伍 偉 何東初

中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，湖北武漢 430070

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種可累及多臟器的自身免疫性炎性結(jié)締組織病，好發(fā)于青年女性，男女患者比例接近1∶10[1]。該病臨床主要表現(xiàn)為蝶形紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、體重下降等癥狀[2]。隨著人們對(duì)SLE 的研究深入，發(fā)現(xiàn)其不僅可導(dǎo)致皮膚、黏膜病變，還可累及肌肉、骨骼、腎臟、心臟等，最終引起多系統(tǒng)損害，危及患者性命[3]。因此，早期檢測(cè)并明確患者病情嚴(yán)重程度，并以此為指導(dǎo)制訂合理的治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。SLE 的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，以往認(rèn)為其與遺傳、環(huán)境、雌激素以及免疫應(yīng)答反應(yīng)異常等因素相關(guān)，其中免疫應(yīng)答反應(yīng)異常在病情進(jìn)展中占據(jù)主要地位[4]。血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）是血小板的重要組成部分，主要參與細(xì)胞凋亡、新生血管形成等病理過(guò)程[5]。此外，TSP-1 具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)的作用。近年來(lái)研究認(rèn)為[6]，在SLE 的疾病進(jìn)展過(guò)程中TSP-1 存在明顯改變?，F(xiàn)臨床有關(guān)SLE 患者中TSP-1的水平變化與病情嚴(yán)重程度關(guān)系的相關(guān)報(bào)道尚不多見(jiàn)，本研究就此展開(kāi)分析，以期為臨床治療SLE 提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2010 年1 月～2018 年12 月收治的SLE 患者110 例為觀察組，本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②抗dsDNA 抗體陽(yáng)性，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、蝶形紅斑關(guān)節(jié)痛、體重下降等癥狀；③對(duì)本研究知情，且簽署同意書(shū)；④臨床資料完整，患者依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病無(wú)法配合研究者；②合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、全身感染者；③入組前2 周內(nèi)使用免疫抑制劑者；④妊娠或哺乳期婦女。觀察組根據(jù)SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI-2000）評(píng)分[8]將患者分為緩解期（49 例，SLEDAI-2000 評(píng)分＜5 分）和活動(dòng)期（61 例，SLEDAI-2000 評(píng)分≥5 分），其中緩解期男4 例，女45 例；年齡15～77 歲，平均（41.38±4.62）歲；病程2～19 個(gè)月，平均（11.29±2.37）個(gè)月；體重指數(shù)21.6～25.9 kg/m2，平均（23.17±0.82）kg/m2?；顒?dòng)期男3 例，女58 例；年齡15～75 歲，平均（41.06±5.21）歲；病程3～20 個(gè)月，平均（11.38±1.95）個(gè)月；體重指數(shù)21.9～26.4 kg/m2，平均（23.29±0.76）kg/m2。另選取同期于我院行健康體檢的志愿者50 名作為對(duì)照組，對(duì)照組男6 名，女44 名；年齡16～76 歲，平均（41.09±5.62）歲；體重指數(shù)21.1～26.4 kg/m2，平均（23.25±0.83）kg/m2。三組性別、年齡、體重指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，抽血時(shí)間：觀察組于入院次日、對(duì)照組于體檢當(dāng)天。將靜脈血置于未涂有肝素鈉的采血管中，室溫下靜置20 min，經(jīng)4200 r/min 離心15 min，離心半徑8 cm，分離血清，置于-30℃冰箱中保存待檢。血清TSP-1 水平采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)，嚴(yán)格遵守南京建成生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作（生產(chǎn)批號(hào)：20100106）。采用美國(guó)庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的STKS 全自動(dòng)五分類(lèi)血液分析儀檢測(cè)血紅蛋白、血小板；采用免疫透射比濁法檢測(cè)補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平；采用意大利SEAC 公司生產(chǎn)的Alisei 全自動(dòng)分析儀檢測(cè)尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白。記錄兩組患者SLE 并發(fā)癥發(fā)生情況，包括口腔潰瘍、皮疹、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、溶血性貧血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson 相關(guān)性分析血清TSP-1 水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和觀察組血清TSP-1 水平及其他臨床指標(biāo)比較

對(duì)照組和觀察組的肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；觀察組血清TSP-1水平高于對(duì)照組，血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 緩解期和活動(dòng)期血清TSP-1 水平及其他臨床指標(biāo)比較

活動(dòng)期患者的血清TSP-1 水平高于緩解期，血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 低于緩解期（P ＜0.05）；緩解期和活動(dòng)期患者的肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 對(duì)照組和觀察組血清TSP-1 水平及其他臨床指標(biāo)比較（）

表1 對(duì)照組和觀察組血清TSP-1 水平及其他臨床指標(biāo)比較（）

注：TSP-1：血小板反應(yīng)蛋白1

表2 緩解期和活動(dòng)期血清TSP-1 水平及其他臨床指標(biāo)比較（）

表2 緩解期和活動(dòng)期血清TSP-1 水平及其他臨床指標(biāo)比較（）

注：TSP-1：血小板反應(yīng)蛋白1

2.3 血清TSP-1 水平與SLE 并發(fā)癥的關(guān)系

合并口腔潰瘍、皮疹、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、溶血性貧血的SLE 患者血清TSP-1 水平均高于未合并者（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 血清TSP-1 水平與SLE 并發(fā)癥的關(guān)系（pg/mL，）

表3 血清TSP-1 水平與SLE 并發(fā)癥的關(guān)系（pg/mL，）

注：TSP-1：血小板反應(yīng)蛋白1；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2.4 觀察組患者血清TSP-1 水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TSP-1 與血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 呈負(fù)相關(guān)（P ＜0.05），而與肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白無(wú)相關(guān)性（P ＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

SLE 是一種致病機(jī)制仍不十分明確的疾病，主要表現(xiàn)為B 細(xì)胞功能亢進(jìn)和T 細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫異常，患者體液中出現(xiàn)多種攻擊多個(gè)器官、系統(tǒng)的自身抗體和免疫復(fù)合物，是一種慢性不可根治的自身免疫性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)[9]，在全球范圍內(nèi)，每10 萬(wàn)人中就有20～150 人患有此病。由于SLE 治療困難，且無(wú)法根治，需要長(zhǎng)期的治療以及隨訪，且治療期間易合并感染，感染后又可誘發(fā)或加重狼瘡活動(dòng)，并成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。目前臨床針對(duì)SLE 的診斷多需結(jié)合患者臨床癥狀、體質(zhì)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合診斷。SLE 的多項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)不但對(duì)其診斷具有重要的參考價(jià)值，而且可用于監(jiān)測(cè)SLE 的活動(dòng)性、復(fù)發(fā)以及藥物治療效果等[10]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為補(bǔ)體C3、C4 降低是SLE 活動(dòng)的主要標(biāo)志，有助于盡早發(fā)現(xiàn)病情活動(dòng)[11]。但有部分研究[12-13]顯示，當(dāng)SLE 臨床治療中病情已得到緩解時(shí)，其補(bǔ)體水平仍低于正常水平。同時(shí)又有研究[14-16]顯示，SLE 患者存在血液系統(tǒng)、腎功能方面的異常，且血液系統(tǒng)異常、腎功能損害又是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。故臨床通常也將血紅蛋白、血小板、血肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白列為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。本研究中觀察組補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血液系統(tǒng)指標(biāo)低于對(duì)照組，活動(dòng)期則低于緩解期（P ＜0.05）；但觀察組與對(duì)照組以及活動(dòng)期與緩解期的腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），可見(jiàn)上述指標(biāo)并不一定能如實(shí)反映SLE 患者病情的嚴(yán)重程度。

表4 觀察組患者血清TSP-1 水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性

TSP-1 最初從血小板細(xì)胞膜中分離提取，又被稱為凝血酶敏感蛋白1，是一種由凝血酶刺激血小板α顆粒而釋放出的蛋白質(zhì)[17]。以往研究證實(shí)[18]其生物學(xué)功能極其廣泛，包括促進(jìn)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)新生血管形成以及激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等，同時(shí)還參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移、組織損傷修復(fù)、炎性反應(yīng)等。林靜等[19]研究證實(shí)，TSP-1 可通過(guò)作用于抗原提呈細(xì)胞和T 細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清TSP-1 水平高于對(duì)照組，活動(dòng)期患者血清TSP-1 水平高于緩解期，且合并并發(fā)癥的SLE 患者血清TSP-1 水平高于未合并并發(fā)癥者（P ＜0.05），可見(jiàn)TSP-1 參與SLE 病情的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，可反映SLE患者的并發(fā)癥。血清TSP-1 通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)及自身抗體等因素，參與SLE 的發(fā)生、發(fā)展。進(jìn)一步的Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TSP-1 與血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 呈負(fù)相關(guān)，而與肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白無(wú)相關(guān)性。提示TSP-1 的升高程度與患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可能通過(guò)抑制血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4，參與病情進(jìn)展。這可能與TSP-1 多種多樣的生物學(xué)作用密切相關(guān)。SLE 患者補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 水平降低與自身免疫炎癥有關(guān)，而TSP-1 對(duì)這種自身免疫炎癥可發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[20]。TSP-1 還可通過(guò)抑制Th1 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進(jìn)而降低血紅蛋白、血小板水平[21]。本研究中，TSP-1 與肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白無(wú)相關(guān)性，其具體原因仍需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，SLE 患者中存在血清TSP-1 水平的異常升高，且其升高程度與患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，同時(shí)其異常釋放可能對(duì)SLE 并發(fā)癥產(chǎn)生一定影響。