陳嵩，宋熙，諸海軍，張黔，萬健

上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院急診與重癥醫(yī)學(xué)科，上海 201200

膿毒血癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，是ICU病室常見的危重癥，死亡率僅次于心臟疾病[1]?；颊甙l(fā)病后常表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，發(fā)病初期由于內(nèi)毒素等細(xì)菌產(chǎn)物的作用影響，會(huì)導(dǎo)致各種炎性因子水平迅速升高。而隨著病情進(jìn)展，機(jī)體進(jìn)入抗炎或免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞發(fā)生凋亡，使特異性免疫系統(tǒng)的反應(yīng)靈敏度降低，從而形成惡性循環(huán)[2]。膿毒血癥高死亡率可能與患者機(jī)體反應(yīng)有關(guān)，而多種免疫細(xì)胞、炎性介質(zhì)及凝血因子均參與這一復(fù)雜過程，絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)的目標(biāo)存在盲目性，因此既往研究并未取得良好的效果[3]。血液凈化濾過是治療膿毒血癥的重要手段，在一定程度上，通過血液凈化、置換等手段能降低各種炎性因子水平，且可有效改善免疫細(xì)胞比例、提高免疫功能[4]。但在治療期間，較多患者體內(nèi)氨基酸、白蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)也通過濾過器發(fā)生丟失，使機(jī)體處于負(fù)氮平衡，反而加重了炎癥反應(yīng)[5]。目前，針對(duì)連續(xù)性血液濾過治療聯(lián)合補(bǔ)充適量營養(yǎng)物質(zhì)改善患者免疫功能的研究結(jié)論尚未闡明。本研究中筆者通過分析膿毒血癥患者全身免疫特點(diǎn)，并探討連續(xù)性血液濾過補(bǔ)充谷氨酰胺(Gln)對(duì)改善患者免疫功能的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至2019年3月期間浦東新區(qū)人民醫(yī)院急診與重癥醫(yī)學(xué)科收治的60例膿毒血癥患者為膿毒血癥組，100例同期體檢健康者為健康組；根據(jù)治療方式將60例膿毒血癥患者分為兩組，其中應(yīng)用連續(xù)性血液濾過補(bǔ)充Gln治療的32例患者為觀察組，僅行連續(xù)血液濾過治療的28例患者為對(duì)照組。入組患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足相應(yīng)治療方案要求，且對(duì)研究內(nèi)容知情，自愿簽署知情同意書。健康組中男性58例，女性42例；年齡23～68歲，平均(42.35±6.81)歲。膿毒血癥組中男性35例，女性25例；年齡22～70歲，平均(42.98±7.03)歲。觀察組中男性19例，女性13例；年齡36～50歲，平均(43.02±6.97)歲。對(duì)照組中男性16例，女性12例；年齡35～50歲，平均(42.81±7.12)歲。健康組與膿毒血癥組、觀察組與對(duì)照組的性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者入院后均接受全面檢查，并參照膿毒血癥診療指南予以基礎(chǔ)治療和護(hù)理，包括藥物抗感染、維持血壓血糖、保護(hù)重要臟器功能、輔助呼吸、營養(yǎng)支持等。

1.2.1 對(duì)照組 該組患者僅行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療。采用Sledinger技術(shù)實(shí)施股靜脈穿刺置管術(shù)，建立有效血管通路；透析機(jī)為Multifileration床旁血液凈化機(jī)，生產(chǎn)公司為德國費(fèi)森，高通量聚砜膜透析器每24 h更換一次；置換液流量設(shè)置為50 mL/(kg·h)，血流速度180～200 mL/min之間；視患者具體病情選擇稀釋模式，連續(xù)濾過治療24 h×3 d；酌情使用低分子肝素鈣或者枸櫞酸局部抗凝。

1.2.2 觀察組 該組患者應(yīng)用連續(xù)性血液濾過補(bǔ)充Gln治療。靜脈穿刺建立血管通路及連續(xù)性濾過方法同對(duì)照組；治療開始后持續(xù)靜脈滴入Gln，劑量10 g，2次/d，共治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較健康組與膿毒血癥組患者的炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及內(nèi)毒素和免疫指標(biāo)分化簇3(CD3+)、CD4+、CD4+/CD8+、人白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)；②比較治療前后對(duì)照組與觀察組患者的炎癥指標(biāo)和免疫指標(biāo)變化情況；③比較對(duì)照組與觀察組患者的治療效果和臨床病死率，治療效果采用急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE-Ⅱ)[4]評(píng)價(jià)，評(píng)分越低說明療效越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 健康組與膿毒血癥組患者的免疫特點(diǎn)比較 與健康組相比，膿毒血癥組患者的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均呈高水平，免疫指標(biāo)呈低水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表1和表2。

表2 健康組與膿毒血癥組免疫指標(biāo)比較

表2 健康組與膿毒血癥組免疫指標(biāo)比較

images/BZ_17_206_3033_1202_3091.png健康組膿毒血癥組t值P值100 60 78.22±6.86 58.35±4.67 19.836＜0.01 54.76±4.58 35.33±3.42 28.434＜0.01 2.01±0.37 1.20±0.23 15.269＜0.01)63.22±3.45 28.35±2.59 67.651＜0.01

2.2 觀察組與對(duì)照組患者治療前后炎癥因子比較 治療前觀察組和對(duì)照組各項(xiàng)炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后除IL-2因子外均明顯下降，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

表3 觀察組與對(duì)照組患者治療前后的炎癥因子比較

表3 觀察組與對(duì)照組患者治療前后的炎癥因子比較

注：與對(duì)照組治療前比較，a P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05。

對(duì)照組images/BZ_18_206_587_2273_645.png28觀察組32治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值159.98±25.34 98.67±22.15 10.002 0.001 160.30±25.74a 57.34±16.39b 18.714＜0.01 1.78±0.89 1.54±0.32 1.425 0.160 1.82±0.92a 1.03±0.13b 4.809＜0.01 29.25±9.43 30.00±9.85 0.300 0.765 29.30±9.48a 30.12±9.89b 0.327 0.745 115.42±82.31 98.86±23.47 5.822 0.001 113.45±80.42a 85.53±25.29b 1.863 0.068 87.94±9.65 59.39±8.27 12.342 0.001 88.32±9.76a 43.18±7.68b 17.831＜0.01 24.68±5.62 20.85±4.37 2.965 0.004 25.31±5.74a 16.32±3.12b 7.665＜0.01 1452±635 1256±412 1.435 0.157 1450±637a 1051±223b 3.322＜0.01 581.4±210.35 382.6±162.29 4.126 0.001 584.2±208.41a 203.5±121.32b 8.778＜0.01

2.3 觀察組與對(duì)照組患者治療前后免疫功能比較 治療前觀察組和對(duì)照組各項(xiàng)免疫指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后均出現(xiàn)不同程度升高，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表4。

表4 觀察組與對(duì)照組治療前后的免疫功能比較

表4 觀察組與對(duì)照組治療前后的免疫功能比較

注：與對(duì)照組治療前比較，a P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05。

images/BZ_18_206_1225_1210_1283.png對(duì)照組28 59.52±3.12 62.18±3.24 3.228 0.002 60.43±3.34a 74.25±2.88b 17.213＜0.01 35.87±2.15 44.73±1.59 18.293 0.001 35.36±2.04a 56.27±3.22b 29.547＜0.01 1.45±0.38 2.01±0.27 6.641 0.001 1.47±0.36a 2.99±0.45b 10.852＜0.01 28.11±2.53 38.37±1.98 17.600 0.001 27.35±2.36a 69.65±3.24b 57.071＜0.01觀察組32治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值

2.4 觀察組與對(duì)照組APACHE-Ⅱ評(píng)分及病死率比較 經(jīng)治療，觀察組患者APACHE-Ⅱ評(píng)分低于對(duì)照組，臨床病死率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表5。

表5 觀察組與對(duì)照組APACHE-Ⅱ評(píng)分及病死率比較

3 討論

膿毒血癥是重癥醫(yī)學(xué)科常見的危重癥之一，病死率高達(dá)60%。由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，一直受到醫(yī)學(xué)界研究人員高度關(guān)注[6]。膿毒血癥極易引發(fā)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，而大部分患者死于并發(fā)的多器官障礙綜合征。有研究表明，膿毒血癥病理生理過程涉及炎癥反應(yīng)、免疫機(jī)制、凝血功能等多個(gè)方面，治療難度較大，探索新的治療靶點(diǎn)對(duì)膿毒血癥臨床治療具有重要指導(dǎo)意義[7]。就目前來說，抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫機(jī)制是研究熱點(diǎn)之一[8]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)60例膿毒血癥患者均存在顯著的全身性惡性炎癥反應(yīng)，各種炎性因子均呈現(xiàn)出較高水平，而細(xì)胞免疫功能明顯下降，相關(guān)指標(biāo)也處于較低水平。究其原因在于膿毒血癥的病理學(xué)特點(diǎn)，任何部位的感染都可引起本病，例如肺炎、腹膜炎、腦膜炎等，且嚴(yán)重?zé)齻?、多發(fā)傷、外科手術(shù)后患者及多種慢性疾病患者也常有發(fā)生[9]。此外，病原微生物通過感染病灶進(jìn)入血液，尤其是化膿性細(xì)菌侵入人體血流進(jìn)行繁殖，導(dǎo)致患者凝血功能受到直接影響，而在內(nèi)毒素等細(xì)菌產(chǎn)物作用下迅速合成大量炎性因子，使免疫細(xì)胞進(jìn)入免疫狀態(tài)，免疫細(xì)胞的凋亡會(huì)對(duì)特異性免疫系統(tǒng)造成麻痹作用，最終形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重威脅患者生命安全[10-12]。

血液凈化是治療膿毒血癥有效手段，本研究通過采用連續(xù)性血液濾過方式，能最大限度模擬腎臟對(duì)體液的濾過清除過程，從而使機(jī)體水-電解質(zhì)和酸堿維持在平衡狀態(tài)，促進(jìn)血液中炎性因子濃度水平降低[13]。Gln是人體重要氨基酸之一，參與多種物質(zhì)功能，特別是在危重癥狀況下，適量補(bǔ)充有利于維持患者正常腸屏障功能，降低炎性因子水平。Gln也是淋巴細(xì)胞合成過程中的重要原料，對(duì)其增殖分裂有直接影響[14]。研究中觀察組32例患者連續(xù)性血液濾過治療期間補(bǔ)充Gln，發(fā)現(xiàn)其各種炎性因子水平均顯著下降，而免疫功能相關(guān)指標(biāo)明顯提高，提示本組治療方案較對(duì)照組對(duì)改善其免疫功能、減輕炎性反應(yīng)效果更佳。比較兩組治療后APACHE-Ⅱ評(píng)分和臨床病死率，觀察組均低于對(duì)照組，說明連續(xù)性血液濾過治療補(bǔ)充Gln有助于改善患者機(jī)體功能，降低死亡率。羅玉生[16]研究表明低分子肝素鈣或枸櫞酸抗凝用于改善膿毒血癥患者血液流變學(xué)，可提高血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，在一定程度上也可減輕炎癥反應(yīng)，促使其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)趨于正常生理狀態(tài)，故使機(jī)體能夠維持正常營養(yǎng)和代謝功能。而連續(xù)性血液濾過治療期間蛋白質(zhì)分解代謝有所增加，機(jī)體表現(xiàn)出顯著的負(fù)氮平衡狀態(tài)，因而存在免疫功能抑制風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)適量補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)顯得尤為重要。

綜上所述，膿毒血癥患者免疫功能顯著特點(diǎn)表現(xiàn)為全身性惡性炎癥反應(yīng)，免疫相關(guān)指標(biāo)明顯下降，連續(xù)性血液濾過治療同時(shí)補(bǔ)充Gln能夠有效降低炎性因子水平，提高患者免疫功能，臨床具有一定應(yīng)用價(jià)值。