郭永東 靳 晶 李利敏 賀宇彤

據(jù)GLOBOCAN 2018估計，全球惡性腫瘤新發(fā)病例約為1 810萬，死亡病例約為960萬，而肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌和肝癌占全部新發(fā)惡性腫瘤病例的43%左右；占死亡病例的51%左右[1]。目前對于癌癥的治療方法主要以手術治療、化療和放療為主[2-3]。近年來，盡管對于癌癥的診斷和治療方面取得了很大進展，但許多癌癥患者的預后仍然較差[4]。鑒于這種情況，確定適當?shù)纳飿酥疚镞M行靶向治療和預測癌癥患者的預后已成為癌癥研究的關鍵問題。

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一組不編碼蛋白質的RNA，這些分子的長度超過200個核苷酸[5-6]。LncRNA通常在腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移、凋亡、衰老和耐藥性等多個生物過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[7-8]，而分化拮抗非蛋白編碼RNA(DANCR)是一種常見于細胞質的lncRNA，存在于人類染色體4q12上[9]。LncRNA DANCR首次由Kretz等[10]報道，其作為在分化期間下調(diào)的855堿基對的lncRNA可以抑制祖細胞的分離。最近，一些研究報道lncRNA DANCR在人類多種不同癌癥中表達異常[11](表1)，本文對lncRNA DANCR在常見惡性腫瘤中的研究進展進行系統(tǒng)綜述。

表1 LncRNA DANCR在各種癌癥中的功能特征Table 1 Functional characteristics of lncRNA DANCR in various cancers

1 肺癌

肺癌位居全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位，因此對于肺癌的診斷和治療成為研究人員關注的焦點。Lu等[15]在肺癌細胞系中研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)DANCR的表達可明顯抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)DANCR通過直接靶向miR-496來調(diào)節(jié)mTOR的表達，進而促進腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移。同樣，Zhen等[17]發(fā)現(xiàn)DANCR通過抑制miR-216a的表達促進肺癌的發(fā)生和發(fā)展。此外，Bai等[18]利用體外實驗表明DANCR的高表達可促進非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的增殖、遷移和侵襲，而抑制腫瘤細胞的凋亡；并在NSCLC細胞中誘導上皮-間質轉化(EMT)，促進NSCLC腫瘤形成和癌細胞轉移。Guo等[19]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)DANCR的表達可以抑制EZH-2介導的p21啟動子的表觀遺傳沉默并上調(diào)p21表達，以促進NSCLC的細胞增殖、遷移和侵襲，進而促進肺癌發(fā)展。此外也有研究發(fā)現(xiàn)DANCR通過上調(diào)HMGA2的表達而促進肺腺癌細胞的侵襲[20]。因此，以上研究認為DANCR可能是肺癌診療中的潛在生物標志物。

2 乳腺癌

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，居女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位[1]。多項研究發(fā)現(xiàn)DANCR在三陰性乳腺癌患者組織中顯著高表達，且DANCR的表達水平與TNM分期、組織學分級和淋巴結轉移顯著相關(P<0.05)；同時DANCR高表達組患者的預后較差(P<0.05)[27-29]。Tang等[28]通過體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)DANCR的表達水平明顯抑制腫瘤細胞的增殖。進一步研究表明，DANCR通過GSK-3β促進RXRA的磷酸化，進而激活PIK3CA轉錄，并隨后增強PI3K/AKT信號通路以促進乳腺癌細胞的增殖和腫瘤的發(fā)生。同時，Tao等[29]認為DANCR可能通過靶向的miRNA-216A-5P，促進Nanog、OCT4和SOX24基因的表達，促進乳腺癌細胞的增殖和遷移。Vaidya等[30]證明了DANCR在三陰性乳腺癌中過表達并通過調(diào)節(jié)多種分子途徑發(fā)揮作用，并可以采用靶向RGD-PEG-ECO/siRNA納米顆粒系統(tǒng)沉默致癌因子DANCR以達到治療三陰性乳腺癌的愿景，但需要進一步的研究來評估DANCR在多種蛋白質的表達和修飾中的確切作用，同時探討DANCR在腫瘤發(fā)生、轉移和耐藥方面的確切作用，以開辟通過系統(tǒng)調(diào)節(jié)癌細胞mRNA來有效治療三陰性乳腺癌和其他侵襲性癌癥的新途徑。

3 結直腸癌

結直腸癌是常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)結直腸癌病例1 096 601例，居惡性腫瘤發(fā)病順位第四位；死亡病例為551 269例，居惡性腫瘤死亡順位第五位[1]。手術是目前治療結直腸癌的主要手段之一，而大多數(shù)已經(jīng)存在肝轉移的結直腸癌患者不適合手術治療，因此結直腸癌患者的五年生存率低于10%。因此，鑒定與轉移發(fā)展相關的分子標志物及其潛在機制至關重要。多項研究發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR在結直腸患者癌組織和腫瘤細胞中高表達，且其過表達與結直腸癌患者的臨床分期、腫瘤細胞的增殖和遷移顯著相關[33-34]。Wang等[33]通過體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)DANCR的過表達可促進結直腸癌患者的腫瘤生長和肝轉移，DANCR通過miR-577海綿促進熱休克蛋白27(HSP27)表達，進而促進癌細胞的增殖和轉移。Yang等[34]通過干擾RNA沉默DANCR可顯著抑制細胞增殖和集落形成。以上研究結果表明DANCR是結腸癌的潛在治療靶點。

4 胃癌

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，同時也是全球癌癥相關死亡的第二大原因[1]。最新研究結果表明，lncRNA在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)DANCR在胃癌患者的腫瘤組織和血清中顯著高表達[24-26]，且DANCR的表達水平與腫瘤大小、TNM分期、淋巴轉移以及侵襲深度和不良預后顯著相關[26]。Hao等[24]在體外和體內(nèi)進行實驗發(fā)現(xiàn)，沉默DANCR的表達可顯著抑制胃癌細胞增殖并導致G2/M停滯，且DANCR影響細胞代謝和循環(huán)過程中的基因表達程序。同時Mao等[25]發(fā)現(xiàn)DANCR與EZH2和HDAC3相關聯(lián)，可以表觀遺傳沉默lncRNA-LET，然后調(diào)節(jié)胃癌細胞的遷移和侵襲，表明DANCR-lncRNA-LET軸在胃癌GC細胞遷移和侵襲中的重要作用。同樣，Pan等[26]發(fā)現(xiàn)DANCR在胃癌細胞中被SALL4激活，并通過激活β-catenin途徑發(fā)揮其致癌活性。結果表明DANCR促進胃癌的進展，有可能成為一種新的胃癌診斷生物標志物。

5 肝癌

肝癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，占全球惡性腫瘤新發(fā)病例第七位，同時也是全球癌癥相關死亡的第二大原因[1]，且其3年生存率僅為18%[40]，因此尋找特異性的腫瘤標志物對于肝細胞癌的治療尤為迫切。研究發(fā)現(xiàn)DANCR在肝癌患者腫瘤組織和血漿中表達上調(diào)，與肝癌患者的微血管和肝囊的侵襲密切相關，同時DANCR高表達組患者腫瘤分化程度較差，微血管侵犯和肝包膜浸潤較多，與預后差顯著相關[21-23]。Ma等[21]研究發(fā)現(xiàn)DANCR的敲低可以抑制β-catenin通路，并在體外和體內(nèi)抑制肝癌細胞增殖和轉移，且發(fā)現(xiàn)血漿DANCR在診斷肝細胞癌患者中似乎是比甲胎蛋白更好的生物標志物。同時，Yuan等[22]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)DANCR的表達減弱了干細胞特性，使得腫瘤細胞活力降低，腫瘤體積縮小以及小鼠存活時間延長。此外，他們發(fā)現(xiàn)DANCR競爭性結合CTNNB1的3′UTR，可阻斷miR2214、miR320a和miR-199a對CTNNB1的抑制作用。同時，Wang等[23]發(fā)現(xiàn)DANCR通過充當miR-216a-5p的海綿體調(diào)節(jié)KLF12的表達，促進肝細胞癌的惡化。

6 小結與展望

LncRNA DANCR在肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌和肝癌等常見惡性腫瘤組織中顯著高表達，且DANCR的表達升高與腫瘤細胞的侵襲、遷移、增殖、腫瘤大小、組織學分級和不良預后呈顯著正相關，且多以ceRNA的形式發(fā)揮癌基因的作用。同時，越來越多的研究證明lncRNA DANCR在宮頸癌、膠質瘤、前列腺癌、食管癌和胰腺癌等腫瘤組織中顯著高表達，且與腫瘤組織的組織學分級和不良預后顯著相關，發(fā)揮癌基因的作用。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA DANCR的過表達可顯著抑制腎細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡，提示DANCR發(fā)揮著抑癌基因的作用。這些結果表明DANCR在常見惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有至關重要的作用，可以為多種惡性腫瘤的診斷和治療提供新的方向。