張鳳萍 高志強 陳德華 馬雪松 申鵬程 唐哲

鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 鄭州 450052

胰腺癌預后差、易轉(zhuǎn)移、免疫耐受差, 在所有主要癌癥中病死率最高，幾乎與患病率相等。其中胰腺腺癌占其病理類型中的 85%，根治性手術(shù)治療仍是延長患者生存時間的主要手段[1-2]。同時胰腺癌預后的指標也成了臨床關注的對象。隨著分子病理學的進展，已經(jīng)有大量的分子指標被建議用來預測胰腺癌的預后[3-5]。然而，由于昂貴的費用、有限的技術(shù)條件，這些分子標記物并沒有得到廣泛的應用。因此，尋找方便、經(jīng)濟、實用的生物標志物是十分必要的。越來越多的證據(jù)表明，炎癥細胞可以通過全身炎癥活化作用，誘導腫瘤細胞增值、轉(zhuǎn)移，而因此被用來預測腫瘤預后[6-8]。一些系統(tǒng)性炎癥指標已經(jīng)被研究用來預測各種腫瘤的預后，比如 C 反應蛋白(CRP)、中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比(NLR)、血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比(PLR)等[9-10]。其中NLR 被認為是預測腫瘤預后極有價值的指標[11-13]，如肺癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等。但對于胰腺癌預后估計價值的研究比較少。因此，我們以此為背景研究 NLR 對胰腺腺癌根治術(shù)后患者預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1一般資料收集 2012-06—2015-06 間我院肝膽胰外科行胰腺癌根治術(shù)的 256 例胰腺癌患者，入組標準：(1)病歷資料保存完整。(2)術(shù)前未行放化療等其他輔助治療。(3)血常規(guī)結(jié)果為入院1周內(nèi)抽血結(jié)果。(4)手術(shù)方式為標準胰腺癌根治術(shù)，術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果經(jīng)3位以上病理科醫(yī)師確診為胰腺腺癌且切緣干凈無殘留。(5)排除術(shù)后因非腫瘤因素致死者。篩選后共納入本研究77例患者，其中男51例、女26例；年齡30～81歲，平均60.96歲。胰頭癌60例，胰體尾17例。AJCCⅠ期46例，Ⅱ期31例。

1.2手術(shù)方式60例胰頭癌患者均由我院肝膽胰外科醫(yī)生行胰十二指腸切除術(shù)。17例胰體尾癌患者行胰腺體尾部切除+脾臟切除術(shù)。21例患者術(shù)后進行輔助性化療。

1.3分組方法患者入院1周內(nèi)均抽血查血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物等實驗室檢查。根據(jù)外周血血常規(guī)結(jié)果，采用公式：NLR=中性粒細胞計數(shù)(×109/L)/淋巴細胞計數(shù)(×109/L)，計算出NLR值。出院后采取門診或住院復查、電話等方式隨訪。復查內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功能、血清腫瘤標志物、腹部超聲、胸腹部CT等檢查。術(shù)后第1年第1次復查時間為出院1個月時，以后每3個月隨訪1次。第2年每4個月隨訪1次，第3年以后每6個月隨訪1次。隨訪截止時間至2018-06-30，以術(shù)后第1天至患者死亡日或隨訪截至日為生存時間。以NLR的中位數(shù)2.63作為截點分組。將77例患者分為高低2組，NLR>2.63為高NLR組(38例)，NLR≤2.63為低NLR組(39例)。經(jīng)采用χ2檢驗及Fisher的精確檢驗比較2組患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤分化程度、病理分期、術(shù)前CA19-9水平、術(shù)后化療與否均無明顯差異(P>0.05)，見表1。

1.4統(tǒng)計學分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。一般資料分析采用卡方檢驗及Fisher的精確檢驗，行Logistic單因素回歸分析。對預后影響有統(tǒng)計學意義的單因素代入COX回歸模型行多因素分析。以P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1NLR與術(shù)后第1年、第3年生存率的分析采用Kaplan—Meier法計算2組患者術(shù)后第1年、第3年生存函數(shù)曲線。高NLR組術(shù)后第1年、3年的生存率分別為65.7%、11.4%，低NLR組術(shù)后第1年、第3年的生存率分別為89.2%、40.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

2.2單因素、多因素與生存時間的分析情況將患者臨床病理資料分別行Logistic單因素回歸分析提示：NLR是術(shù)后第1年生存率的獨立影響因素；腫瘤分化程度、術(shù)前CA19-9水平、NLR水平、術(shù)后化療情況與患者術(shù)后3 a生存率有關(P<0.05)。將預后影響有統(tǒng)計學意義的單因素代入COX模型行多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前NLR水平、術(shù)后化療情況為患者術(shù)后3 a生存率的獨立影響因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、表3。

表1 2組患者一般資料

圖1 術(shù)后生存率曲線(單位：月)

表2 一般臨床病例特征與患者術(shù)后生存率的單因素分析

表3 影響患者術(shù)后生存率的多因素分析

3 討論

盡管胰腺癌通常在晚期被發(fā)現(xiàn)，只有不到20%的患者有機會接受根治性手術(shù)治療，但手術(shù)治療仍是胰腺癌患者綜合治療的基礎且標準的淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是胰腺癌患者根治性手術(shù)的首選方案[14]。雖然許多因素均可能影響癌癥的發(fā)生、發(fā)展、預后，但近些年來慢性因素被認為是其中的主要因素，在癌癥的各個過程中扮演著越來越重要的角色[15]。大量的國內(nèi)外研究認為NLR與許多實體腫瘤預后不良有關[16]。

本文中NLR的最佳臨界點問題一直有很大的爭議：有報道指出NLR的最佳臨界點在2～5[17-18]；也有文獻在研究1 a生存率時通過ROC曲線取值或通過中位數(shù)取值兩種，考慮本研究需要研究術(shù)后第1年、3年的生存率。若通過ROC線取值會造成兩個不同的臨界值分組，因此我們選擇中位數(shù)2.63來分組。通過對術(shù)后第1年及3年的生存率分析，發(fā)現(xiàn)NLR不僅對術(shù)后第1年生存率有影響，而且是患者術(shù)后3 a生存率的獨立影響因素。NLR可能是胰腺腺癌及其他腫瘤的另一個潛在有用的生物標志物，除了短期生存結(jié)果外，NLR可能還包括識別術(shù)后遠期生存的患者。另外，多因素分析提示患者術(shù)前NLR及術(shù)后化療均是其影響因素。目前有大量文獻報道胰腺癌術(shù)后化療對生存的影響，與我們的結(jié)論基本一致。但是本研究對化療患者的化療方案、化療療程未做詳細分析，其是否也會對患者術(shù)后生存有影響，有待更深一步的研究。

胰腺癌是侵襲性疾病，即便手術(shù)切除后也有很高的復發(fā)率和病死率。NLR是一種比較容易得到的實驗室指標，無需額外昂貴的實驗室檢測就可以得到。因此，其價值應由各學科聯(lián)合研究，并與其他預后信息進一步結(jié)合，以指導臨床制訂更加合理的治療方案。本研究為單中心回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；另外，樣本量有限，仍需要進行大樣本的前瞻性研究來證實NLR對胰腺癌術(shù)后遠期生存率的影響。