林曉敏 陳亞梅

(1 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 ，上海市 200092，電子郵箱： linxm@shchildren.com.cn; 2 上海交通大學(xué)附屬 兒童醫(yī)院新生兒科，上海市 200062；3 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院護(hù)理部，上海市 200072)

【提要】 初乳富含多種保護(hù)性生物因子，可刺激免疫系統(tǒng)發(fā)育，并促進(jìn)腸道成熟。由于早產(chǎn)兒吸吮無(wú)力、吞咽不協(xié)調(diào)及臨床病情不穩(wěn)定等因素，早期通常經(jīng)過(guò)鼻胃管或口胃管途徑給予初乳，這導(dǎo)致初乳的有益成分不能與口咽部黏膜直接接觸。因此，在出生后的關(guān)鍵時(shí)期，早產(chǎn)兒無(wú)法得到初乳免疫因子的保護(hù)，增加了早產(chǎn)兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)。而母親初乳口咽給予具有潛在預(yù)防早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎的免疫作用。本文就母親初乳口咽給予預(yù)防早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是以腸壞死和多器官功能障礙為特征的新生兒胃腸道感染性炎癥疾病，常見于早產(chǎn)兒，嚴(yán)重者可出現(xiàn)短腸綜合征、不可逆的神經(jīng)功能損害后遺癥，給社會(huì)及家庭造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。NEC的發(fā)病率和病死率均很高，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，早產(chǎn)兒的NEC發(fā)病率為5%～15%，病死率為20%～30%，其中出生體重<1 000 g的早產(chǎn)兒發(fā)病率為10%～12%，病死率約為50%，而15%～40%的NEC患兒需要接受外科手術(shù)治療[2]。母親初乳含有多種免疫保護(hù)因子，有利于早產(chǎn)兒胃腸道微生物菌群的定植，可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率[3-4]。然而，大部分早產(chǎn)兒出生后因新生兒呼吸窘迫綜合征病情不穩(wěn)定，早期無(wú)法經(jīng)口給予母親初乳，只能通過(guò)管飼給予，這導(dǎo)致初乳中的保護(hù)性生物因子無(wú)法與早產(chǎn)兒的口咽直接接觸，無(wú)法發(fā)揮其保護(hù)作用。母親初乳口咽給予是指將母親初乳直接滴在或涂在早產(chǎn)兒的口咽處黏膜上，使初乳的免疫成分與早產(chǎn)兒的口咽相關(guān)淋巴組織發(fā)生免疫反應(yīng)，可作為預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的潛在干預(yù)策略。本文主要針對(duì)初乳口咽給予預(yù)防早產(chǎn)兒NEC機(jī)制和效果的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 初乳預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的病因?qū)W及免疫學(xué)基礎(chǔ)

1.1 早產(chǎn)兒NEC的病因 NEC是一種由多因素引起的腸道感染性疾病，其發(fā)病機(jī)理尚未明確，目前認(rèn)為其主要與腸道微生物菌群的失調(diào)或改變、腸道黏膜屏障損傷、宿主防御機(jī)制受損、炎癥反應(yīng)不平衡和細(xì)胞壞死有關(guān)[5]。而早產(chǎn)兒患NEC的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要與腸道有益細(xì)菌缺乏與潛在致病微生物菌群占優(yōu)勢(shì)、不成熟腸上皮屏障極易受到損傷、促炎癥反應(yīng)不平衡以及宿主防御機(jī)制不成熟等因素密切相關(guān)[6]。(1)腸道菌群失調(diào)：與健康的足月兒相比，早產(chǎn)兒腸道菌群多樣性降低，共生有益菌減少，導(dǎo)致致病微生物菌群占優(yōu)勢(shì)[7]。此外，長(zhǎng)期接觸醫(yī)院病原體、長(zhǎng)時(shí)間禁食、延遲開始腸內(nèi)喂養(yǎng)、長(zhǎng)期使用抗生素以及長(zhǎng)時(shí)間留置氣管插管、臍血管導(dǎo)管、中心靜脈導(dǎo)管和胃管等因素，使早產(chǎn)兒腸道微生物菌群多樣性減少或失調(diào)[8]。當(dāng)腸道大腸桿菌、克雷伯菌、葡萄球菌及腸桿菌科、乳酸桿菌、腸球菌科和魏氏菌等兼性厭氧菌的比例增加，而雙歧桿菌和類桿菌等嚴(yán)格厭氧菌的比例下降，可致使早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病[9]。如早產(chǎn)兒在出生后廣泛使用抗生素，可限制乳酸桿菌的定植，促進(jìn)葡萄球菌和腸桿菌的大量繁殖。有研究顯示，早產(chǎn)兒發(fā)生NEC時(shí)糞便細(xì)菌培養(yǎng)可檢測(cè)到陰溝腸桿菌和大腸桿菌增加，而糞鏈球菌和葡萄球菌減少[10]。此外，以硬壁菌和變形桿菌為優(yōu)勢(shì)菌群，可能與早產(chǎn)兒NEC發(fā)病有關(guān)[11-14]。因此，早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病與腸道潛在有害菌群的增加和有益菌群的減少密切相關(guān)。(2)宿主防御機(jī)制不成熟與腸道黏膜屏障損傷、促炎癥反應(yīng)不平衡：早產(chǎn)兒的腸道防御機(jī)制不成熟，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和分泌性IgA水平低下，腸道蠕動(dòng)減弱，胃酸和胃蛋白水解酶活性降低，使腸液、腸道表面黏合物與腸上皮細(xì)胞緊密連接而引起黏膜損傷，從而使細(xì)菌病原體繁殖與移位，導(dǎo)致病原體的內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)。此外，不成熟的腸道細(xì)胞對(duì)病原體的過(guò)度炎癥反應(yīng)，使免疫淋巴細(xì)胞的抗炎活性受損導(dǎo)致組織損傷，大量氧自由基釋放導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步損傷。因此，異常的宿主防御引起持續(xù)不平衡的炎癥反應(yīng)以及腸道黏膜屏障損傷，導(dǎo)致早產(chǎn)兒NEC的迅速發(fā)生，而腸道組織的潰瘍和壞死可能進(jìn)一步導(dǎo)致腸穿孔及繼發(fā)性的腹膜炎[7-8,15]。

1.2 早產(chǎn)兒母親初乳的免疫效應(yīng) 大量研究表明，初乳含有大量的生物活性物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)成分，其中分泌型IgA、乳鐵蛋白、寡糖、酶、激素、抗氧化物、可溶性CD14、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等具有重疊功能和協(xié)同作用[16-18]。其中，保護(hù)性生長(zhǎng)因子在初乳中的濃度最高，而且在分娩后數(shù)周內(nèi)母乳中的許多保護(hù)性生物因子仍保持較高水平，這有利于早產(chǎn)兒從宮內(nèi)環(huán)境過(guò)渡至宮外環(huán)境，使得早產(chǎn)兒在出生后最初幾周不易發(fā)生感染[19-20]。初乳中的生物活性成分均對(duì)胃腸道的消化液有很好的耐受性，可被胃腸道黏膜吸收，可促進(jìn)胃腸道有益菌群發(fā)育，增加腸道共生菌群多樣性，防止腸道致病菌的定植、增殖和易位；同時(shí)能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，平衡腸道細(xì)胞炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)腸道細(xì)胞抗氧化能力；還可促進(jìn)腸道的生長(zhǎng)、成熟和蠕動(dòng)，降低腸道上皮的通透性，維持腸道上皮屏障的完整性和修復(fù)受損腸道黏膜[21-24]。由此可見，初乳有利于降低早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)。

2 初乳口咽給予預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的可能作用機(jī)制

2.1 初乳中細(xì)胞因子與口咽相關(guān)組織淋巴免疫細(xì)胞的相互作用 研究表明，初乳中部分生物因子濃度顯著高于成熟乳[25]，因此即使是少量的初乳經(jīng)口咽途徑給予也能對(duì)早產(chǎn)兒產(chǎn)生免疫保護(hù)作用。早產(chǎn)兒因疾病、吸吮無(wú)力和吞咽不協(xié)調(diào)等因素，出生后早期不能經(jīng)口進(jìn)食，出生后數(shù)天甚至數(shù)周通常給予管飼喂養(yǎng)或靜脈營(yíng)養(yǎng)[26]，這使得初乳中的免疫保護(hù)活性成分無(wú)法接觸到早產(chǎn)兒的口腔黏膜或口咽部相關(guān)淋巴組織，降低了初乳對(duì)早產(chǎn)兒的免疫保護(hù)作用，而初乳口咽給予能彌補(bǔ)這一缺陷[27]。大量研究表明，口咽途徑給予細(xì)胞因子安全且有效[28-30]。初乳中的細(xì)胞因子可對(duì)口咽相關(guān)淋巴組織系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化和全身分布，從而發(fā)揮免疫效應(yīng)或抗炎作用[31-32]；其次，細(xì)胞因子可與口咽相關(guān)淋巴組織的上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等相互作用以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化的局部或全身保護(hù)作用[33]；再者，細(xì)胞因子激活口咽T淋巴細(xì)胞分化和增殖的同時(shí)，可使T淋巴細(xì)胞將信號(hào)傳遞至腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞，再將細(xì)胞因子介導(dǎo)的激活信號(hào)傳遞到炎癥部位或其他淋巴組織，并釋放出抑制鄰近組織炎癥反應(yīng)的抗炎細(xì)胞因子[23,27,34]。此外，經(jīng)口咽喂養(yǎng)時(shí)，初乳中的抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6優(yōu)先刺激口咽相關(guān)淋巴組織中的B淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖與分化，形成漿細(xì)胞，分泌和合成分泌型IgA，從而提高機(jī)體內(nèi)分泌型IgA水平，可以抑制病原體附著于腸道黏膜屏障上，增強(qiáng)局部黏膜免疫反應(yīng)[35-36]。

2.2 初乳相關(guān)成分對(duì)口腔黏膜的屏障保護(hù)作用 初乳富含低聚糖、乳鐵蛋白和分泌型IgA等成分。其中，乳低聚糖可經(jīng)口咽黏膜吸收，具有益生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[37]，并能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并抑制病原微生物[23,38]；乳鐵蛋白是一種鐵結(jié)合糖蛋白，也可以被口腔黏膜吸收，具有抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化等多種保護(hù)性作用[39]；分泌型IgA能與口咽和腸道相關(guān)淋巴組織相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫保護(hù)效應(yīng)[40-42]。因此，三者均具有很強(qiáng)的黏膜屏障保護(hù)作用。口咽給予初乳時(shí)，初乳中的低聚糖、乳鐵蛋白和分泌型IgA可附著于口咽，形成局部免疫保護(hù)屏障，抑制病原微生物在口咽附著，防止病原微生物定植和易位[43-44]。

2.3 初乳相關(guān)成分經(jīng)口咽黏膜吸收后重新分布于胃腸道 初乳中的多種活性成分還可通過(guò)口咽黏膜直接吸收入血并重新分布于多種組織表面，發(fā)揮相應(yīng)的作用以增強(qiáng)對(duì)胃腸道的保護(hù)，從而降低早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)；其中低聚糖、乳鐵蛋白和分泌型IgA可分布在胃腸道黏膜，防止病原微生物在胃腸道附著和定植，從而發(fā)揮黏膜屏障保護(hù)作用[45-46]。低聚糖重新分布到胃腸道后還可發(fā)揮以下作用：可通過(guò)與腸道上皮細(xì)胞的直接相互作用來(lái)促進(jìn)腸道成熟，并刺激腸道有益菌群的增殖，從而抑制腸道病原微生物過(guò)度生長(zhǎng)，保護(hù)腸上皮屏障[25,41,47]；并可與腸道上皮細(xì)胞直接相互作用，保持腸道上皮細(xì)胞間結(jié)構(gòu)的緊密連接，降低腸道黏膜的通透性[48-49]；同時(shí)，其可刺激腸道產(chǎn)生抗體和免疫物質(zhì)，從而促進(jìn)腸道成熟，保持腸道上皮的完整性[50-53]。此外，初乳中的過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素及乳鐵蛋白等抗氧化劑，也可直接經(jīng)口咽黏膜吸收后分布到腸道組織，發(fā)揮抗炎和抗氧化保護(hù)作用，防止活性氧自由基的破壞損傷[54-55]，減輕氧化應(yīng)激對(duì)腸道黏膜造成的損傷，避免腸道黏膜完整性受損。

2.4 初乳相關(guān)成分通過(guò)吸吮-吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道 初乳中的部分活性成分通過(guò)吸吮-吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道，從而增強(qiáng)其相應(yīng)的保護(hù)作用。其中，低聚糖、乳鐵蛋白和分泌型IgA與消化道相關(guān)淋巴組織相互作用，促進(jìn)腸道B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的分化與增殖，促進(jìn)腸道免疫功能成熟，發(fā)揮抗炎作用，防止腸道黏膜損傷[25,50,56-58]。此外，初乳中的抗氧化成分隨早產(chǎn)兒吞咽動(dòng)作進(jìn)入胃腸道，降低氧化自由基活性，減少氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷，防止腸道黏膜損傷，并減少氧化應(yīng)激對(duì)腸道微生物的影響，降低早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的潛在風(fēng)險(xiǎn)[27,54]。

3 初乳口咽給予對(duì)早產(chǎn)兒NEC的預(yù)防效果

3.1 國(guó)外研究現(xiàn)狀 國(guó)外研究表明，早產(chǎn)兒口咽給予母親初乳的方法是安全、有效、可行的[28-29]。最新研究表明，口咽給予初乳還可預(yù)防菌血癥、NEC和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，達(dá)到早期全腸道喂養(yǎng)、提高經(jīng)口喂養(yǎng)技能成熟度、促進(jìn)生長(zhǎng)和提高母乳喂養(yǎng)效果[28-29,59-62]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究將口咽給予早產(chǎn)兒初乳作為NEC的預(yù)防策略，在方案實(shí)施后1年新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率由22%降到1.64%，并且早產(chǎn)兒在出院時(shí)的母乳喂養(yǎng)率增加了9%[59]。McCallie等[60]將口咽給予初乳納入早產(chǎn)兒標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案，發(fā)現(xiàn)與管飼喂養(yǎng)配方奶比較，經(jīng)口咽給予初乳的早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率下降了27%，達(dá)到120 mL/(kg·d)腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間提前了9 d，而達(dá)到160 mL/(kg·d)腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間提前了12 d，同時(shí)接受靜脈營(yíng)養(yǎng)的天數(shù)顯著減少，且遲發(fā)性膿毒癥的發(fā)生率明顯減少。Seigel 等[61]的研究顯示，與給予配方奶或母乳微量腸內(nèi)管飼喂養(yǎng)的對(duì)照組早產(chǎn)兒比較， 口咽給予初乳的早產(chǎn)兒需要外科干預(yù)的NEC發(fā)生率僅為4%(對(duì)照組為7%)，開始經(jīng)口喂養(yǎng)的時(shí)間以及達(dá)到100 mL/(kg·d)腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間均提前。因此，口咽給予初乳能顯著提高早產(chǎn)兒對(duì)腸道喂養(yǎng)的耐受性，使其達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間有所提前，這對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒發(fā)生NEC有著積極的作用。當(dāng)早產(chǎn)兒提前達(dá)到150 mL/(kg·d)全腸道喂養(yǎng)時(shí)，則可提早拔除中心靜脈導(dǎo)管及停用靜脈營(yíng)養(yǎng)，這顯著降低了早產(chǎn)兒血流相關(guān)性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[62]。研究顯示，在確診為NEC的早產(chǎn)兒中有30%伴有血流性相關(guān)感染[43]。因此，縮短達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間可能會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)有間接降低作用。

3.2 國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀 在國(guó)內(nèi)，初乳口咽給予的相關(guān)研究起步較晚。季福婷等[63]對(duì)77例極低出生體重早產(chǎn)兒通過(guò)口腔涂抹的方式給予母親初乳，也證實(shí)初乳口腔涂抹在極低出生體重早產(chǎn)兒中的應(yīng)用是安全、可行的。周錦龍等[64]對(duì)90例極低出生體重早產(chǎn)兒以口腔涂抹的方式給予母親初乳，發(fā)現(xiàn)與給予配方奶管飼的早產(chǎn)兒比較， 前者喂養(yǎng)不耐受、NEC和敗血癥的發(fā)生率均更低。曹松霞等[65]采用口腔滴注初乳的方式對(duì)極低體重早產(chǎn)兒進(jìn)行口腔免疫治療，結(jié)果顯示，與采用初乳微量管飼喂養(yǎng)的對(duì)照組比較，口咽給予初乳可降低早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和NEC的發(fā)生率，縮短早產(chǎn)兒達(dá)到全胃腸道喂養(yǎng)的時(shí)間，其中口咽給予初乳組NEC發(fā)生率(8.16%)低于對(duì)照組NEC發(fā)生率(12.20%)。以上研究均表明，口咽給予初乳有助于減少早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生。但由于不同研究納入的樣本量、初乳口咽給予的頻率、方法及持續(xù)時(shí)間均不同，也會(huì)對(duì)初乳口咽給予降低早產(chǎn)兒NEC的風(fēng)險(xiǎn)有一定的影響。

4 小 結(jié)

對(duì)于早產(chǎn)兒，經(jīng)口咽給予母親初乳是一種安全、可行的潛在干預(yù)措施，可預(yù)防早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究數(shù)據(jù)主要來(lái)自小樣本研究或回顧性隊(duì)列研究，其研究結(jié)果存在很大的差異性；而且各研究中口咽給予初乳的給予方式不統(tǒng)一，初乳治療的劑量、頻率和周期也不同，不利于臨床推廣。今后需要進(jìn)行更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模的研究，特別是大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，以明確母親初乳口咽給予在降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的安全性和有效性。此外，在臨床中，從操作器具的準(zhǔn)備到口咽給予的整個(gè)過(guò)程中均應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作流程，從而保證早產(chǎn)兒的安全。