徐慧靈 ，李潔 ，邱淑敏 ，黃燕樺 ，楊春梅 ，鄭備紅

（1.福建省婦幼保健院，福州 350001；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510000；3.同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，上海 200072）

高促性腺激素性閉經(jīng)（Hypergonadotropic amenorrhea,HGA）臨床上表現(xiàn)為過早閉經(jīng)，高促性腺激素和低雌激素水平，常伴有面部潮紅、烘熱汗出、煩躁心悸、陰道干澀等圍絕經(jīng)期癥狀。HGA的發(fā)病率為1%左右，在低于30歲人群的發(fā)病率僅0.1%[1]。近年來隨著女性生育年齡的推遲及二胎政策的開放，HGA在女性不孕患者中所占的比例逐年上升，嚴重影響婦女的生殖健康。HGA包括卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）和卵巢抵抗綜合征（Resistant ovarian syndrome，ROS）。 本研究通過經(jīng)陰道超聲對HGA進行分型，并研究HGA的好發(fā)因素，有利于臨床對HGA進行分型、臨床咨詢并指導(dǎo)治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年1月-2008年12月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，及2009年9月-2018年8月就診于福建省婦幼保健院，根據(jù)如下診斷標準：40歲以前閉經(jīng)（繼發(fā)閉經(jīng)≥6個月）或原發(fā)閉經(jīng)（16周歲月經(jīng)尚未來潮），至少2次間隔1個月以上不同日血激素測定FSH≥40IU/L，E2水平低下（E2＜50pg/ml），PRL 正常，并排除醫(yī)源性因素如手術(shù)、化療、放療等，診為HGA的患者共140例（其中中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院68例，福建省婦幼保健院 72 例），年齡 23-39 歲，平均（31.61±4.55）歲?；颊吒鶕?jù)經(jīng)陰道超聲能否見到卵泡進行分型[1]，不能看到卵泡的患者104例為卵巢早衰型（POF），能看到卵泡的患者36例為卵巢抵抗綜合征型（ROS）。選擇同時期因不孕癥就診的140名患者作為對照組。

1.2 方法 對上述患者進行完整的病史采集及相關(guān)輔助檢查，然后根據(jù)遺傳因素、出生情況、自身免疫、甲狀腺功能異常、感染因素等方面對HGA的相關(guān)因素進行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)資料處理采用SPSS19.0軟件，計量資料以()表達，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較 HGA組與對照組相比，年齡無明顯差異，基礎(chǔ)FSH、LH顯著升高，E2水平顯著下降（P<0.001），見表1。對POF及ROS患者一般情況進行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的年齡、基礎(chǔ)LH、E2水平無顯著差異，POF組的基礎(chǔ)FSH水平顯著高于ROS組，見表2。42例HGA （其中6例為ROS）患者既往有妊娠史，其中14例活產(chǎn)，患者人流次數(shù)最高達6次。

2.2 HGA的相關(guān)因素 對HGA組和對照組在遺傳因素、出生情況、自身免疫、甲狀腺功能、感染因素等方面進行卡方檢驗發(fā)現(xiàn)遺傳因素、自身免疫、腮腺炎病毒感染都是HGA危險因素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表1 HGA組及對照組患者一般情況比較

表2 POF及ROS患者一般情況比較

表3 HGA組及對照組HGA相關(guān)因素比較

3 討論

隨著女性生育年齡的推遲及二胎政策的開放，HGA在女性不孕患者中所占的比例逐年上升，其生育生活質(zhì)量較差。VanKasteren等對有關(guān)文獻進行總結(jié)后得出結(jié)論：HGA患者在確診后仍有5%-10%的機會自然妊娠，其中約80%的妊娠成功活產(chǎn)了健康的新生兒，目前沒有任何治療措施能提高這個妊娠率[2]。HGA包括POF和ROS。ROS患者卵巢內(nèi)有卵泡,故尚有恢復(fù)排卵從而妊娠的可能。近二十年來中英文文獻對ROS的報道均少之又少，臨床缺乏關(guān)注，可能導(dǎo)致ROS患者被誤診為POF，喪失通過治療而獲得自己遺傳學(xué)后代的機會。因此POF和ROS的鑒別在指導(dǎo)HGA治療方法的選擇上有著重要意義。

3.1 陰道超聲的分型意義 經(jīng)陰道超聲已經(jīng)越來越廣泛地運用于指導(dǎo)HGA的診斷及治療[3]。POF超聲下可見卵巢較小或未探及，無卵泡[4]。ROS可見卵泡。Mehta等報道通過經(jīng)陰道超聲檢查診斷的ROS約占HGA的40%[5]。Falsetti等報道青春期后的HGA中經(jīng)陰道超聲中可見卵泡的患者占25%[6]。我國文獻中ROS約占HGA患者的11%-20%[7]。本文中ROS占HGA患者的25.7%。因此ROS在HGA中的比例并不低。經(jīng)陰道超聲有助于HGA的分型，即POF與ROS兩者的鑒別，從而指導(dǎo)治療，有重要的臨床意義。經(jīng)陰道超聲無創(chuàng)、安全、方便、經(jīng)濟，可作為ROS的一種診斷方法[8]。POF患者卵巢內(nèi)無正常卵泡,不可能自然妊娠，其治療僅通過補充激素來維持血雌激素水平，以改善低雌激素癥狀[9]。目前較為有效地解決生育問題的方法依然是激素替代周期的卵子贈送和胚胎移植[10]。而ROS患者卵巢內(nèi)尚存有卵泡，由于體內(nèi)FSH水平持續(xù)升高使殘余的卵泡脫敏。雌孕激素替代治療不僅可緩解低雌激素水平帶來的一系列絕經(jīng)后癥狀，而且給要求生育的患者帶來了一線希望。對于有生育要求的ROS患者，通常在人工周期的基礎(chǔ)上(通?！?個月)進行促排卵治療或其他輔助生育方法[11]。Blumen等報道了87%的HGA患者可成功誘發(fā)排卵，53%成功獲得了妊娠，應(yīng)歸類為ROS，此類患者應(yīng)積極治療[12]。由于POF與ROS的治療及預(yù)后不同，故兩者的鑒別很重要，臨床上有必要予以區(qū)別對待。對ROS患者應(yīng)早期予以積極的輔助生育技術(shù)，促使其盡快完成生育任務(wù)。

3.2 HGA的好發(fā)因素 目前多數(shù)學(xué)者認為HGA的主要原因有遺傳因素、免疫因素、關(guān)鍵酶缺乏、醫(yī)源性因素、感染及環(huán)境因素等[14]。本研究就遺傳因素、出生情況、自身免疫、甲狀腺功能異常、感染因素等方面對HGA的好發(fā)因素進行研究。本研究中ROS患者染色體核型均正常，與文獻報道一致[15]。由于原始卵泡形成于胎兒期，出生情況異常可能導(dǎo)致初始卵泡數(shù)目不足。而本研究發(fā)現(xiàn)，HGA患者中早產(chǎn)、過期產(chǎn)、低體重兒及巨大兒都可能出現(xiàn)，與對照組相比發(fā)生率無顯著差異，故考慮出生情況異常不是HGA的好發(fā)因素。自身免疫、甲狀腺功能異常、性腺感染可能導(dǎo)致卵泡閉鎖加速。本研究發(fā)現(xiàn)，HGA患者中甲亢、甲減都可能出現(xiàn)，與對照組相比發(fā)生率無顯著差異，故考慮甲狀腺功能異常不是HGA的好發(fā)因素。目前研究認為，自身免疫系統(tǒng)功能異常是HGA的常見原因。自身免疫功能亢進產(chǎn)生能識別卵巢的抗體，通過抗原抗體反應(yīng)損害卵巢。本研究中以抗ANA陽性及甲狀腺炎患者定義為自身免疫，27.1%的HGA患者存在自身免疫，顯著高于對照組（7.14%），因此推斷自身免疫也是HGA的好發(fā)因素之一。有研究認為某些盆腔感染如嚴重的結(jié)核性、淋菌性或化膿性盆腔炎也可引起HGA。本研究中HGA患者結(jié)核感染率與對照組無顯著差異，而28.6%存在腮腺炎病毒感染病史，大大高于對照組（5.71%），考慮腮腺炎病毒感染引起卵巢炎從而導(dǎo)致卵泡閉鎖加速，是HGA的另一好發(fā)因素。

綜上所述，HGA的好發(fā)因素有遺傳因素、自身免疫、腮腺炎病毒感染等，有此類因素患者應(yīng)適當提早生育時間，爭取在HGA發(fā)病前完成生育任務(wù)。在臨床工作中，我們要注意通過經(jīng)陰道超聲對HGA患者進行分型，ROS患者應(yīng)盡早予積極治療，仍有一部分患者能夠成功妊娠并分娩。