李生菊，吳升偉，葛鑫宇，于 林

（1.青海省第三人民醫(yī)院五療區(qū)，西寧 810007；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，廣州 510370）

腦卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是腦卒中后最常見的精神障礙之一，調(diào)查顯示卒中后2～5 個(gè)月內(nèi)PSD 的發(fā)生率高達(dá)31%～46%［1-3］。由于PSD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其治療困難，單一西藥療效不理想。近年來，中醫(yī)藥治療PSD 呈現(xiàn)出較好的發(fā)展趨勢［4］。逍遙散在我國治療情緒方面有著數(shù)千年的歷史，其最早在宋代（公元960-1127 年）的《太平惠民和劑局方》中描述?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，逍遙散通過調(diào)節(jié)大鼠大腦皮層NLRP3 通路及腸道菌群改善抑郁樣行為［5-6］。加味逍遙顆粒是在逍遙散基礎(chǔ)上，采用中藥現(xiàn)代技術(shù)開發(fā)的顆粒制劑，其在治療PSD 具有明顯的優(yōu)勢，但缺乏嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和實(shí)踐的高質(zhì)量研究，制約了其治療PSD的臨床推廣。因此，本研究擬采用加味逍遙顆粒治療PSD，并通過單中心、單盲、陽性治療的隨機(jī)平行對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，觀察其對(duì)抑郁癥狀及生活質(zhì)量影響。

1 資料與方法

1.1 患者的臨床特征 2018 年8 月～2019 年8 月，選擇在本院住院的116 例PSD 患者為研究對(duì)象。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組58 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（a）符合卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)和抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；（b）首次發(fā)作腦卒中，病程在6 個(gè)月以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有認(rèn)知障礙或明顯的智力低下者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦卒中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》。PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國精神疾病協(xié)會(huì)的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3 版）。

1.3 研究設(shè)計(jì) 本研究采用單中心、隨機(jī)、單盲、陽性對(duì)照設(shè)計(jì)。隨機(jī)過程：按1：1 的比例將患者分為觀察組和對(duì)照組。未參加研究的護(hù)士獨(dú)立使用Excel 進(jìn)行隨機(jī)分組，其中奇數(shù)代表觀察組，偶數(shù)代表對(duì)照組。將這個(gè)系列按順序裝入編碼的密封信封中。在確定受試者的資格后，研究人員按順序打開信封，并將其分為兩組。盲法：研究人員和操作人員都知道病人的群體。采用盲法評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)者不參與研究設(shè)計(jì)和患者治療過程，即評(píng)價(jià)者不了解患者的具體群體。

1.4 治療方法 所有入選患者均在神經(jīng)內(nèi)科接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行以下治療：對(duì)照組患者口服鹽酸氟西汀片（規(guī)格：10 mg/片，生產(chǎn)企業(yè)：常州四藥制藥有限公司），劑量為20 mg/d，每天早上一次口服；觀察組給予安慰劑淀粉片（規(guī)格、外觀與口服藥相同）。觀察組給予加味逍遙顆粒（生產(chǎn)企業(yè)：四川寶興制藥有限公司，2g 每袋）治療，2 袋/次，2 次/ d；對(duì)照組給予安慰劑（麥芽混合提取物+調(diào)節(jié)劑+色素）治療。兩組患者均治療12 周。

1.5 觀察方法 采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)價(jià)患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。采用抗抑郁藥副反應(yīng)量表（SERS）評(píng)價(jià)抗抑郁藥的不良反應(yīng)。采用臨床總體印象量表（CGIS）評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度（SI）、整體改善（GI）和療效指數(shù)（EI）。采用日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)估腦卒中患者的康復(fù)進(jìn)展。分別在治療前、治療4 周、8 周、12 周后進(jìn)行評(píng)估。評(píng)分量表的評(píng)估由2 名精神科醫(yī)生執(zhí)行，他們沒有參與設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，也不了解患者的分組。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0 對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。分類變量采用卡方比較和連續(xù)變量進(jìn)行雙樣本t 檢驗(yàn)。根據(jù)測量時(shí)間，評(píng)價(jià)指標(biāo)采用單變量重復(fù)測量偏差分析。P<0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組和對(duì)照組患者的年齡、性別、病程和初始MMSE、NIHSS、HAMD 量表評(píng)分相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者在每個(gè)時(shí)間段的HAMD 評(píng)分比較 兩組患者治療4 周、8 周和12 周后，HAMD 評(píng)分均較治療前明顯降低（P<0.05），并且觀察組HAMD 評(píng)分變化（ΔHAMD）顯著高于對(duì)照組（P<0.05），提示加味逍遙顆粒和鹽酸氟西汀片均能改善患者的抑郁癥狀，并且加味逍遙顆粒的治療效果優(yōu)于氟西汀（表1）。

表1 兩組患者在每個(gè)時(shí)間段的HAMD評(píng)分比較

2.3 兩組患者抗抑郁藥療效評(píng)定量表（SERS）比較 兩組治療前SERS 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在治療4 周、8 周和12 周時(shí)，觀察組的SERS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.01），說明隨著治療時(shí)間的延長，對(duì)照組不良反應(yīng)逐漸加重，治療時(shí)間越長，評(píng)分越高。觀察組不良反應(yīng)少而輕（表2）。

2.4 兩組患者CGI 評(píng)分量表評(píng)分比較 治療4、8、12周后，兩組嚴(yán)重程度指數(shù)（SI）均低于治療前，整體改善（GI）均高于治療前（P<0.05）。此外，觀察組療效指數(shù)（EI）指標(biāo)優(yōu)于同期對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.5 兩組患者治療后日常生活活動(dòng)評(píng)分 兩組患者治療后ADL 評(píng)分均有顯著改善（P<0.001），并且觀察組治療后的ADL 改善明顯高于對(duì)照組（P<0.01，表4）。

表3 兩組患者在每個(gè)時(shí)間段的CGIS評(píng)分比較

表4 兩組患者治療后ADL評(píng)分比較

3 討論

PSD 是一種繼發(fā)性神經(jīng)精神疾病，其發(fā)病機(jī)制在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中尚不十分清楚。一般認(rèn)為本病是生化、遺傳和社會(huì)環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，并與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡密切相關(guān)［7］。在PSD 的治療方面，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在PSD 的臨床治療中應(yīng)用最為廣泛，主要有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭等，其中鹽酸氟西汀因其抗抑郁作用好、耐受性好而應(yīng)用更為廣泛。因此，鹽酸氟西汀在本研究中被選為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。大量缺血性卒風(fēng)患者建議服用氯吡格雷以預(yù)防血栓形成［8］。然而，抗抑郁藥也可能增加藥物與藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在接受氯吡格雷治療的缺血性心臟病患者中，總是避免使用氟西汀和氟伏沙明之類的SSRI［9］。另外，其他研究發(fā)現(xiàn)氟西汀可能會(huì)降低氯吡格雷的療效［10］。針對(duì)上述原因，美國食品和藥物管理局（FDA）提醒公眾避免鹽酸氟西汀與氯吡格雷聯(lián)合用藥，尤其是對(duì)于卒中患者。使用氯吡格雷的缺血性卒中后抑郁癥患者不建議服用氟西汀。因此，從中草藥、天然產(chǎn)物中尋找療效高、毒副作用少的理想PSD 治療藥物正日益受到人們的重視。

加味逍遙顆粒是在逍遙散的組方基礎(chǔ)上加入清熱涼血的丹皮和梔子制成，適合肝郁血虛脾弱兼有郁火的病癥，具有疏肝理氣、健脾養(yǎng)血、清熱調(diào)經(jīng)的功效［11］。雖然已有研究表明加味逍遙顆粒治療PSD 的療效，但缺乏嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和實(shí)踐的高質(zhì)量研究，制約了其治療PSD的臨床推廣［142］。本研究方案是在廣泛討論的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，旨在根據(jù)患者的癥狀、病程和嚴(yán)重程度的評(píng)分量表得分，獲得高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，為后期大樣本臨床試驗(yàn)提供可靠的依據(jù)。研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的HAMD 評(píng)分均較治療前明顯降低，并且觀察組HAMD評(píng)分變化（ΔHAMD）顯著和療效指數(shù)（EI）高于對(duì)照組，表明所有治療均使PSD 患者的抑郁嚴(yán)重程度得到改善，并且加味逍遙顆粒的治療效果優(yōu)于氟西汀。兩組患者治療后ADL 評(píng)分均顯著升高，表明所有方法均可改善患者的ADL。此外，觀察組治療后的SERS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組，說明隨著治療時(shí)間的延長，對(duì)照組不良反應(yīng)逐漸加重，并且治療時(shí)間越長，評(píng)分越高。觀察組不良反應(yīng)少而輕，表明加味逍遙顆粒治療比西藥更安全。

加味逍遙顆粒在改善PSD 患者抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量方面優(yōu)于氟西汀，并且前者長期應(yīng)用無明顯不良反應(yīng)，但由于該研究是在較小的樣本量下進(jìn)行的，因此需要在較大樣本量的試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。