丁戰(zhàn)偉，李志彬，郭銀謀

商丘市第一人民醫(yī)院1胃腸肝膽外一科，2腫瘤內(nèi)科，河南 商丘4761000

胃癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，由于國(guó)內(nèi)早期胃癌篩查普及率低，僅10%的胃癌在早期可得到診斷[1]。進(jìn)展期胃癌預(yù)后較差，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)展期胃癌行D2根治術(shù)后，有69%～95%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]，并且10%～46%的患者為腹腔種植轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[3]。因此，理論上通過(guò)消除腹腔內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶有機(jī)會(huì)改善患者預(yù)后。腹腔熱灌注化療（hyperthermic chemotherapy，PHC）可利用熱力和藥物產(chǎn)生的協(xié)同作用，提高腫瘤細(xì)胞膜的通透性，從而殺滅腹腔內(nèi)播散的腫瘤細(xì)胞[4]。腹腔PHC 最初應(yīng)用于腹膜原發(fā)腫瘤，近年來(lái)在卵巢癌、結(jié)直腸癌等易發(fā)生腹膜播散轉(zhuǎn)移的腫瘤中廣泛應(yīng)用，療效和安全性均得到臨床研究肯定[5]。而胃癌腹腔PHC 治療的相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究擬回顧性分析60 例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，評(píng)價(jià)胃癌根治術(shù)后行腹腔PHC 的療效及安全性，為臨床治療進(jìn)展期胃癌提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013 年1 月至2016 年12 月在商丘市第一人民醫(yī)院治療的進(jìn)展期胃癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受胃癌D2根治術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果為胃腺癌；②TNM 分期為Ⅲ期或Ⅳ期；③一般情況尚可，無(wú)影響生活的嚴(yán)重疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床或隨訪資料不完整；②未完成術(shù)后同步放化療療程。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入60 例進(jìn)展期胃癌患者，按治療方法的不同分為PHC 組（n=30）和對(duì)照組（n=30）。兩組患者的各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的胃癌D2根治術(shù)，術(shù)后進(jìn)行同步化療，方案參照《胃癌診療規(guī)范（2011 年版）》[6]進(jìn)行，具體如下：術(shù)后第1 天對(duì)胃癌原發(fā)部位高危復(fù)發(fā)區(qū)域和淋巴引流區(qū)域進(jìn)行放射治療，劑量為45.0 Gy，每次1.8 Gy，共25 次。術(shù)后第1 天化療方案為氟尿嘧啶+奧沙利鉑+四氫葉酸（FOLFOX）方案，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注，第1～5 天；奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1 天；四氫葉酸200 mg/m2靜脈滴注，第1～5 天；4 周為1 個(gè)療程，共6 個(gè)療程。

PHC 組在手術(shù)關(guān)腹前放置PHC 治療管，分別在術(shù)后第1 天、第3 天、第5 天應(yīng)用熱灌注治療儀進(jìn)行3 次腹腔PHC 治療，術(shù)后第1、5 天灌注液由氟尿嘧啶0.75 g 溶于3000 ml 生理鹽水制成，術(shù)后第3 天灌注液由奧沙利鉑100 mg/m2溶于3000 ml生理鹽水制成。灌注液預(yù)熱至38 ℃，灌注流速200 ml/min，待患者適應(yīng)后逐漸升溫至43 ℃，維持90 min，治療結(jié)束時(shí)腹腔內(nèi)剩余灌注液約1000 ml，第4 次治療后排盡。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者一般資料，入院時(shí)和療程結(jié)束后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、肌酐（creatinine，Cr）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）4 項(xiàng)生化指標(biāo)結(jié)果，治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)或并發(fā)癥。患者療效評(píng)價(jià)采用《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1 版）——非靶病灶的評(píng)價(jià)》[7]，即：所有非靶病灶消失，且腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常為完全緩解（complete response，CR）；存在一個(gè)或多個(gè)非靶病灶和（或）腫瘤標(biāo)志物持續(xù)高于正常值為未完全緩解/穩(wěn)定（incomplete response/stable disease，IR/SD）；若出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和（或）已有的非靶病灶明確進(jìn)展為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.4 隨訪方式

治療結(jié)束后采用門(mén)診和電話兩種方式進(jìn)行隨訪，3 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，末次隨訪時(shí)間為2019年12 月。隨訪內(nèi)容包括復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)部位、不良反應(yīng)、并發(fā)癥、死亡情況等。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）是指患者從接受治療開(kāi)始到疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，以Log-rank 檢驗(yàn)比較生存情況；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

兩組患者療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.664，P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的療效[n（%）]

2.2 治療前后生化指標(biāo)的比較

入院時(shí)，兩組患者血清ALT、TBil、Cr及BUN水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者4項(xiàng)指標(biāo)均升高（P＜0.05），且PHC組患者Cr和BUN水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。（表3）

2.3 不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能減退、肺炎和腸梗阻發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

2.4 隨訪結(jié)果的比較

至隨訪結(jié)束，對(duì)照組平均隨訪時(shí)間28.4 個(gè)月（95%CI：27.849～29.042），3 年 無(wú) 進(jìn) 展 生 存 率 為26.67%；PHC 組平均隨訪時(shí)間30.4 個(gè)月（95%CI：29.851～30.929），3 年 無(wú) 進(jìn) 展 生 存 率 為39.07%。PHC 組患者無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.864，P=0.000）。（圖1）

表3 治療前后兩組患者生化指標(biāo)的比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

胃癌是中國(guó)病死率最高的惡性腫瘤之一，僅次于肺癌和肝癌[1]。大量研究已證實(shí)，胃癌根治術(shù)后進(jìn)行同步放化療可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率。Nakagawa 等[8]研究報(bào)道，1098 例進(jìn)展期胃癌患者接受D2根治術(shù)+同步放化療后5 年共935 例復(fù)發(fā)，其中原發(fā)部位復(fù)發(fā)僅占23%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腹膜種植轉(zhuǎn)移分別占41%和36%，提示腹膜種植轉(zhuǎn)移應(yīng)作為胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防的重要方面。但腹腔PHC 在進(jìn)展期胃癌腹腔播散轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性相關(guān)研究較少[9-10]。

圖1 對(duì)照組（n=30）與PHC組（n=30）患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

由于腫瘤細(xì)胞對(duì)熱耐受程度差于正常細(xì)胞，當(dāng)局部溫度超過(guò)40 ℃時(shí)，腫瘤細(xì)胞膜通透性可明顯增強(qiáng)，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度[11]。因此，通過(guò)腹腔PHC 使灌注藥液循環(huán)，溫?zé)岬目鼓[瘤藥物可充分均勻地接觸腹膜和腹腔臟器，從而有效地殺死腫瘤細(xì)胞。另外，大量腫瘤細(xì)胞可以被灌注壓力沖洗懸浮，隨灌注液排出腹腔[12]。本研究中，由于所有患者均接受了D2根治術(shù)，所以近期療效評(píng)價(jià)采用非靶病灶的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，兩組患者療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與Yan等[13]的研究結(jié)果類(lèi)似?？赡苁怯捎诟骨徊ド⒉≡罹^小，近期療效不顯著[14]。而隨訪結(jié)果顯示，對(duì)照組和PHC 組患者3 年無(wú)進(jìn)展生存率分別為26.67%和39.07%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示胃癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔PHC 可以使進(jìn)展期胃癌患者遠(yuǎn)期受益，這與Koemans 等[15]的研究結(jié)果類(lèi)似。但這仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，原因有：①隨訪資料未完全明確患者復(fù)發(fā)部位，不能具體分析PHC 對(duì)腹腔播散轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響；②本研究病例數(shù)較少；③回顧性研究可能產(chǎn)生選擇偏倚和回憶偏倚。

腹腔PHC 治療應(yīng)用多年，安全性較好[16-17]，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥報(bào)道。熱灌注液在患者腹腔內(nèi)提供恒定和持久的高濃度藥物對(duì)腹腔臟器功能的影響也尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，治療后PHC 組患者血清Cr、BUN 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示腹腔PHC 可能會(huì)加重部分腎功能負(fù)擔(dān)，血漿濾過(guò)率降低。臨床醫(yī)師在治療過(guò)程中應(yīng)注意觀察患者耐受性和腎功能變化，避免全身毒性反應(yīng)和嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究中，PHC 組患者治療后血清Cr 最大值為197 μmol/L，17 例患者高于正常值，隨訪結(jié)果表明，13 例患者逐漸降低至120 μmol/L以下，4例患者仍保持在166～192 μmol/L，但未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)不良反應(yīng)或并發(fā)癥。從總體安全性上看，PHC 組患者胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率雖略高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，胃癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔PHC 對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的安全性仍有待多中心大樣本研究。

綜上所述，腹腔PHC 對(duì)進(jìn)展期胃癌未見(jiàn)明顯近期療效，有可能提高患者3 年無(wú)進(jìn)展生存率，但有待進(jìn)一步驗(yàn)證；患者對(duì)腹腔PHC 總體耐受較好，治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者腎功能變化。