宋曉筱，鄧大偉

(中國(guó)藥科大學(xué)工學(xué)院，江蘇 南京 211198)

在過(guò)去的幾年中，納米粒子的不斷開發(fā)和創(chuàng)新為解決人類健康和當(dāng)前醫(yī)學(xué)中日益增加的挑戰(zhàn)提供了新的可能[1]。其中，氧化鐵納米粒子(IONPs)因具有獨(dú)特的順磁性和超順磁性，并且可以在細(xì)胞和分子水平相互作用，從而被廣泛地用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，例如診斷中的造影劑，藥物遞送的載體或是熱療[2-3]。盡管IONPs在治療和診斷中的應(yīng)用還處于不斷發(fā)展中，在目前它的實(shí)際應(yīng)用也不是很普遍，但是可以預(yù)期在不久的將來(lái)基于IONPs的新技術(shù)將應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。本篇文章對(duì)目前已有的研究進(jìn)行了總結(jié)同時(shí)也對(duì)這項(xiàng)新技術(shù)的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了討論。

1 氧化鐵納米粒子的功能化修飾

IONPs有多種制備方法包括共沉淀法，水熱合成法，溶膠-凝膠法，超聲化學(xué)法，熱分解法和噴霧/激光熱解法[4]。但是這些方法制備得到的裸露的納米粒子表現(xiàn)出一些不利的性質(zhì)，例如穩(wěn)定性，溶解性差，容易被氧化從而導(dǎo)致磁性喪失以及生物利用度差，在生物體內(nèi)極有可能聚集。通過(guò)對(duì)其表面功能化或是進(jìn)行包裹，能夠有效地改善這些缺點(diǎn)。同時(shí)表面修飾的一些特殊官能團(tuán)還能賦予納米粒子一些新的特殊性能，例如生物催化劑或是運(yùn)輸生物分子等[5-6]。裸露的IONPs具有較大的疏水表面，能夠吸引血漿蛋白與其表面結(jié)合，從而導(dǎo)致IONPs在血液循環(huán)中快速被代謝。相反的，具有親水性表面的IONPs在血液循環(huán)中的代謝速度要慢得多，從而可以更好的實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)功能[7]。

IONPs的親水性可以通過(guò)對(duì)IONPs包裹一層殼(核-殼結(jié)構(gòu))或是嵌入無(wú)機(jī)和聚合物基體來(lái)實(shí)現(xiàn)。聚合物涂層和無(wú)機(jī)涂層可以通過(guò)原位或合成后再形成。在原位涂覆過(guò)程中，IONPs被穩(wěn)定劑覆蓋，并被共價(jià)鍵合的官能團(tuán)覆蓋。合成后涂層基于官能團(tuán)通過(guò)化學(xué)和物理相互作用(例如共價(jià)鍵，氫鍵，靜電，親水/疏水或親和力相互作用)結(jié)合到制備的納米顆粒表面上。原位涂層和合成后涂層均可提供穩(wěn)定的抗聚集性和良好的生物相容性，并增加流體動(dòng)力學(xué)半徑。核-殼型IONPs基于氧化鐵核，并被無(wú)機(jī)或有機(jī)殼層包圍，從而提高了穩(wěn)定性和生物相容性。內(nèi)層必須直接在核心上生長(zhǎng)或連接到核心。磁芯可實(shí)現(xiàn)粒子的磁性靶向，而外層則可作為結(jié)合所需官能團(tuán)或負(fù)載藥物的表面。涂層材料有多種形式，包括生物相容性聚合物、表面活性劑、脂質(zhì)體等[7-8]。

2 氧化鐵納米粒子用于癌癥的診斷

自19世紀(jì)60年代以來(lái)，使用IONPs進(jìn)行癌癥診斷已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)研究的新興領(lǐng)域[9]。目前，IONPs被用于核磁共振成像(MRI)，從而能夠無(wú)創(chuàng)，靈敏地檢測(cè)癌癥。優(yōu)異的軟組織對(duì)比度，空間分辨率和穿透深度使MRI成為臨床領(lǐng)域中使用最廣泛，功能最強(qiáng)大的診斷技術(shù)之一[10]。用作造影劑的IONPs能夠進(jìn)入某些特定地組織，如在肝癌診斷期間，IONPs能夠進(jìn)入健康的肝Kupffer細(xì)胞中，但是它們并不能進(jìn)入癌細(xì)胞，從而可以在成像結(jié)果上觀察到健康組織較暗以及癌細(xì)胞位置較亮[11]。

IONPs在MRI應(yīng)用中的基本特征是超順磁性。目前，超順磁氧化鐵納米粒子(SPIONs)和超小超順磁氧化鐵納米粒子(USPIONs)是開發(fā)目標(biāo)特異性MRI造影劑的最有希望的前體之一，這主要是由于它們能夠通過(guò)毛細(xì)血管自由擴(kuò)散并被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬[12]。在診斷脾癌，肝癌和淋巴癌或是監(jiān)測(cè)癌癥轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均證實(shí)了IONPs作為造影劑的有效性。目前，ferumoxtran-10和ferumoxytol這兩種USPIONs已經(jīng)獲得FDA委員會(huì)批準(zhǔn)用于臨床實(shí)踐[13-14]。Ferumoxtran已被FDA批準(zhǔn)用于檢測(cè)淋巴癌轉(zhuǎn)移同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)另一些疾病有著不錯(cuò)的成像效果，包括頸動(dòng)脈動(dòng)脈硬化(Cappendijk等人[15]的研究)和惡性腦腫瘤(Neuwelt等人[16]的研究)。經(jīng)過(guò)合適的配體修飾的USPIONs能夠可視化腫瘤代謝。在Jayapaul等人[12]的研究中，黃素腺嘌呤二核苷酸是一種不同氧化還原酶介導(dǎo)線粒體能量代謝的輔助因子，將其修飾在USPIONs上，成功開發(fā)了使腫瘤代謝可視化的靶向載體蛋白的MRI造影劑。最近還開發(fā)了靶向MRI造影劑。Kukreja等人[17]開發(fā)了基于核-殼結(jié)構(gòu)的金納米-IONPs造影劑，同時(shí)在表面包裹聚乙二醇并由基質(zhì)金屬蛋白酶肽官能化，從而能夠靶向遞送。這種造影劑不僅適合用于磁共振成像，同時(shí)也可以用于計(jì)算機(jī)斷層掃描。

3 氧化鐵納米粒子用于癌癥的治療

目前已有的癌癥治療方案都存在著一定的不足，例如操作復(fù)雜，耗時(shí)且價(jià)格昂貴，特異性差，對(duì)正常組織會(huì)造成不可避免的損傷等[18-20]。新的治療方案的開發(fā)主要集中在不損害功能組織的條件下更加有效地破壞腫瘤細(xì)胞。IONPs屬于一種創(chuàng)新的癌癥治療工具，既可以作為藥物靶向遞送的載體，也可以作為熱療的藥物。雖然還尚未被批準(zhǔn)用于臨床，但是研究表明將其作為癌癥治療的手段有著很好的應(yīng)用前景[21-22]。

3.1 抗腫瘤藥物的遞送

靶向遞送藥物是通過(guò)將藥物或是前體藥物連接在納米載體的表面，當(dāng)?shù)竭_(dá)目標(biāo)腫瘤部位后能夠通過(guò)特定的條件可控化釋放藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。該方法可以在腫瘤部位提供最精準(zhǔn)和安全的治療，從而達(dá)到最大的治療效果和最小的副作用[23]。藥物從載體中釋放出來(lái)后立即就具有活性，同時(shí)還可以通過(guò)酶促活性或是環(huán)境條件的改變(如pH，滲透壓濃度或溫度)來(lái)控制藥物的釋放。腫瘤細(xì)胞周圍的pH值明顯低于正常組織，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大的組織抗力從而減緩對(duì)藥物的吸收，但是通過(guò)pH敏感釋放藥物的過(guò)程能夠改善這一點(diǎn)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在IONPs的表面修飾殼聚糖，使其表現(xiàn)出了很好的pH依賴效果。Unsoy等人[24]制備了殼聚糖包裹的SPIONPs用于靶向遞送藥物硼替佐米，在腫瘤內(nèi)部釋放對(duì)pH敏感的藥物。結(jié)果表明，通過(guò)靶向遞送pH響應(yīng)型藥物的療法比使用游離藥物療法具有更高的療效。

3.2 熱療

通過(guò)外部的條件改變使人體內(nèi)部溫度升高從而能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的損傷或是壞死，也有可能提高癌細(xì)胞對(duì)放射線和某些抗癌藥物的靈敏度。當(dāng)IONPs運(yùn)輸至腫瘤部位時(shí)，施加外部交變磁場(chǎng)，磁性納米粒子能夠?qū)⒋拍苻D(zhuǎn)化為熱能，從而影響周圍的腫瘤細(xì)胞[25]。熱療不僅基于IONPs和外部磁場(chǎng)的相互作用，而且還可以應(yīng)用激光，超聲或射頻來(lái)實(shí)現(xiàn)。光熱療法在治療腫瘤方面具有廣闊的應(yīng)用前景，它基于某些材料吸收近紅外光再將光能轉(zhuǎn)換成熱能的能力。Shen等人[26]制備了Fe3O4納米簇替代IONPs進(jìn)行光熱治療。和普通的IONPs相比，納米簇在近紅外區(qū)的吸收更強(qiáng)，同時(shí)誘導(dǎo)的溫度也更高，從而殺傷腫瘤細(xì)胞的能力也就更強(qiáng)。IONPs用于熱療時(shí)的治療效果很好，但仍無(wú)法用于臨床實(shí)踐中，這主要是因?yàn)槟壳拔覀冞€無(wú)法對(duì)IONPs進(jìn)入人體后所產(chǎn)生的作用進(jìn)行全面的了解。將IONPs納入臨床實(shí)踐需要對(duì)IONPs的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)以及與其他藥物的相互作用進(jìn)行更深入的探討，因此針對(duì)此目標(biāo)應(yīng)該開展更全面的研究。

3.3 基因遞送和基因治療

除了遞送藥物外，IONPs還可以用于基因的遞送，達(dá)到基因治療的目的[27]。Pourianazar和Gunduz[28]通過(guò)共沉淀法制備了磁鐵礦納米粒子，并用氨基硅烷對(duì)其進(jìn)行了包覆，再將CpG寡核苷酸修飾到納米粒子的表面用來(lái)治療乳腺癌。制備的納米粒子能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)和乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB231，SKBR3和MCF7)中細(xì)胞因子(主要是IL-6)的釋放，從而達(dá)到治療腫瘤細(xì)胞的目的[29]。

4 總結(jié)

磁性氧化鐵納米粒子以及其他類型的納米材料為癌癥的診斷和治療提供了新的可能。磁性是IONPs的最重要的性質(zhì)之一，這一特點(diǎn)使其成為醫(yī)學(xué)應(yīng)用的理想工具。IONPs既可以作為癌癥診斷的造影劑，也可以作為藥物和基因遞送以及磁感應(yīng)熱療的治療劑。在未來(lái)，基于新興納米粒子的療法中，有理由相信磁性納米粒子是最有前景的材料之一，同時(shí)多種類型的納米材料的組合可以帶來(lái)更多的可能。對(duì)納米材料的不斷開發(fā)和研究，能夠幫助我們更加了解這些材料的性質(zhì)，也更加有望將其應(yīng)用到臨床實(shí)際的研究中。