徐奚如， 張彪， 顧曉群

1. 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院， 南京 210029；2. 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院， 南京 210046

認知功能障礙是指機體認識和獲取知識的智能加工過程出現異常，從而引起記憶、學習、語言、行動等功能嚴重改變的病理過程[1]。認知功能障礙的發(fā)病機制非常復雜，目前國內外學者從基因、蛋白質、微生物等層面對其發(fā)病機制進行研究，并取得了一定的突破，但目前對于認知功能障礙缺少較為系統(tǒng)的認識，因此有必要進行綜述概括。

系統(tǒng)生物學是研究生物系統(tǒng)所有組成成分的構成，以及分析這些組成成分的相互關系，并通過計算生物學、系統(tǒng)論以及實驗支撐建立數據模型作為描述、預測機體生理功能和行為的科學，其主要內容包括代謝組學、蛋白質組學、基因組學以及腸道微生態(tài)等。研究發(fā)現，代謝紊亂可導致中樞神經系統(tǒng)功能失調，進而影響機體正常的認知能力[2]，且機體的認知功能受多種基因、蛋白質調控[3,4]，此外腸道微生態(tài)失調也可致使認知功能障礙疾病發(fā)生[5]，由此可以看出，認知功能障礙的完整性研究應與系統(tǒng)生物學整體觀的理論不謀而合。因此，為了更深入全面的了解認知功能障礙，現從系統(tǒng)生物學的代謝組學、蛋白質組學、基因組學與腸道微生態(tài)部分對認知功能障礙進行綜述，以期為認知功能障礙研究提供系統(tǒng)的參考。

1 代謝組學在認知功能障礙中的應用

代謝組學是研究機體內代謝物與其生理病理變化關系的一種方法，是系統(tǒng)生物學的組成部分。代謝組學的核心思想是利用現代分析技術對機體的內源性小分子代謝產物，如小分子糖、脂類、氨基酸和尿液等進行定量測定，并從中探索這些小分子代謝產物的變化與機體不同生理病理狀態(tài)的關系[6]。代謝組學在生命科學研究中具有重大意義，目前其在認知功能障礙的診斷、發(fā)病機制以及疾病進展中得到廣泛應用，現將其在認知功能障礙中的應用報道如下。

1.1 脂類代謝與認知功能障礙的關系

脂肪主要由甘油和脂肪酸組成，為生命活動儲存能量是其主要的生理功能。近年來，眾多學者通過探討血清脂肪酸譜與老年認知障礙的關系發(fā)現，脂類代謝異常與神經系統(tǒng)的認知性疾病密切相關。研究表明，帕金森病患者血清內的低密度脂蛋白水平要明顯低于正常人[7]；且在阿爾茨海默癥等認知功能障礙患者的神經組織及血清中，n-3多不飽和脂肪酸水平下降較為明顯[8]；以及在老年代謝綜合征合并輕度認知功能障礙的患者血清中高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯水平明顯低于正常人[9]。另外，通過調整認知障礙患者體內的脂類相關蛋白水平，可起到改善患者認知功能的作用，如認知障礙患者通過攝入亞油酸、花生四烯酸等n-6多不飽和脂肪酸，可降低體內血膽固醇水平、改善認知功能[10]。

1.2 糖代謝與認知功能障礙的關系

葡萄糖是機體最重要的供能物質，其通過有氧氧化或糖酵解途徑產生ATP，為生命活動提供足夠的能量。機體絕大多數生命活動的形成均經過腦部的神經中樞做出決定，腦是機體消耗能量最大的器官，而葡萄糖是腦內能量的主要來源，因此糖代謝與機體的認知功能有著密切的聯系。研究表明，糖代謝紊亂是糖尿病的主要特征，而糖尿病是發(fā)生認知功能障礙的一個獨立危險因素[11,12]；Ma等[13]在探討血糖和細胞因子水平升高對奧氮平誘導的肥胖大鼠認知功能受損情況研究時發(fā)現，大鼠體內血糖水平的升高可促進藥物對細胞的毒性，從而導致大鼠認知功能發(fā)生障礙。此外，多數認知障礙的機體，其糖代謝也伴有不同程度的變化；阿爾茲海默病的發(fā)病與海馬區(qū)認知功能受損密切相關[14]，研究發(fā)現，81%的阿爾茨海默病患者伴隨有糖代謝異常[15]；陳亞萍等[16]研究表明，麻醉狀態(tài)下自主神經活性受到抑制，而圍術期實施麻醉術的患者極易發(fā)生糖代謝紊亂。

1.3 氨基酸代謝與認知功能障礙的關系

氨基酸是蛋白質的基本組成單位，參與機體多項生命活動物質的合成，在機體的神經傳導、學習、記憶和受體功能等方面發(fā)揮著重要的作用。氨基酸代謝紊亂可對中樞神經系統(tǒng)產生潛在的影響，并且可導致腦部區(qū)域神經元損傷，造成機體記憶、學習等認知功能發(fā)生障礙。研究發(fā)現，在阿爾茨海默病和輕度認知功能障礙的機體內，氨基酸代謝發(fā)生明顯的異常[17]。在神經系統(tǒng)中，主要以氨基酸為媒介的神經遞質進行信息傳遞作用，其中天門冬氨酸和谷氨酸作為興奮性神經遞質的代表，與神經元的記憶力、突觸的適應性以及生物體的認知功能密切相關[18]，研究發(fā)現天門冬氨酸和谷氨酸大量釋放，可加速神經元細胞過度興奮，導致神經系統(tǒng)產生嚴重的興奮性神經毒性，促進阿爾茨海默病的發(fā)生[19]。目前氨基酸代謝與認知功能關系被不斷的揭示，檢測氨基酸水平可作為評估機體認知功能的一個有力方式，研究發(fā)現γ-氨基丁酸1a是分泌型APP的突觸受體[20]，谷氨酸和γ-氨基丁酸含量可間接反映麻醉幼兒術后認知功能損傷的情況[21]。谷氨酸與認知功能障礙的關系如此密切，究其原因，筆者認為，可能與谷氨酸是腦內含量最豐富的興奮性神經遞質，且不能通過血腦屏障有關。腦缺血時，谷氨酸在突觸間隙大量釋放，過度激活谷氨酸相應的受體，使部分受體在正常生理刺激下引起的效應擴大，引發(fā)突觸后神經元過度興奮并最終壞死的“興奮性毒性”作用。

1.4 嘌呤代謝與認知功能障礙的關系

尿酸是嘌呤代謝的終末產物，也是血漿抗氧化的主要成分，具有清除氧自由基、增強過氧化物歧化酶活性、防止細胞過氧化、保護DNA的作用。研究發(fā)現，尿酸的水平變化與認知功能關系密切，劉佳等[22]認為血尿酸在一定水平內對認知功能具有保護作用；李梁蜜等[23]認為較高的尿酸水平可改善阿爾茨海默患者的記憶功能。然而，有學者認為尿酸是認知功能障礙的重要因素之一，如王興盛等[24]通過多因素分析后發(fā)現，高尿酸水平仍是慢性腎臟疾病患者認知功能障礙的獨立危險因素。

2 蛋白質組學在認知功能障礙中的應用

蛋白質組學是研究蛋白質組成及其動態(tài)變化的一門新型科學，旨在蛋白質水平探究生理、病理過程的發(fā)生機制，為疾病的發(fā)病機制、診斷以及治療提供依據，自該學科提出后，使得認知功能障礙類疾病的研究逐步深入。2001年，Schonberger對阿爾茨海默病患者腦組織中多個結構的蛋白水平進行檢測，結果發(fā)現，與正常對照組相比，在阿爾茨海默病患者的海馬、小腦、額葉皮質以及感覺皮質區(qū)，多種蛋白表達均顯著上調。在老年腔隙性腦梗死患者機體中，蛋白質病變程度越高，患者合并認知功能障礙的可能性就越大[25]。

機體的病理變化極易在蛋白質組變化中得到反映，近年來，檢測蛋白質含量在評估認知功能的嚴重程度中發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現，在輕度認知功能障礙的相關性研究中，血清磷酸化TAU蛋白濃度與輕度認知功能障礙的發(fā)生呈正相關[26]，血清磷酸化TAU蛋白的caspase-3依賴蛋白水解裂解導致神經纖維纏結，并在正常衰老過程中導致認知障礙。李楷等[27]研究顯示，在急性腦梗死后認知功能障礙患者中具有較低的表達，并且表明血清淀粉樣蛋白A在該病患者中具有一定的臨床應用價值。艾滋病認知障礙患者血清檢測中有17種蛋白豐度增加，包括幾種與糖代謝相關的酶，其中Western blot檢測證實，相比于認知正常的艾滋病患者，在認知障礙患者中6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶和L-plastin表達量明顯增加[28]。

目前調控蛋白質組在改善患者認知功能障礙的過程中受到越來越多的關注。研究表明，β-微管蛋白Ⅲ能夠促進脊髓神經干細胞分化為神經元[29]，熱休克蛋白能夠提高溶酶體質膜的穩(wěn)定性，進而減少神經細胞的死亡[30]，侯敏等[31]采用覆盆子處理阿爾茨海默小鼠模型，結果顯示覆盆子治療阿爾茨海默病的作用機制可能與其上調β-微管蛋白Ⅲ、熱休克蛋白等其他蛋白表達有關。β-淀粉樣蛋白是一種酸性水解酶，在腦缺血損傷后表達量上調，研究發(fā)現，七氟烷通過上調海馬組織中β-淀粉樣蛋白含量對大鼠的認知功能產生毒性作用，而二至丸可通過促進能量代謝與囊泡運輸，來減少β-淀粉樣蛋白的生成從而改善阿爾茨海默病患者的認知功能[32-33]。

3 基因組學在認知功能障礙中的應用

基因組學是指對所有基因進行核苷酸序列分析、基因定位、基因功能分析的科學。阿爾茨海默病具有高度遺傳性，近年有研究通過對臨床診斷的遲發(fā)性阿爾茨海默病進行的全基因組關聯薈萃分析(genome-wide association study, GWAS)，確認了20個以前的遲發(fā)性阿爾茨海默病風險基因位點。通路分析表明影響淀粉樣前體蛋白和β淀粉樣蛋白加工的遺傳變異不僅與早發(fā)常染色體顯性阿爾茨海默病有關，而且與遲發(fā)性阿爾茨海默病有關[34]。另一項大規(guī)模全基因組關聯研究表明，基于親代診斷的阿爾茨海默病與阿爾茨海默病患者間具有顯著地遺傳關聯(rg=0.81)。基因表達分析表明，脂質相關過程和淀粉樣前體蛋白降解是疾病相關的重要生物學機制[35]。

越來越多的研究證實，機體的認知功能受基因的調控，現已發(fā)現腦源性神經營養(yǎng)因子可參與神經突觸重塑，與學習記憶等認知功能相關[36]；即刻早期基因在電刺激或生理刺激下，可在中樞神經系統(tǒng)中大量表達，其產物c-fos和c-jun基因參與調節(jié)細胞內信號轉導，調控神經細胞的多項生理活動，包括中樞神經系統(tǒng)的學習記憶功能、被動及主動回避反應等[37-38]。神經細胞粘附分子可減少軸突之間的粘附能力，加強軸突對信號的識別、反應能力，研究發(fā)現其與嗅覺功能有著密切的聯系[39]。GAP-43基因在軸突生長分化、神經元信號傳導和神經遞質釋放等過程中起著重要的作用，有學者通過電針刺激，上調基因GAP-43表達，促進損傷突觸的修復，改善了阿爾茨海默病大鼠的學習記憶能力[40]。

在認知功能障礙類疾病的發(fā)病過程中，一系列的致病基因被不斷的發(fā)現，通過外顯子測序發(fā)現VPS35基因是第一個被明確與帕金森病有關的致病基因，α-突觸核蛋白基因聚集形成的小體是帕金森病發(fā)生病理改變的關鍵。對氧磷酶1Q192R多態(tài)性192Q等位基因能防止低密度脂蛋白被氧化，進而增加阿爾茨海默病的發(fā)病風險[41]。載脂蛋白E除了能夠調節(jié)脂蛋白平衡外，還在神經生物學中發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現，認知障礙的患者血漿載脂蛋白E水平低于正常人，而最終發(fā)展為癡呆癥的患者該蛋白含量最低[42]。CREB1(cAMP-response element binding protein 1)基因沉默可導致血管性癡呆小鼠認知功能障礙加重[43]。

基因組學研究一直是生命科學領域的研究熱點，近年來在該學科的基礎上探究認知功能障礙疾病的發(fā)生、發(fā)展機制逐漸成為研究的新領域，基因組學的發(fā)展正在指導基因層面精準治療認知功能障礙，給人類的醫(yī)療和健康帶來了非常美好的前景。

4 腸道微生態(tài)與認知功能障礙的研究

腸道微生態(tài)是探索微生物群結構、功能與宿主關系的科學，同時也是系統(tǒng)生物學的一部分。腸道菌群被視為“隱藏的器官”，對機體的生理過程有著重要的作用。隨著腸道微生態(tài)研究的不斷深入，其與認知功能障礙性疾病的關系也陸續(xù)被揭示。Yano等[44]研究顯示，特定腸道細菌可通過合成血清素影響人的情緒、調控抑郁癥。近年研究發(fā)現，學習記憶能力減退、精神分裂癥和自閉癥等多種認知功能性障礙表現與腸道菌群組成發(fā)生改變關系密切[45-46]。

研究發(fā)現多種菌類是機體認知功能障礙的推動因子，如腸道中的藍藻細菌等合成的神經毒性物質丙烯酰胺，可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，降解谷胱甘肽，導致阿爾茨海默病發(fā)生神經病變[47]。腸道內乳酸桿菌高豐度可能是輕度認知功能障礙潛在的危險因素[48]。此外，Kang等[49]研究發(fā)現，高脂飲食飼養(yǎng)的大鼠表現出較高的焦慮水平，而焦慮程度與厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門的細菌數量呈正相關。但在機體也存在改善認知功能的菌群，如瑞士乳酸菌NS8可以提高海馬5-HT和腦源性神經營養(yǎng)因子的表達，并對動物模型認知功能具有明顯的改善作用[50]；Sanchart等[51]研究發(fā)現LactobacillusfutsaiiCS3與CS5型乳桿菌可以產生大量的γ-氨基丁酸，而γ-氨基丁酸在阿爾茨海默病患者中含量降低，由此可以看出L.futsaiiCS3與CS5在改善阿爾茨海默病患者的認知功能中起到助推作用。

5 展望

系統(tǒng)生物學研究是系統(tǒng)的、定向的、高通量的干涉和分析，它以基因組學、轉錄組學和蛋白質組學為基礎，還包括了糖組學、代謝組學等[52]。系統(tǒng)生物學在認知功能研究中的應用是對認知系統(tǒng)內基因、mRNA、蛋白質、生物小分子等構成要素的整合，是從基因到細胞、組織、器官、個體的各個層次的整合。系統(tǒng)生物學的研究重視各組學的時序性，從基因的激活到轉錄，到蛋白質的修飾，再到生化代謝，都是一個動態(tài)的過程。代謝組學、蛋白質組學、基因組學以及腸道微生態(tài)，都是認知功能障礙系統(tǒng)研究中的重要環(huán)節(jié)，需要充分重視并運用系統(tǒng)生物學的理論和方法，整合分析多個維度與多個層次的生命組學的動態(tài)變化，來研究認知功能障礙的發(fā)病規(guī)律，從而整體地、精確地認識認知功能障礙這一疾病，提高研究效率。

系統(tǒng)生物學尚處于發(fā)展階段，但其在探究認知功能障礙中所表現出的活力和優(yōu)勢具有較高的應用價值。根據系統(tǒng)生物學歸納總結，代謝紊亂、蛋白質和基因調控水平以及微生物失調均在認知功能障礙的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，這為深入探究有效治療認知功能障礙性疾病提供了更多思路。同時，我們相信隨著系統(tǒng)生物學不斷的發(fā)展成熟，其在認知障礙性疾病的研究方法和臨床應用將會有更大的進步。