迪，朱曉莉，邢西遷

1北京積水潭醫(yī)院感染疾病科，北京 100096；2青島市立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東青島 266011；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院中毒與職業(yè)病醫(yī)學(xué)科，北京 100043；4云南省第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，昆明 650021

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是常見的感染性疾病，據(jù)報道歐洲成年人群CAP的年發(fā)生率為(1.6～9.0)/1000[1-3]。盡管醫(yī)療技術(shù)在進步，經(jīng)濟在發(fā)展，但CAP病死率仍居高不下。在全世界范圍內(nèi)，CAP是引起死亡的第4位病因，也是感染性疾病死亡的首要原因[4-5]。糖尿病是全球最常見的慢性病之一，影響到近3.7億人口[6]，到2030年將達到5.5億，幾乎每3名美國人中就有1名罹患糖尿病[7]。糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及其導(dǎo)致的死亡已構(gòu)成沉重的社會負(fù)擔(dān)[8-9]。CAP是糖尿病患者常見的合并癥之一，CAP患者合并糖尿病可高達25%[10]。入院時高血糖狀態(tài)是CAP患者常見的生化異常，可能與既往合并糖尿病或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，入院時血糖增高可導(dǎo)致CAP患者病死率增高、住院時間延長，但該結(jié)論還存在較大爭議[11-12]。此外，之前的很多研究表明，合并糖尿病的CAP患者病情更嚴(yán)重、臨床結(jié)局更差[13-15]。但除了慢性高血糖狀態(tài)之外，糖尿病患者還常常表現(xiàn)為高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病(如心血管疾病、腦血管病、慢性腎病等)，這些因素也會增高CAP患者的病死率[16-17]。目前尚不清楚除去這些混雜因素之后，糖尿病和高血糖本身對CAP患者的臨床結(jié)局會有何影響。本研究初步探討了糖尿病和不同血糖水平對CAP住院患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2014年1月至2015年12月北京積水潭醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、青島市立醫(yī)院和云南省第二人民醫(yī)院出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選CAP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；②低體溫；③肺實變體征和(或)聞及濕啰音；④血白細(xì)胞>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移；⑤胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。出現(xiàn)以上1～4項中任何一項加第5項即為符合納入標(biāo)準(zhǔn)[18]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院48 h后發(fā)生的肺炎；②非感染因素導(dǎo)致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學(xué)改變，如肺水腫、肺不張、肺結(jié)核、肺間質(zhì)病、肺血管炎、肺癌等；③年齡＜14歲；④免疫抑制狀態(tài)患者。

1.2 研究方法 收集患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病(心血管病、腦血管病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、慢性肝病和惡性實體腫瘤)、入院當(dāng)天CURB-65評分[17-18][意識障礙，血尿素氮>7.14 mmol/L，呼吸頻率≥30次/min，收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，以及年齡≥65歲]、血常規(guī)、生化檢查(肝功能、腎功能、血糖、血氣分析)、影像學(xué)資料及臨床結(jié)局(ICU住院率和入院后30 d病死率)。根據(jù)患者既往是否合并糖尿病，將患者分為合并糖尿病組(DM-CAP組)與不合并糖尿病組(非DM-CAP組)。

1.3 相關(guān)定義 ①心血管病：包括冠心病、慢性心功能不全、心肌??；②腦血管?。喊ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；③糖尿?。喊?型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病，但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損這兩類糖尿病前期狀態(tài)；④慢性阻塞性肺疾?。河新钥人?咳痰或伴呼吸困難病史，使用支氣管擴張劑后一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%；⑤慢性腎?。喊ㄌ悄虿∧I病、高血壓腎損害、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、腎病綜合征、遺傳性腎?。虎蘼愿尾。喊圆《拘愿窝住⒕凭愿窝?、遺傳代謝性肝病、肝硬化；⑦免疫抑制狀態(tài)：包括人類免疫缺陷病毒(+)、近6個月內(nèi)進行放化療、使用免疫抑制劑、骨髓或者器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、脾切除[19]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)先進行正態(tài)性檢驗(Kolmogorov-Smirnov檢驗)，呈正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q25，Q75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用單因素回歸和Cox多因素回歸(經(jīng)年齡、性別、基礎(chǔ)病和CURB-65評分調(diào)整)模型分析入院血糖與ICU住院率和30 d病死率的關(guān)系。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線評估不同血糖水平的DM-CAP和非DM-CAP患者入院后累計30 d生存率，兩條生存曲線之間的比較采用log-rank檢驗。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共納入3366例CAP患者，其中男1805例(53.6%)，年齡64.0(51.0，77.0)歲。70.9%的患者具有至少一種基礎(chǔ)疾病，前5位基礎(chǔ)疾病依次是：心血管病[22.5%(756/3366)]、糖尿病[15.8%(531/3366)]、腦血管病[14.6%(493/3366)]、慢性阻塞性肺疾病[12.0%(405/3366)]和慢性腎病[3.1%(105/3366)]。

2.2 DM-CAP組和非DM-CAP組患者一般資料比較 相比于非DM-CAP患者，DM-CAP患者年齡較大；合并心血管病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病和慢性腎病的比例高；CURB-65評分2～5分的比例更高，0～1分比例更低；出現(xiàn)意識障礙、血紅蛋白<100 g/L、血尿素氮>7 mmol/L、血白蛋白<35 g/L、影像學(xué)多葉段浸潤和胸水的比例較高；入院時血糖≥6.0 mmol/L的比例較高，而≤5.9 mmol/L的比例較低；ICU住院率和30 d病死率更高，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.3 糖尿病對CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影響 單因素回歸分析顯示，相比于非DMCAP組患者，DM-CAP組患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.596(1.071～2.380)和2.145(1.392～3.305)。經(jīng)性別(賦值：男=1，女=0)、年齡、基礎(chǔ)病(賦值：是=1，否=0)和CURB-65評分調(diào)整的Cox多因素回歸分析顯示，相比于非DM-CAP組患者，DM-CAP組患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95% CI)分別為0.991(0.644～1.525)和1.109(1.084～2.796)(表2)。

表1 DM-CAP組與非DM-CAP組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between DM-CAP and non DM-CAP patients

2.4 不同入院血糖水平對非DM-CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影響 單因素回歸分析顯示，相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mml/L)的非DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的非DM-CAP患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為2.101(0.275～16.133)和1.410(0.421～4.725)；血糖6.0～13.9 mmol/L患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為3.093(2.010～4.758)和4.527(2.730～7.507)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為4.294(2.285～8.073)和5.873(1.344～6.723)。

經(jīng)性別(賦值：男=1，女=0)、年齡、基礎(chǔ)病(賦值：是=1，否=0)和CURB-65評分調(diào)整的Cox多因素回歸分析顯示：相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mml/L)的非DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為2.025(0.256～15.996)和1.311(0.372～4.618)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.804(1.036～2.862)和2.539(1.483～4.348)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為4.542(2.302～8.959)和3.172(1.113～4.265)(表3)。

2.4 不同血糖水平對DM-CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影響 單因素回歸分析顯示，相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的DM-CAP患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為3.029(1.514～17.843)和1.926(0.190～19.155)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)的別為1.620(0.539～4.873)和2.059(0.595～7.133)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為2.711(0.463～15.858)和1.051(0.106～10.444)；血糖≥20.0 mmol/L患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為5.518(1.456～20.912)和10.833(2.357～49.784)。

表2 糖尿病對CAP患者ICU住院率和30 d病死率影響的Cox比例風(fēng)險模型Tab.2 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in CAP patients by MD

表3 入院血糖水平對非DM-CAP患者預(yù)后影響的Cox比例風(fēng)險模型Tab.3 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in non DM-CAP patients by blood glucose level

經(jīng)性別(賦值：男=1，女=0)、年齡、基礎(chǔ)病(賦值：是=1，否=0)和CURB-65評分調(diào)整的Cox多因素回歸分析顯示：相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.780(0.256～12.367)和0.773(0.063～9.411)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.191(0.369～3.852)和1.225(0.329～4.561)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.354(0.216～8.490)和1.099(0.098～12.308)；血糖≥20.0 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為4.173(0.995～17.500)和5.516(1.077～28.250)(表4)。

表4 入院血糖水平對DM-CAP患者預(yù)后影響的Cox比例風(fēng)險模型Tab.4 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in DM-CAP patients by blood glucose level

2.5 DM-CAP組和非DM-CAP組患者Kaplan-Meier生存曲線分析 K aplan-Meier生存曲線顯示，在非DM-CAP組中，入院血糖6.0～13.9 mmol/L和14.0～19.9 mmol/L的患者入院后30 d生存率均低于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的患者(F=84.194，P<0.001)。在DM-CAP組中，入院血糖≥20.0 mmol/L的患者30 d生存率明顯低于入院血糖正常水平的患者(F=16.283，P=0.002)；入院血糖6.0～13.9 mmol/L和14.0～19.9 mmol/L的患者30 d生存率與入院血糖正常水平的患者相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，糖尿病與CAP患者30 d病死率增高相關(guān)，且入院血糖也影響CAP患者的臨床結(jié)局。但在DM-CAP和非DM-CAP患者中，這種影響的方式并不一樣。本研究中CAP患者中合并糖尿病者占15.8%，符合既往報道的6%～25%[20-22]。相比于非DM-CAP患者，DM-CAP患者多表現(xiàn)為高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病，特別是心血管病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病和慢性腎病，這可能與糖尿病最常損害的靶器官有關(guān)。同時，DM-CAP患者臨床癥狀也更重，呼吸急促、意識障礙、貧血、低白蛋白血癥、影像學(xué)上出現(xiàn)胸水和多葉段浸潤更常見，屬于CURB-65評分高風(fēng)險組的比例也更高，與既往的研究結(jié)果一致[21-22]。

圖1 不同血糖水平患者入院后30d累計生存曲線Fig.1 Cumulative survival curves within 30-days after admission of non DM-CAP patients with different blood glucose level

單因素分析與經(jīng)過年齡、性別、基礎(chǔ)病和CURB-65評分調(diào)整的Cox多變量回歸分析均顯示，糖尿病與CAP患者30 d病死率增高相關(guān)，提示除去混雜因素，糖尿病本身就是CAP患者30 d死亡的獨立危險因素，這一結(jié)論與Lepper等[23]的研究一致。在Lepper等[22]的大樣本、多中心、前瞻性研究中，糖尿病不僅增高CAP患者近期(28 d)病死率(HR=1.29，95%CI=1.01～1.65，P<0.001)，還與遠(yuǎn)期(180d)病死率增高相關(guān)(HR=1.2 9，95%CI=1.08～1.54，P<0.001)。Falguera等[24]的研究也得出了相似的結(jié)論：獨立于年齡、基礎(chǔ)病、菌血癥等因素，糖尿病本身即可導(dǎo)致CAP住院患者30 d病死率增高(HR=2.005，95%CI=1.227～3.227，P=0.006)。但是，在Jensen等[25]的回顧性研究中，雖然DM-CAP組患者病情嚴(yán)重性評分更高，住院時間更長，但ICU住院率和30 d病死率與非DM-CAP組患者相似。筆者推測可能是入院后強化降血糖治療起了決定性作用，但其文中并未體現(xiàn)這一治療的相關(guān)情況。

DM-CAP患者病情更重，一方面是因為糖尿病患者本身年齡較高，易合并眾多基礎(chǔ)疾病，營養(yǎng)狀況差，抵抗力低下；更易出現(xiàn)肝腎等器官功能障礙，導(dǎo)致水電解質(zhì)和血流動力學(xué)紊亂，抗感染藥物的使用受限等。另一方面，有研究表明，糖尿病患者存在固有免疫和適應(yīng)性免疫缺陷[26-27]，不僅更容易感染諸如真菌、革蘭陰性菌等少見病原體，而且發(fā)生感染后感染灶不易局限化而更易出現(xiàn)播散，從而出現(xiàn)嚴(yán)重后果，使病死率明顯增高[28-29]。

高血糖是CAP患者入院時經(jīng)常伴隨的生化異常之一[30-31]。血糖≥14.0 mmol/L是肺炎嚴(yán)重程度(pneumonia severity index，PSI)評分系統(tǒng)的一個指標(biāo)，與CAP病情嚴(yán)重性相關(guān)。McAlister等[32]前瞻性地調(diào)查了美國6家醫(yī)院2471例非ICU住院CAP患者，發(fā)現(xiàn)相比于入院血糖≤6.1 mmol/L的患者，入院血糖≥11.0 mmol/L是住院期間病死率增高的獨立危險因素；并且入院血糖每升高1.0 mmol/L，死亡風(fēng)險增加3%。盡管這一結(jié)論在其他很多獨立研究中被證實，但仍存在爭議。Bhattacharya等[33]的回顧性研究納入了857例老年CAP患者，發(fā)現(xiàn)入院血糖水平與住院時間、30 d病死率和住院期間病死率均無關(guān)。不同文獻結(jié)論的差異除了與研究人群的異質(zhì)性有關(guān)外，很重要的原因可能是沒有對是否合并糖尿病分別進行研究。Lepper等[23]和Jensen等[25]的研究都顯示，入院時高血糖與非DM-CAP患者的病死率增高相關(guān)。

本研究也證實了上述結(jié)論，即非DM-CAP患者入院血糖升高時，ICU住院率和30 d病死率均增高。同時，本研究發(fā)現(xiàn)在DM-CAP組患者中，相比于正常血糖水平的患者，僅當(dāng)血糖≥20 mmol/L，30 d病死率顯著增高；血糖為6.0～19.9 mmol/L時，病死率并不顯著增高。一方面，高血糖本身可對免疫功能和臟器功能產(chǎn)生影響。國外研究顯示，高血糖狀態(tài)下，白細(xì)胞的趨化、黏附和變形能力都減弱，多病原體的清除能力下降[34-35]；同時由于滲透性利尿，患者易出現(xiàn)脫水、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微循環(huán)障礙，更容易發(fā)生多器官衰竭和休克[36-37]。另一方面，入院時高血糖還與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。應(yīng)激狀態(tài)下，大量的兒茶酚胺、生長因子、皮質(zhì)醇和細(xì)胞因子釋放，可促進肝糖異生和胰島素抵抗，進而導(dǎo)致血糖升高[38-39]。因此，肺炎時血糖升高的水平反映了炎癥的程度和范圍。但是對于糖尿病患者，由于長期處于慢性高血糖狀態(tài)，因而相對于非DM-CAP患者，如果采用同樣的血糖標(biāo)準(zhǔn)，可能會高估炎癥反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂介導(dǎo)的應(yīng)激性血糖升高。

本項研究中采用的檢索方法把第一診斷不是CAP的病例納入分析，減少了選擇性偏倚；入組條件和篩選條件排除了與CAP相似的其他疾病。入組人群既包括青壯年，也包括14歲以上的青少年和老年人，除來自一般病房的患者，還包括入住ICU的重癥患者。本研究也存在一些局限：①為回顧性研究，入組人群均為入院患者，不可避免地具有選擇性偏倚。②入院時短期使用糖皮質(zhì)激素可能會引起血糖升高，但由于沒有詳細(xì)記錄，無法探討其對結(jié)果的影響。但本研究已經(jīng)排除了連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的人群；慢性阻塞性肺疾病患者最可能短期使用糖皮質(zhì)激素，筆者在多因素回歸模型中對其進行了調(diào)整。③是否合并糖尿病主要依靠患者和家屬的報告或既往史中使用降血糖藥物的記錄，并沒有通過檢測糖化血紅蛋白來證實，因此可能存在未診斷的糖尿病患者。但DM-CAP患者占比符合既往報道。④現(xiàn)實世界里，是否將患者收住ICU不僅要考慮病情嚴(yán)重性，還要考慮床位使用和患者經(jīng)濟能力等因素，因此血糖與ICU住院率關(guān)系的結(jié)論需要謹(jǐn)慎解讀。

綜上所述，本研究結(jié)果對臨床醫(yī)師評估入院血糖和CAP患者的預(yù)后提供了理論依據(jù)，但仍須進一步開展前瞻性、大樣本的研究予以證實。