李春梅 李幼飛 賈紅梅

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是一種與妊娠相互關(guān)聯(lián)的疾病，常繼發(fā)于葡萄胎妊娠[1]。隨著化療藥物的不斷發(fā)展，GTN已經(jīng)成為一種治愈率較高的實(shí)體瘤，其治愈率可超過(guò)80%[2]。化療是治療GTN的最主要方法，但是化療治療GTN的時(shí)間較長(zhǎng)，患者在化療期間需要承受嚴(yán)重的并發(fā)癥和不良反應(yīng)帶來(lái)的影響，這在很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量[3]。根據(jù)2000年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)的病情輕重和預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，GTN患者可分為低危型(FIGO<7)和高危型(FIGO≥7)。低危型患者常采用單藥化療作為一線化療方案，治愈率可接近100%。而高危型的患者，單藥化療的效果不佳，常采用聯(lián)合化療作為一線化療方案，然而仍有部分患者對(duì)化療無(wú)效。研究表明對(duì)于復(fù)發(fā)或耐藥的患者，化療聯(lián)合手術(shù)切除可提高治愈率[4]。本研究使用化療后聯(lián)合手術(shù)治療一線耐藥的高危型GTN，觀察其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇2013年2月—2017年2月接收的76例高危型GTN患者，年齡26～43歲，平均(32.04±3.25)歲，患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各38例。研究組26～42歲，年齡(39.72±3.19)歲，葡萄胎后GTN為29例，非葡萄胎后GTN為9例，根據(jù)FIGO預(yù)后評(píng)分8～18分，平均10.44±1.85分，解剖學(xué)分期Ⅱ期8例，Ⅲ期21例，Ⅳ期9例；肺轉(zhuǎn)移21例，腦轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移6例。對(duì)照組27～41歲，年齡39.98±3.22歲，葡萄胎后GTN為28例，非葡萄胎后GTN為10例，F(xiàn)IGO評(píng)分為8～18分，平均10.98±1.97分，解剖學(xué)分期Ⅱ期7例，Ⅲ期23例，Ⅳ期8例；合并病灶出血12例，肺轉(zhuǎn)移23例，腦轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移5例。兩組的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在25～45歲；(2)經(jīng)病理學(xué)檢測(cè)確診為GTN；(3)FIGO評(píng)分≥7；(4)初治化療耐藥；(5)可耐受化療并可接受手術(shù)治療，并且預(yù)計(jì)生存期大于12個(gè)月；(6)簽署臨床研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型原發(fā)性腫瘤；(2)合并免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重肝腎疾??；(3)中途退出者。中途退出：研究者決定的退出：(1)疾病進(jìn)展，繼續(xù)治療無(wú)法獲益；(2)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者不能耐受，無(wú)法緩解；(3)偏離試驗(yàn)方案；(4)其他研究者認(rèn)為不適宜繼續(xù)試驗(yàn)的情況。受試者決定的退出：(1)撤回知情同意書；(2)因各種原因無(wú)法完成隨訪。

1.3 方法

對(duì)照組患者接受足葉乙甙，甲氨蝶呤，放線菌素D/足葉乙甙，順鉑(EMA/EP)[5]方案化療，每2周1個(gè)療程，直至人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)下降至正常后，再接受至少3個(gè)療程的化療。研究組患者接受EMA/EP方案化療，HCG接近正常時(shí)且病灶縮小后行手術(shù)治療，對(duì)于大病灶、出現(xiàn)病灶出血、無(wú)生育需求的患者行子宮全切術(shù)，其他根據(jù)病情行子宮病灶切除術(shù)，術(shù)后再接受3個(gè)療程的化療。治療期間每2周進(jìn)行血清HCG以及肝腎功能檢測(cè)。耐藥后使用氟尿苷+放線菌素D+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿(Floxuridine，actinomycin D，eoposide，vincristine，F(xiàn)AEV)[5]方案。

1.4 觀察指標(biāo)

本研究的觀察指標(biāo)：(1)開始治療前、每個(gè)療程結(jié)束后均抽取5 mL外周血測(cè)定血清HCG，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，每2個(gè)療程評(píng)估療效，每一療程結(jié)束后，每周復(fù)查血清HCG，結(jié)合婦科檢查、胸片、CT等評(píng)估腫瘤有無(wú)縮??；(2)完全緩解(CR)：血清HCG連續(xù)4周正常、臨床癥狀消失、所有轉(zhuǎn)移病灶消失、隨訪3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；(3)部分緩解(PR)：血清HCG水平下降超過(guò)50%，轉(zhuǎn)移灶縮?。?4)耐藥(NR)：經(jīng)過(guò)1個(gè)療程化療后，血清HCG未呈對(duì)數(shù)下降，提示有耐藥可能，若經(jīng)過(guò)2個(gè)療程化療后，血清HCG仍未下降達(dá)一個(gè)對(duì)數(shù)；(5)復(fù)發(fā)：CR患者在停止鞏固化療3個(gè)月后，再次出現(xiàn)血清HCG高于正常且排除假陽(yáng)性者；(6)外周血T細(xì)胞亞群：在治療前、治療后6個(gè)月檢測(cè)每份外周血樣本中T淋巴細(xì)胞亞群的水平，使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，包括CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。流式細(xì)胞儀為美國(guó)Becton Dickerson，SanJose，使用公司配套試劑盒，嚴(yán)格按照說(shuō)明書方法操作；(7)不良反應(yīng)：根據(jù)國(guó)際癌癥研究所常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)(National cancer institute common toxicity criteria，NCICTC)評(píng)估每位患者不良反應(yīng)。隨訪截止日期為2019年1月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療情況

對(duì)照組患者共接受4～9個(gè)療程的化療，平均6.74±1.84個(gè)療程，其中出現(xiàn)12例耐藥，耐藥后7例使用FAEV方案化療。研究組手術(shù)時(shí)間為54～156 min，平均98.45±26.43 min，失血60～600 mL，平均289.46±67.42 mL，未進(jìn)行輸血治療。研究組出現(xiàn)4例耐藥，換用FAEV方案化療。

2.2 兩組治療效果比較

治療6個(gè)月后研究組的ORR顯著高于對(duì)照組(P=0.024)。隨訪至2019年3月，對(duì)照組和研究組的平均隨訪時(shí)間分別為16.73±4.26個(gè)月和17.47±4.34個(gè)月，研究組的耐藥率顯著低于對(duì)照組(P=0.024)(表1)。隨訪至2019年1月31日，研究組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P=0.042)(表1)。

表1 兩組治療效果比較Table 1 Comparison of treatment effects between the control and observed groups

2.3 兩組血清HCG水平比較

治療前，對(duì)照組血清HCG為15 745.46±2 864.78 U/L，研究組為15 934.39±2 793.82 U/L，兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后兩組HCG水平均顯著降低，治療后第6個(gè)月(對(duì)照組為78.32±14.67 U/L，研究組為26.43±5.67 U/L)(P<0.001)，第1年(對(duì)照組為21.44±3.12 U/L，研究組為12.86±2.44 U/L)(P<0.001)，末次隨訪(對(duì)照組為17.44±2.57 U/L，研究組為11.56±2.14 U/L)(P<0.001)，研究組的血清HCG水平顯著低于對(duì)照組(P<0.001)(表2)。

表2 兩組血清HCG水平比較Table 2 Comparison of serum HCG levels between the control and observed groups(U/L)

2.4 兩組外周血T細(xì)胞亞群水平比較

治療前，兩組外周血T細(xì)胞亞群水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療6個(gè)月后均有不同程度的改善，其中研究組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+T細(xì)胞亞群顯著高于對(duì)照組(P<0.001)(表3，表4)。

表3 兩組外周血CD3+，CD4+水平比較Table 3 Comparison of CD3+，CD4+ in peripheral blood between the control and observed groups

表4 兩組外周血CD8+，CD4+/CD8+水平比較Table 4 Comparison of CD8+，CD4+/CD8+ in peripheral blood between the control and abserved groups

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

研究組的中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、脫發(fā)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)(表5)。

表5 兩組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison of adverse reactions between the control and observed groups

3 討論

指南推薦的EMA-CO方案也是治療高危型GTN的一線化療方案，其治愈率較高[6]。但是仍有部分高危型的GTN患者，特別是合并耐藥和GTN遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者，其化療效果和預(yù)后較差[7]。EMA/EP方案是EMA-CO方案耐藥后的補(bǔ)救方案，然而長(zhǎng)期的大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的化療會(huì)顯著影響患者的生活質(zhì)量[8]，化療后采用手術(shù)切除病灶成為增加緩解率的一種選擇[9-10]。

為研究化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)耐藥的高危型GTN治療的效果，本研究對(duì)比化療療法(對(duì)照組)與化療聯(lián)合手術(shù)療法(研究組)治療效果。本研究顯示治療6個(gè)月后研究組的ORR顯著高于對(duì)照組。另外對(duì)照組有12例患者出現(xiàn)耐藥(31.58%)，這與過(guò)往的研究結(jié)果相一致，高危型的GTN具有更高的耐藥率[11]。為解決耐藥，在12例耐藥患者中，5例接受了手術(shù)治療，7例接受了二線的藥物FAEV方案化療治療，在接受FAEV方案化療的患者中，有3例出現(xiàn)了耐藥，后接受了手術(shù)治療，接受手術(shù)治療后化療鞏固效果較好，其中1例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，再次手術(shù)切除。而研究組患者有4例出現(xiàn)耐藥，換用FAEV方案后HCG下降至可手術(shù)的水平后手術(shù)治療，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。治療前兩組血清HCG水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后兩組HCG水平顯著降低，治療后第6個(gè)月、第1年和末次隨訪研究組的血清HCG水平顯著低于對(duì)照組。這也與過(guò)往研究相一致，手術(shù)治療可更顯著的降低HCG水平[12]。Vilmos等[13]研究顯示手術(shù)治療對(duì)于高危型GTN具有一定的意義。此外，GTN的手術(shù)治療時(shí)間54～156 min，出血量為60～600 mL，手術(shù)過(guò)程較為成熟，安全性較高，未出現(xiàn)大出血情況。術(shù)前的化療可有效控制病情，并減少子宮及病灶出血情況，提高手術(shù)成功率，并且手術(shù)前后的化療均可抑制腫瘤擴(kuò)撒，殺死肉眼不可見(jiàn)或未檢查出的病灶，減少?gòu)?fù)發(fā)[14]。但是手術(shù)中需要注意以下幾個(gè)問(wèn)題[15-16]：首先應(yīng)在術(shù)前通過(guò)B超檢查或CT檢查了解盆腔內(nèi)病灶情況，制定手術(shù)計(jì)劃；其次，應(yīng)在患者HCG降至正常水平后進(jìn)行手術(shù)；最后，在術(shù)前化療期間以及手術(shù)前期應(yīng)密切關(guān)注患者的骨髓抑制情況，必要時(shí)可給予粒細(xì)胞刺激因子治療。此外，術(shù)后化療會(huì)影響患者切口的愈合，應(yīng)在術(shù)后給予合理護(hù)理。

免疫抑制是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中重要特點(diǎn)，這與腫瘤的免疫逃逸機(jī)制有關(guān)，免疫抑制與腫瘤的發(fā)展有關(guān)[17]?；熀竺庖咭种茣?huì)得到一定程度的改善，但是化療也會(huì)影響機(jī)體的免疫水平，引起多種并發(fā)癥，有研究認(rèn)為改善免疫水平在提高腫瘤的治療效果和改善生活質(zhì)量中具有一定的意義[18]。本研究顯示治療前兩組外周血T細(xì)胞亞群水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療6個(gè)月后均有不同程度的改善，其中研究組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組。并且研究組的中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、脫發(fā)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。這說(shuō)明化療聯(lián)合手術(shù)治療可減少化療時(shí)間，有效改善免疫水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生[19]。

綜上所述，對(duì)于初治耐藥的高危型的GTN患者，化療聯(lián)合手術(shù)治療具有更好的治療效果，并可有效改善機(jī)體免疫水平，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。但是對(duì)于有生存需求的年輕患者，行手術(shù)治療仍有一定的風(fēng)險(xiǎn)。并且關(guān)于化療聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)妊娠及母嬰結(jié)局的影響還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本和長(zhǎng)期的隨訪研究。