張景嵐 劉瑞寶

結(jié)直腸癌是目前臨床上常見的惡性腫瘤之一，在全球惡性腫瘤死亡率中排第4位，在我國惡性腫瘤死亡率中排第5位[1-2]。有14%～18%結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移，另有10%～25%的患者在結(jié)直腸癌原發(fā)灶行根治性手術切除后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3]。根治性手術切除是能夠治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(Colorectal liver metastasis，CRLM)的最佳方法[4]，但是絕大部分患者在確診CRLM時已失去手術機會，僅有10%～25%的CRLM患者適合行手術切除[4-5]。在無法治愈的CRLM患者中，治療目標主要為延長患者的無進展生存期、提高生活質(zhì)量、減輕癥狀、縮小腫瘤大小，并保護正常的肝實質(zhì)。近年來，局部介入治療的發(fā)展和運用，給不能手術切除的CRLM患者帶來了一種新的治療方式，其具有微創(chuàng)性、可重復性、局部控制率高等優(yōu)點，被越來越多的患者接受。局部介入治療主要指通過介入放射學實施的微創(chuàng)技術。CRLM的局部介入治療主要包括經(jīng)導管動脈內(nèi)治療(Transcatheter intra-arterial therapy，TIAT)和消融治療。

1 TIAT

1.1 肝動脈化療灌注(Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)

HAIC是指經(jīng)導管肝動脈內(nèi)灌注化療藥物的治療方法。通過肝動脈向腫瘤灌注化療藥物，可以使腫瘤組織中的血藥濃度高于正常的肝組織，從而達到殺滅腫瘤細胞并且減少對正常肝細胞損傷的目的。此外，藥物被肝臟代謝后，會產(chǎn)生首過消除作用，減輕了化療所帶來的全身不良反應[6]。與靜脈給藥相比，可以使藥物達到線性藥代動力學、S形劑量-反應曲線和更好的攝取能力[7]。HAIC最初灌注的化療藥物為5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷。目前，伊立替康、奧沙利鉑、吡柔比星等化療藥物以其更加突出的治療效果和更少的不良反應而廣泛應用于臨床治療當中。Arai等[8]采用5-Fu方案，行HAIC26個治療周期后，客觀緩解率(ORR)為42.9%，疾病控制率(DCR)為79.2%，中位無進展生存期(PFS)為203天，中位總生存期(OS)為560天。Liu等[9]對包含1 057名患者的9項研究進行Meta分析，結(jié)果表明接受輔助HAIC的CRLM患者比沒有HAIC的患者表現(xiàn)出更高的5年OS和DFS。證明了輔助HAIC在生存方面顯著獲益。

1.2 肝動脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)

TACE是近年來在HAIC的基礎上發(fā)展而形成的介入技術。TACE方法提高了肝轉(zhuǎn)移瘤病灶內(nèi)的藥物濃度和藥效持續(xù)時間，同時，應用栓塞劑對腫瘤供血動脈進行栓塞，致使腫瘤病灶局部缺血和壞死，從而提高療效，由于全身藥物濃度的降低，化療藥物所引起的不良反應及并發(fā)癥也相應程度的降低[10]。TACE主要包括cTACE(conventional TACE)和近些年開始應用的DEB-TACE(drug-eluting bead TACE)。

cTACE由抗腫瘤藥物、碘化油以及補充的顆粒性栓塞劑組成[11]。它是將抗腫瘤藥物與碘化油混合均勻，制成油包水的乳劑，經(jīng)導管注入肝轉(zhuǎn)移瘤的供血動脈，由于腫瘤內(nèi)枯否細胞的缺失，碘化油能長期滯留，乳劑內(nèi)的抗腫瘤藥物緩慢釋放，從而達到持久且穩(wěn)定的局部腫瘤控制效果。隨后注入明膠海綿、PVA顆粒或者可降解微球等，不僅可以進一步減少腫瘤血液供應，而且可以延緩抗腫瘤藥物的洗脫，進而延長局部藥物的維持時間[12]。Gruber-Rouh等[13]對564例CRLM患者進行了共3 384次TACE治療，其研究結(jié)果顯示中位生存期為14.3個月，其1、2和3年生存率分別為62%、28%和7%。Vogl等[14]對463名無法切除且對全身化療無反應的CRLM患者進行了2 441次TACE治療，研究結(jié)果顯示TACE治療后1和2年生存率為62%和28%，從CRLM確診之日起，中位生存期為38個月。證明了TACE治療在中位生存期及1年生存率方面能為患者帶來顯著獲益，但仍不能延長患者的無進展生存期(PFS)，在長期生存率方面仍需要進一步研究以期待能為CRLM患者帶來更多的獲益。TACE的常見不良反應為栓塞后綜合征，包括發(fā)熱、惡心、嘔吐和疼痛，嚴重的并發(fā)癥如肝膿腫、肝功能衰竭和消化性潰瘍等十分罕見[15]。

DEB-TACE的栓塞劑主要為可以載抗腫瘤藥物且具有生物相容性、不可吸收的微球，其可以作為抗腫瘤藥物釋放和栓塞的載體。通過TACE的方法將載藥微球注入腫瘤供養(yǎng)血管內(nèi)，微球以可控和持續(xù)的方式釋放加載的化療藥物，使腫瘤內(nèi)藥物濃度增加，正常肝臟組織及全身藥物濃度相對較低[7]。伊立替康負載微球(DEBIRI)是近年來常應用于CRLM的一種技術。徐新建等[16]對578例患者的觀察性研究及74例患者的隨機對照研究進行了系統(tǒng)評價，其結(jié)果顯示，中位生存期為5.4～25個月；兩項隨機對照研究顯示，在CRLM患者的腫瘤總反應率及PFS方面，DEBIRI優(yōu)于5-FU/四氫葉酸/伊立替康化療方案(FOLFOX)。該數(shù)據(jù)表明對于多數(shù)化療無反應的CRLM患者，DEBIRI為其提供了一種新的方法，它能夠顯著提高CRLM患者的PFS，充分表明了DEBIRI在治療CRLM方面的巨大潛力。與cTACE相比，較少的患者(30%)出現(xiàn)與藥物相關的不良事件，大多數(shù)患者僅出現(xiàn)輕微癥狀，如腹痛、嘔吐和發(fā)熱[15]。

1.3 90Y放射性栓塞(90Y Radioembolization)

90Y放射性栓塞是一種通過肝動脈向腫瘤供血血管注射90Y放射性微球的治療方法。目前，有2種類型的微球(樹脂微球和玻璃微球)已被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準并投入商用。由于存在動脈優(yōu)勢血流，通過超選的方式，注入體內(nèi)的微球會栓塞供應腫瘤的小動脈血管，從而選擇性地對腫瘤進行放射治療[17]。一旦進入腫瘤，β射線(從平均能量為0.94MeV的放射性衰變中釋放出高速電子)會導致腫瘤細胞的優(yōu)先破壞，同時保持對正常肝組織可耐受的輻射劑量。與TACE不同，90Y放射性栓塞不依賴血管阻塞[7]，并且對門靜脈癌栓患者是安全的，甚至有時可使門靜脈主干癌栓患者的門靜脈再通[18]。目前，90Y放射性栓塞最常用于治療肝細胞癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤[19]。Hickey等[20]于2016年發(fā)表的一項多中心試驗，結(jié)果顯示從放射性栓塞開始，患者的中位OS為10.6個月。Van Hazel等[21]發(fā)表的一項多中心實驗，結(jié)果顯示加入90Y放射性栓塞后肝臟特異性PFS顯著延長(90Y放射性栓塞組中位PFS為20.5個月，對照組中位PFS為12.6個月；P=0.002)。對于CRLM且化療失敗的患者，90Y放射性栓塞是一種治療選擇。90Y放射性栓塞的并發(fā)癥風險很小，主要是非特異性發(fā)熱、惡心、疼痛、疲勞、厭食癥以及微球進入胃腸系統(tǒng)引起的炎癥和潰瘍，而嚴重的并發(fā)癥如放射性肝病則非常罕見[22]。

2 消融治療

2.1 射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)

RFA是一種通過單極或雙極射頻系統(tǒng)產(chǎn)生高頻交流電，通過局部產(chǎn)熱引起靶組織壞死、凋亡的治療方法。RFA能在不開腹的情況下，局部殺滅肝轉(zhuǎn)移病灶，對肝臟的損傷小，最大限度地保護了正常的肝組織，是近年來常用的消融治療方法[23]。它的原理是：(1)通過局部產(chǎn)熱引起DNA變性、腫瘤組織凝固性壞死，直接殺死腫瘤細胞；(2)通過缺血再灌注、誘導凋亡、熱休克蛋白表達、釋放細胞因子等機制間接抗腫瘤；(3)誘導T細胞介導的抗腫瘤免疫反應并增加抗原提呈細胞表達，增強抗腫瘤免疫反應[24]。EORTC-CLOCC試驗報告RFA聯(lián)合化療組的30個月OS為61.7%，而單純化療組為57.6%，經(jīng)中位隨訪9.7年后，RFA聯(lián)合化療組8年OS為35.9%，單純化療OS為8.9%[25]。可看出RFA聯(lián)合化療組OS可明顯改善，與僅通過化療治療對照組相比，RFA超過30個月的中位總生存時間更長。Meijerink等[26]進行的一項系統(tǒng)回顧和Meta分析，結(jié)果顯示對于無法行手術切除的患者，RFA可以使患者具有與行手術切除患者相當或接近的PFS和OS。

2.2 微波消融(Microwave ablation，MVA)

MWA是近年來治療CRLM的一種較新方法，并且在某些情況下是消融方式的首選。與RFA相比，MWA能產(chǎn)生更高的腫瘤內(nèi)溫度、更大的消融體積、更短的消融時間和更少的疼痛[7]。其原理與RFA不同的是MWA產(chǎn)生的電磁波通過分子摩擦產(chǎn)生熱壞死，因此，RFA所存在的抗散熱效應、高阻抗、低導熱率和低穿透性等缺點不再成為問題[27]，并且MWA可以更有效地治療大病灶和鄰近大血管的病灶[28]。周福波等[29]對2013—2016年發(fā)表的MWA治療CRLM的文獻進行匯總，結(jié)果顯示治療后中位生存期為11～55個月，1年、3年、5年OS為46.7%～98.1%、36%～78.7%、18%～27.9%，局部復發(fā)率為6%～39.4%。Groeschl等[30]的一項隨機對照研究顯示，中位生存時間及中位無瘤生存時間分別為32.1和24.5個月，術后復發(fā)率5.2%，3、5年無瘤生存率分別為34%和9%，累積生存率分別為45%和17%。證明了MWA在治療CRLM的有效性，但是關于MWA治療CRLM的研究較少，仍缺乏大型前瞻性臨床研究證實其有效性。

2.3 其他消融

其他消融治療包括冷凍消融(Cryosurgical Ablation，CSA)和不可逆電穿孔(Irreversible electroporation，IRE)等。CSA是一種多年前常用的治療手段，使用低于冷凍的溫度來造成腫瘤細胞的壞死，但由于治療后造成的并發(fā)癥(冷凍休克)，嚴重時可能導致全身炎癥反應和多器官功能衰竭，失去了人們的青睞。此外，在CSA后相鄰組織中發(fā)現(xiàn)了活的腫瘤細胞，提示CSA可能伴有腫瘤轉(zhuǎn)移風險[7]。IRE是一種通過在細胞膜中產(chǎn)生永久性納米孔同時保留組織結(jié)構來誘導細胞死亡的治療方式。通常用于與主要血管或膽道結(jié)構相鄰的腫瘤。早期研究顯示2年PFS和OS率分別為18%和62%，但在更廣泛地應用于臨床實踐之前，還需要進一步的證據(jù)[31]。

3 小結(jié)與展望

局部介入治療是一種安全有效的治療無法切除和化療失敗的CRLM方法，可以有效的延長患者無進展生存期，改善生活質(zhì)量，減輕癥狀。盡管如此，局部介入治療仍在不斷發(fā)展，經(jīng)皮消融和動脈內(nèi)治療聯(lián)合可能會為CRLM患者帶來益處，在諸如總體生存率和生活質(zhì)量等方面提供有意義的改善作用。隨著新治療藥物的開發(fā)和技術的發(fā)展進步，如何聯(lián)合靶向治療和免疫治療也是臨床研究的重點，需要進一步研究。