李智慧，陳 佳，胡 丹

（常州市婦幼保健院乳腺外科，常州 213000）

乳腺癌是一種非異質(zhì)疾病，包括一系列形態(tài)上不同的亞型，并導(dǎo)致不同的生物學(xué)行為、表現(xiàn)和預(yù)后［1-2］。據(jù)估計(jì)，高達(dá)30～35%的絕經(jīng)后婦女患有骨質(zhì)疏松癥［3］。長期以來，大量學(xué)者一直在研究乳腺癌與骨密度（bone mineral density，BMD）之間的關(guān)系，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)顯示，腰椎的低BMD 與患有乳腺癌相關(guān)（相對風(fēng)險(xiǎn)：1.82），相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加約80%［4］。因此，了解BMD在乳腺癌患者中的預(yù)后意義可以確定高危患者亞組。本研究的目的是評估低BMD 的存在與乳腺癌預(yù)后特征之間的關(guān)系，并評估絕經(jīng)后婦女BMD 流失與乳腺癌當(dāng)前分子亞型之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究樣本 本研究包括96 名最近被診斷為乳腺癌的絕經(jīng)后婦女，她們在2016～2018 年間參加了本院的乳腺疾病評估中心，具有以下特征：乳腺癌的組織學(xué)診斷，最后一次月經(jīng)至少在發(fā)病前12 個(gè)月以及年齡在50 歲或以上的婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)是：原位乳腺癌；其他癌癥的個(gè)人病史；腎功能衰竭；服用維生素D 和/或鈣制劑，或能夠潛在改變BMD 的藥物。

1.2 資料收集 所有受試者接受個(gè)體訪談，收集以下數(shù)據(jù)：年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、產(chǎn)次、第一胎年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間、當(dāng)前吸煙情況、先前使用激素治療、慢性病史、乳腺癌家族史和藥物使用情況。人體測量數(shù)據(jù)包括體重、身高和體重指數(shù)（BMI；kg/m2）。

1.3 BMD 測定 所有患者在診斷乳腺癌后使用VR QDR-2000 雙能X 射線吸收儀（DXA，美國HOLOGIC 公司）裝置測量腰椎（L1-L4）和股骨頸的BMD。由同一名放射科醫(yī)生解釋了所有的DXA 結(jié)果。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，評估結(jié)果分為［5］：骨質(zhì)疏松（T 評分≤-2.5）、骨量減少（-2.5-1.0）。在本研究中，低BMD 定義為腰椎和/或股骨頸的T 評分<-1.0。

1.4 數(shù)據(jù)分析 使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定量變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，定性變量表示為百分比。多組間定量變量比較采用單因素方差分析，定性變量采用卡方檢驗(yàn)。采用二元Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析檢查BMD（因變量）與乳腺癌預(yù)后特征（獨(dú)立或解釋變量）之間的關(guān)聯(lián)。所有試驗(yàn)均采用5%的顯著性水平或相應(yīng)的P 值。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本特征 本研究共納入了96 名絕經(jīng)后婦女，平均年齡為61.3±9.6 歲。根據(jù)BMD 水平將患者分為三組：骨質(zhì)疏松（n=18）、骨量減少（n=46）和正常（n=32）。三組在年齡、更年期、產(chǎn)次、體重指數(shù)、吸煙、激素替代療法的使用和高血壓或糖尿病史無顯著差異（P>0.05）。

2.2 BMD 水平與腫瘤特征的關(guān)系 在骨量減少和骨質(zhì)疏松的患者中，高級別、局部晚期和轉(zhuǎn)移性疾病的腫瘤比例較高，淋巴結(jié)陽性率較高，ER、PR 陽性腫瘤比例較低，Ki-67 指數(shù)較高（P<0.05）。BMD 水平與分子亞型之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與骨量減少和骨質(zhì)疏松的患者相比，骨量正常患者的管腔A（50.0%）和管腔B（31.3%）腫瘤的發(fā)生率更高（P<0.05）。此外，在BMD 水平低的患者中檢測到所有三陰性病例（表1）。

表1 三組患者的臨床病理學(xué)指標(biāo)的比較

2.3 根據(jù)BMD 水平降低對變量進(jìn)行多變量分析 多變量分析顯示，經(jīng)校正年齡、絕經(jīng)時(shí)間和體重指數(shù)后，骨量減少和骨質(zhì)疏松與ER 陰性、高Ki-67 和腋窩淋巴結(jié)陽性獨(dú)立相關(guān)（表2）。

表2 臨床病理學(xué)變量與BMD水平降低的多變量分層分析

3 討論

骨礦物質(zhì)丟失，包括骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥，都是全球絕經(jīng)后婦女面臨的重大健康問題［6］。本研究中66.7%乳腺癌患者BMD 水平降低，與先前的試驗(yàn)［7-8］一致；這些研究發(fā)現(xiàn)，接受乳腺癌治療的婦女中，低BMD的患病率很高，Locquet 等報(bào)告顯示69%乳腺癌患者有腰椎和/或股骨頸骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥［7］；Lee 等證實(shí)在136 名韓國乳腺癌患者中有60.4%的BMD 水平較低［8］。 從本研究中的臨床病理參數(shù)分析，低BMD 水平可能會有更大的影響。在骨量減少和骨質(zhì)疏松的參與者中，高級別、局部晚期和轉(zhuǎn)移性疾病的腫瘤比例較高，淋巴結(jié)陽性率較高，ER、PR 陽性腫瘤比例較低，Ki-67指數(shù)較高，最終預(yù)后更差。這與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致，表明局部晚期乳腺癌患者比早期疾病患者的BMD 水平降低更嚴(yán)重［9］。Jung 等［10］研究發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者在診斷時(shí)低BMD 水平與較大腫瘤顯著相關(guān)；高BMD 水平（T 評分>-1.0）在診斷中與改善總生存率和疾病特異性生存率顯著相關(guān)。然而，當(dāng)考慮更年期狀態(tài)時(shí)，BMD 水平對絕經(jīng)后患者的乳腺癌特異性結(jié)果有強(qiáng)烈的影響，而絕經(jīng)前患者沒有表現(xiàn)出關(guān)聯(lián)性［10］。鑒于癌癥患者中幸存者的數(shù)量不斷增加，低BMD 水平的患病率也很高，因此，評估BMD 水平在乳腺癌絕經(jīng)后婦女預(yù)后中的作用至關(guān)重要。此外，乳腺癌治療期間的輔助化療促進(jìn)了絕經(jīng)后婦女雌激素水平下降而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)；輔助化療開始一年后，約40%的婦女出現(xiàn)卵巢衰竭，伴有BMD 降低［10］。與年輕女性相比，40 歲的乳腺癌女性在化療后更容易發(fā)生閉經(jīng)，這與骨量的快速減少有關(guān)［11］。因此，在輔助化療治療期間監(jiān)測BMD 是很重要的。

長期以來，雌激素受體（ER）和孕酮受體（PR）一直被認(rèn)為在乳腺癌的病理學(xué)和治療中發(fā)揮著核心作用。Effi 等研究發(fā)現(xiàn)，低BMD 水平的絕經(jīng)后婦女與雌激素和孕酮受體乳腺癌陰性風(fēng)險(xiǎn)較高之間存在著密切關(guān)系［12］。本研究中，低BMD 水平的患者的ER 和PR 陽性腫瘤的比例較低，Ki-67 較高。關(guān)于預(yù)后生物標(biāo)志物及其與BMD 水平的關(guān)系，觀察到了相似的結(jié)果［13］。BMD 與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可能是亞型特異性的，新出現(xiàn)的證據(jù)表明BMD 在更具侵襲性的乳腺癌中的作用更強(qiáng)［12］。乳腺癌的一個(gè)侵襲性亞型是三陰性乳腺癌，它缺乏ER 和PR 的表達(dá)，沒有HER2 的擴(kuò)增，并且表達(dá)高增殖率［5］。在本研究中，所有具有生物侵襲性的三陰性腫瘤表型的患者都是低BMD 水平。目前研究表明，低BMD 在那些患有三陰性腫瘤的患者中尤其普遍［14］。表明基底樣乳腺癌婦女BMD 水平降低的患病率很高；因此，糾正這些婦女的低BMD 水平是一種推遲復(fù)發(fā)和延長生存期的合理的策略。

總之，在絕經(jīng)后乳腺癌婦女中，骨量減少和骨質(zhì)疏松與預(yù)后較差的腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)。低BMD 水平是ER 陰性腫瘤、腋窩淋巴結(jié)陽性和細(xì)胞增殖率較高的危險(xiǎn)因素。