蘭亞，彭飛，肖輝

商洛市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 商洛7260000

結(jié)腸癌是中國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2015 年全國結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)約為38.76 萬，因結(jié)直腸癌死亡病例數(shù)約為18.71 萬，發(fā)病率和病死率在50 歲以后增長迅速[1]。手術(shù)是治療結(jié)腸癌的主要方式，術(shù)后需結(jié)合輔助化療，可達(dá)到降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者臨床預(yù)后的目的。部分腫瘤患者經(jīng)手術(shù)和化療后，機(jī)體抗腫瘤免疫能力被抑制，同時(shí)化療藥物可產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)，對(duì)患者的治療耐受性、生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率造成一定程度的負(fù)面影響[2]。研究顯示，中醫(yī)通過運(yùn)用辨證論治的思維和整體觀念，標(biāo)本兼治，攻補(bǔ)兼施，與化療聯(lián)合治療結(jié)腸癌越來越展現(xiàn)出良好的療效和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改善結(jié)腸癌患者臨床癥狀及生活質(zhì)量、控制腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長結(jié)腸癌患者生存期及減毒增效方面具有一定優(yōu)勢(shì)[3-4]。參苓白術(shù)湯功效兼顧了扶正、健脾、化濕三方面，在修復(fù)胃腸道黏膜損傷、調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及腸道微生態(tài)、促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝、抗炎抗衰老、增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等方面具有廣泛作用[5]。本研究通過觀察參苓白術(shù)湯在結(jié)腸癌術(shù)后治療中的臨床效果和相關(guān)指標(biāo)，為結(jié)腸癌術(shù)后輔助綜合治療的研究提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年5 月至2019 年10 月商洛市中心醫(yī)院收治的70 例結(jié)腸癌術(shù)后化療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理確診為結(jié)腸癌，并輔以化療；②卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥60 分，預(yù)期生存期≥6 個(gè)月；③初治患者，術(shù)前未接受放化療、生物治療及靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺、肝、腎嚴(yán)重器質(zhì)性病變及心腦血管病變；②對(duì)治療藥物過敏。70 例結(jié)腸癌患者中，男44 例，女26 例；年齡32～68 歲，平均（58.24±3.45）歲。將70 例結(jié)腸癌患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組35 例。對(duì)照組中，男20 例，女15 例；年齡35～67 歲，平均（58.02±5.61）歲。觀察組中，男24 例，女11 例；年齡32～68 歲，平均（58.37±5.85）歲。兩組患者年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意，自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予亞葉酸鈣+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）化療方案治療。亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～5 天；奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注2 h，第1 天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈滴注，第1～5 天。21 天為1 個(gè)周期，連續(xù)治療4～6 個(gè)周期。每次化療前均給予還原型谷胱甘肽、鹽酸昂丹司瓊等抑酸護(hù)胃、水化、護(hù)肝等基礎(chǔ)治療。

觀察組在進(jìn)行常規(guī)化療的基礎(chǔ)上服用參苓白術(shù)湯，組方如下：山藥、白術(shù)、薏苡仁各30 g，黨參、黃芪各20 g，茯苓、蓮子、白扁豆各15 g，當(dāng)歸、砂仁各10 g，桔梗、甘草、陳皮、半夏各6 g，并根據(jù)患者的癥狀加減用藥。對(duì)中藥配伍原則中的佐使藥物進(jìn)行隨證加減，不影響君藥和臣藥的效果。每日煎服，每日1 劑，400 ml 早晚兩次溫服，連續(xù)服用1個(gè)療程（8 周），共治療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，主要癥狀和體征明顯減輕，證候積分較治療前下降≥70%；有效，主要癥狀和體征減輕，證候積分較治療前下降≥30%但＜70%；無效，主要癥狀和體征無改善甚至加重，證候積分較治療前下降＜30%。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后采集患者空腹靜脈血3～5 ml，3000 r/min離心15 min，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和血清糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平。③記錄治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后中醫(yī)主要證候積分的比較

治療前，兩組患者食少納呆、神疲乏力、脘腹脹滿證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者各證候積分均下降（P＜0.05），且觀察組患者各證候積分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者中醫(yī)主要證候積分的比較

2.2 療效的比較

觀察組患者治療有效率為91.43%（32/35），明顯高于對(duì)照組的68.57%（24/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.812，P=0.003）。（表2）

表2 兩組患者的療效[n（%）]

2.3 治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA72-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA72-4 水平均下降（P＜0.05），且觀察組患者CEA、CA72-4 水平均明顯低于對(duì)照組（P ＜0.01）。（表3）

2.4 治療前后免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

結(jié)腸癌患者由于原發(fā)病灶及部分腸道被切除，腸道菌群平衡破壞，直接影響營養(yǎng)物質(zhì)的攝入和吸收，再經(jīng)化療對(duì)胃黏膜的損傷，加重了疲乏、納差、惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，結(jié)腸癌患者完成手術(shù)治療及放化療后，一定程度上“正虛與邪實(shí)”并存，機(jī)體元?dú)馐軗p、脾虛漸重、胃失和降、濕邪內(nèi)盛、氣機(jī)失調(diào)、運(yùn)化失職、固攝失度，久之耗傷脾胃之陰，而中醫(yī)藥基于辨證論治，以扶正固本祛邪、補(bǔ)益氣血、調(diào)理脾胃、清熱利濕解毒、化痰祛瘀散結(jié)為治療原則，起到扶正與祛邪兼顧、減毒增效的效果，進(jìn)而調(diào)節(jié)人體免疫，減輕化療的不良反應(yīng)，提高結(jié)腸癌患者的生活質(zhì)量[8-9]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，服用中藥時(shí)間長，健脾益腎益氣、溫陽散寒、活血祛瘀的治則均有利于結(jié)腸癌患者的預(yù)后，延長生存期[10]。

參苓白術(shù)湯中白術(shù)益氣健脾、燥濕利水，黨參補(bǔ)脾益肺、益氣生血、茯苓利水滲濕、益脾和胃，黃芪健脾補(bǔ)中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表，共為君藥。山藥益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾滲濕，薏苡仁利水滲濕、健脾除痹、解毒散結(jié)，蓮子補(bǔ)脾止瀉、止帶、養(yǎng)心安神，白扁豆健脾開胃，共為臣藥，以加強(qiáng)君藥之功效。當(dāng)歸潤腸通便、活血化瘀，砂仁溫脾開胃、止嘔止瀉、化濕行氣，桔梗升清、宣利肺氣，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，半夏燥濕化痰、和胃止嘔，共為佐藥。甘草補(bǔ)脾益氣、清熱解毒，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、和胃滲濕之功[11]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，參苓白術(shù)散（湯）可直接影響腸系膜Treg細(xì)胞比例與功能，調(diào)節(jié)腸道過度炎癥狀態(tài)，減輕術(shù)后患者并發(fā)癥，改善患者胃腸功能紊亂，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用，提高惡性腫瘤的治療有效率，改善腫瘤惡病質(zhì)患者中醫(yī)證候，控制腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生，提高患者體力狀況，減少部分化療不良反應(yīng)[12-14]。參苓白術(shù)散（湯）的抗腫瘤機(jī)制在于促進(jìn)免疫功能、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、選擇性抑制腫瘤細(xì)胞[15-16]。

本研究通過中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)參苓白術(shù)湯在改善中醫(yī)證候方面的療效，結(jié)果顯示，治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均比治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，治療有效率高于對(duì)照組，說明參苓白術(shù)湯加減聯(lián)合化療能夠更好地改善患者食少納呆、神疲乏力、脘腹脹滿中醫(yī)臨床癥狀，提高治療有效率。近年來，參苓白術(shù)散廣泛應(yīng)用于腫瘤術(shù)后化療的輔助治療。鐘祖軍等[17]采用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合化療治療晚期胃癌效果更加顯著，臨床癥狀得到明顯改善，減輕炎癥細(xì)胞反應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高治療耐受性及機(jī)體免疫力，對(duì)減少化療不良反應(yīng)、保證化療順利進(jìn)行、提高患者生活質(zhì)量具有重要的作用。

腫瘤標(biāo)志物檢查費(fèi)用較低、檢測(cè)快捷，是惡性腫瘤診斷常用的輔助手段。CEA、CA72-4 主要用于判斷結(jié)腸癌惡性程度、預(yù)測(cè)結(jié)腸癌的預(yù)后和檢測(cè)復(fù)發(fā)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者CEA、CA72-4 水平均低于對(duì)照組，提示參苓白術(shù)湯通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移，提高化療療效?，F(xiàn)代藥理證明，山藥提取物通過減弱腫瘤細(xì)胞增殖能力、抑制腫瘤血管生成達(dá)到抑制腫瘤的效果[19]。薏苡仁可能通過調(diào)節(jié)血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 和白細(xì)胞介素-1β水平，減輕腫瘤組織細(xì)胞的炎性損害，進(jìn)而減小腫瘤體積、減輕瘤重、誘發(fā)瘤體細(xì)胞變性壞死等，發(fā)揮抑瘤作用[20]。茯苓主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、阻滯細(xì)胞周期、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性等方式發(fā)揮抗腫瘤作用[21]。

腫瘤化療藥物在發(fā)揮控制腫瘤生長作用的同時(shí)造成機(jī)體免疫抑制和骨髓抑制等不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療藥物消耗人體的正氣，造成人體臟腑的進(jìn)一步損傷，在中醫(yī)當(dāng)屬“攻邪”，之后人體“正氣”亦受損傷，使氣血生化不足，陰陽失調(diào)，無力支撐正常生命活動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)[22]。在本研究中，治療后對(duì)照組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前降低，CD8+較治療前升高，表明化療對(duì)患者的免疫功能造成一定的影響，而觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值較治療前升高，CD8+較治療前降低，同時(shí)觀察組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，提示參苓白術(shù)湯協(xié)同化療藥物的治療，能夠有效輔助人體正氣以抵御邪氣，減輕化療的不良反應(yīng)，提高機(jī)體對(duì)化療的耐受閾值，提高患者生活質(zhì)量。觀察組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少發(fā)生率均低于對(duì)照組，其主要原因在于黃芪的活性成分可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減緩腫瘤生長速度，延長生存期[23]。當(dāng)歸可明顯改善結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能，減輕患者骨髓抑制程度及外周血細(xì)胞的生成抑制，改善患者生活質(zhì)量[24]。參苓白術(shù)散能有效改善化療患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，從而達(dá)到減毒增效、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[25]。

綜上所述，參苓白術(shù)湯可以較好地改善結(jié)腸癌術(shù)后化療患者的消化道臨床癥狀，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，維持患者免疫功能，同時(shí)一定程度上減輕患者的不良反應(yīng)。