黃思聰 劉學東 李春玲 陳玉芳 李逸群

廣東省佛山市第二人民醫(yī)院骨科，廣東佛山 528000

肱骨外上髁炎（lateral epicondylosis，LE），亦稱網(wǎng)球肘，是一種退行性過程的常見綜合征，是因反復牽拉橈側腕屈肌而導致肱骨外上髁部伸肌總腱處出現(xiàn)慢性損傷性的肌筋膜炎，是一種在骨科中較為常見的慢性軟組織損傷性疾病。LE 在30～64 歲的人群中好發(fā)，流行病學研究顯示其發(fā)病率約為1.3%，沒有明顯的性別差異[1]。然而，LE 的病因尚不清楚，通常與局部損傷、過度使用、血管不足以及夾持勞動與運動等相關[2-3]。LE 的臨床表現(xiàn)為肘關節(jié)外側疼痛及壓痛，特別是在手腕背伸時，影響患者正常的工作和生活。隨著時間的推移，LE 的癥狀會減少，據(jù)報道，約80%的患者的癥狀1年內(nèi)會改善[4]。目前的治療方式有減少患肢活動、口服消炎鎮(zhèn)痛類藥物、體外沖擊波治療以及激素注射治療等。相關研究顯示，這些保守治療的長期治療效果之間并無明顯的優(yōu)勢[5]。對于一些保守治療無明顯效果的患者，外科手術治療也是一種有效的方法，但作為一種侵入性和破壞性的手段可能會對身體造成較大的創(chuàng)傷[6]。目前，尋找一種安全無創(chuàng)的替代治療方案也是近年來的研究熱點。

富含血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是近年來應用于LE 治療的方法，是基于LE 的潛在病理生理機制設計的生物型制劑。有研究者認為，LE 是由機械過載引起的肌腱退行性變化和異常微血管相互作用，而不是炎癥過程[7]，單純抑制炎癥反應的治療在治療LE 方面顯然無效，所以盡管皮質類固醇注射在疼痛緩解方面呈現(xiàn)出積極的短期結果，但這些與高復發(fā)率相關[8]。PRP 是外周靜脈血經(jīng)連續(xù)處理后濃縮形成的血小板血漿，來自血小板的生長因子包括血小板衍生生長因子、表皮生長因子、轉化生長因子-β1、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子和胰島素樣生長因子，而這些相關因子在組織愈合方面能起到一定的促進作用[9-10]，所以也有不少研究使用PRP 注射治療運動相關性肌腱損傷疾病[11-12]。

目前，國內(nèi)外有關PRP 應用于治療LE 的研究逐漸增多，然而，對于PRP 應用于LE 臨床治療尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。本研究將系統(tǒng)評價PRP 在LE 治療方面的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與策略

計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Cochrane Library 以及EMBASE，查找PRP 治療LE 的相關文獻。此外，手工檢索納入文獻的相關參考文獻。中文檢索詞為：“血小板血漿”“富含血小板血漿”“肱骨外上髁炎”“網(wǎng)球肘”。英文檢索詞為：“platelet-rich plasma”“Plasma，Platelet-Rich”“Lateral Epicondylitis”“Lateral Epicondylitides” “Tennis Elbows” “Lateral Humeral Epicondylitides”。檢索日期為各數(shù)據(jù)庫建庫日期至2019年3月31日。

1.2 納入標準

①納入研究的類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）；②研究對象：a.有明確的診斷標準；b.臨床確診為LE；c.患者性別、年齡、病例來源、病程不限；③干預措施：試驗組采用PRP 治療（PRP 組），對照組采用類固醇注射治療（類固醇組）；④結局指標：至少包含疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分、Mayo 肘關節(jié)功能評分（Mayo elbow performance score，MEPS）以及上肢功能損傷（disabilities of the arm，shoulder and hand，DASH） 評分等其中1 項。

1.3 排除標準

①非RCTs；②重復發(fā)表文獻；③無療效評定結果或統(tǒng)計分析不明確的文獻； ④無法獲取全文的文獻；⑤綜述、病例報告、藥理實驗、動物實驗等。

1.4 文獻篩選

由2 名研究者根據(jù)已制定的納入和排除標準，獨立閱讀檢索到文獻題目和摘要后剔除不符合標準的文獻，然后進一步閱讀全文最終篩選出符合標準的文獻。如遇到不同的文獻多次報道同一項研究，則選擇其中最為詳細報道內(nèi)容的一篇文獻納入。

1.5 數(shù)據(jù)提取

對最終納入的研究提取以下數(shù)據(jù)：患者的基本特征、具體的干預措施以及結局指標等。數(shù)據(jù)提取過程由2 名研究者獨立進行并交叉核對，如果遇到不一致的文獻最終由第3 名研究者裁決。

1.6 文獻質量評價

最終納入的研究文獻參照Cochrane Handbook 5.1.0 版本的標準進行文獻質量評價，由2 名研究人員獨立進行文獻質量評價，評價內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、盲法、分配隱藏、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告以及其他偏倚等，質量評價分為3 個等級：“低風險”“不清楚”“高風險”。

1.7 統(tǒng)計學方法

本研究采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，計數(shù)資料和計量資料分別采用相對危險度（risk ratio，RR）和加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）表示，均采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。所有納入研究的異質性檢驗通過Q 檢驗及I2分析進行，若各納入研究之間無統(tǒng)計學異質性 （I2≤50%，P≥0.10），通過采用固定效應模型進行分析；如果各納入研究之間有統(tǒng)計學異質性（I2＞50%，P＜0.10），則考慮通過敏感分析或亞組分析尋找其異質性的來源，采用隨機效應模型進行Meta 分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

計算機檢索各數(shù)據(jù)庫共查獲相關文獻206 篇，經(jīng)過剔重后剩余130 篇，再經(jīng)閱讀研究文獻的題目、摘要以及全文，最后納入7 篇文獻[13-19]，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

最終7 篇[13-19]文獻被納入本研究，涉及461 例患者，納入文獻為6 篇英文和1 篇中文。國外研究居多，受試者年齡均＞18 歲，隨訪時間24～96 周，試驗組干預措施為PRP，對照組干預措施包括甲基強的松龍、醋酸甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等激素。結局指標主要包括VAS 評分、MEPS 評分以及DASH 評分等，納入研究的基本特征見表1。

2.3 文獻質量評價

所有的納入研究均提及了隨機分組，其中3 項研究[15，17，19]采用中心計算機系統(tǒng)隨機分配法，2項研究[16，18]采用信封法，1 項研究[13]采用門診號順序法，其余未說明具體隨機分配方法；有5 項納入研究[15-19]提供了具體的分配隱藏方法，2 項研究[16-17]具體描述了盲法，其余研究未提及是否采用分配隱藏以及盲法；而試驗者的退出或脫失情況僅在2 項研究[15，19]中被提及；選擇性報道和其他偏倚情況在所有的納入研究中均不清楚是否存在。納入研究的偏倚風險評估情況見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究偏倚風險評估

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 疼痛改善程度 納入研究中，有6 項研究[13-16，18-19]對受試者的疼痛改善程度進行了評價，Meta 分析結果顯示，在1 個月[WMD=6.54；95%CI（1.83，11.25）；P=0.006]和2 個月內(nèi)[WMD=1.31；95%CI（0.83，1.79）；P＜0.000 01]類固醇組在緩解疼痛方面的效果優(yōu)于PRP 組；在3個月內(nèi) [WMD =-2.37；95% CI （-5.26，0.52）；P=0.11]兩組的疼痛緩解程度比較，差異無統(tǒng)計學意義；在6 個月[WMD=-13.39；95%CI（-24.25，-2.53）；P=0.02]及1年后[WMD=-23.82；95%CI（-31.93，-15.72）；P＜0.000 01]PRP 組在疼痛緩解方面的效果優(yōu)于類固醇組（圖3）。

2.4.2 MEPS 評分 2 項納入研究[13-14]對MEPS 評分進行了評價，Meta 分析結果顯示，在1 個月內(nèi)[WMD=-4.04；95%CI（-10.69，2.61）；P=0.23]兩組的MEPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；而在6 個月后[WMD=13.59；95%CI（5.06，22.11）；P=0.002]PRP 組的MEPS 評分優(yōu)于類固醇組（圖4）。

圖3 兩組治療后疼痛改善程度比較的Meta 分析

圖4 兩組治療后MEPS 評分比較的Meta 分析

2.4.3 上肢功能改善情況 5 項納入研究[14-15，17-19]對上肢功能改善情況進行了評價，Meta 分析結果顯示，在1 個月[WMD=13.22，95%CI（6.61，19.82）；P＜0.0001]和2 個月內(nèi)[WMD=8.11；95%CI（3.92，12.30）；P=0.0002]類固醇組上肢功能改善方面的效果優(yōu)于PRP 組；在3個月內(nèi)[WMD=-6.13；95%CI（-12.56，0.30）；P=0.06]兩組的DASH 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；而在6 個月[WMD=-7.21；95%CI（-13.41，-1.01）；P=0.02]和1年后[WMD=-18.68；95%CI（-35.91，-1.45）；P=0.03]PRP組在上肢功能改善方面的效果優(yōu)于類固醇組（圖5）。

圖5 兩組治療后上肢功能改善情況比較的Meta 分析

2.4.4 安全性評價 在所有納入研究中，有2 項研究[16-17]報道了不良事件。其中，1 項研究[16]報道了類固醇組出現(xiàn)了3 例皮膚萎縮和1 例輕微皮疹；2 項研究[16-17]報道了PRP 組共出現(xiàn)15 例注射部位疼痛，而類固醇組共出現(xiàn)3 例；所有研究均未出現(xiàn)全身嚴重不良反應事件，提示PRP 對于LE 患者相對安全。

3 討論

LE 的典型癥狀是肘關節(jié)外側局部疼痛，據(jù)AAOS美國調(diào)查顯示，93%的肱骨外上髁炎患者采用糖皮質激素局部封閉治療[20]。有研究表明通過類固醇局部痛點注射，患者可以獲得短期疼痛的緩解以及功能改進[14,21-23]，但類固醇注射可能導致高復發(fā)率[19]。考慮到類固醇臨床應用存在的缺點，替代注射治療方案近年來也相繼出現(xiàn)。最近越來越多的研究結果表明，PRP注射可以有效緩解LE 患者的疼痛和改善肘關節(jié)功能[24]。然而，與類固醇注射相比，PRP 注射在LE 治療的有效性仍然沒有達成共識[16-17]。因此，本研究重點是比較在疼痛緩解和功能改善方面PRP 是否優(yōu)于類固醇。

本研究對最終納入的7 項研究進行Meta 分析，研究結果表明：在疼痛改善程度方面，短期內(nèi)（1 和2個月)類固醇組更有效地緩解疼痛,中期內(nèi)（3 個月）兩組間疼痛緩解程度無明顯差異，然而，長期內(nèi)（6 個月及1年后）PRP 與類固醇相比在疼痛緩解方面具有顯著優(yōu)勢； 在MEPS 評分方面，1 個月內(nèi)PRP與類固醇相比無明顯差異，而在6 個月后PRP 具有顯著優(yōu)勢； 在DASH 評分方面，1 和2 個月內(nèi)類固醇在上肢功能改善方面具有顯著優(yōu)勢，3 個月內(nèi)兩組之間無明顯差異，而在6 個月和1年后PRP 組在上肢功能改善方面具有顯著優(yōu)勢。此外，本研究結果顯示，PRP 亦是一項比較安全的治療方法，除了受試者初期產(chǎn)生的輕微注射部位局部疼痛癥狀外，并無嚴重不良反應發(fā)生。

本次研究結果也存在自身的局限性，所納入的研究中缺乏高質量的臨床研究文獻，大多數(shù)研究中的隨機方法均未具體描述，也未說明是否實施分配隱藏和盲法，容易導致選擇性偏倚和實施性偏倚的出現(xiàn)；其次，本次研究所納入的文獻樣本量均較小，并且均未詳細提供樣本量的估算依據(jù)，這樣容易降低研究的檢驗效能；另外，通過本研究發(fā)現(xiàn)，該領域的研究主要集中在國外，而我國目前研究PRP 的RCTs 較少，因此，建議我國學者加大對PRP 的臨床研究，充分挖掘其潛在價值，為其臨床決策提供可靠的依據(jù)。

綜上所述，類固醇在短期內(nèi)的疼痛緩解和功能改善優(yōu)于PRP，然而，在遠期的疼痛緩解和功能改善方面，PRP 具有顯著優(yōu)勢，且安全性良好。由于此次納入研究數(shù)量較少和文獻自身的局限性，今后需要進一步開展高質量的臨床研究證實。