谷麗娟，王幼萍，張建民

（江西省豐城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，豐城 331100）

2型糖尿病是一組與遺傳及環(huán)境相關的以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，患病率逐年上升，2013年我國成年人糖尿病患病率高達10.4%，而血糖控制率不足一半[1]。研究顯示,腸道菌群能影響機體能量平衡及代謝,與肥胖、2型糖尿病等代謝疾病密切相關[2]。2型糖尿病患者腸道內(nèi)環(huán)境改變，益生菌減少，腐敗菌增加。雙歧桿菌是臨床上常用益生菌，有研究顯示,與健康人群相比,2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌屬減少[3]。對于直接口服雙歧桿菌制劑以增加腸道雙歧桿菌數(shù)量，對改善2型糖尿病患者的血糖控制及胰島素抵抗的影響的研究目前國內(nèi)少有報道。本研究旨在明確通過口服雙歧桿菌增加腸內(nèi)雙岐桿菌數(shù)量是否能使2型糖尿病患者血糖得到更好控制及能否改善胰島功能和胰島素抵抗因素，尋找有效的降糖輔助治療方案，探索更好的血糖控制方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年6月-2018年12月在江西省豐城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診2型糖尿病患者136例，其中男75例，女61例，平均年齡（59.10±11.54）歲，均符合 1999年 WHO 糖尿病診斷標準確，且初診時空腹血糖＞13.0 mmol/L。入選對象依從性良好，均簽署知情同書，且均排除了以下幾個方面：⑴合并嚴重心腦血管疾病患者。⑵排除其他影響糖代謝的疾病如：嗜鉻細胞瘤、肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進癥及感染、應激等因素，⑶合并胃腸道器質(zhì)性或功能性疾病及消化道腫瘤患者。⑷1個月內(nèi)使用抗生素和微生態(tài)制劑。⑸治療中斷或未按時復診。

1.2 研究方法 將136例受試者隨機平均分為雙歧桿菌組和非雙歧桿菌組。在生活方式干預的基礎上，雙歧桿菌組給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服(商品名：培菲康，上海信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字S10950032,每次2粒，Bid）；聯(lián)合胰島素強化降糖（人胰島素（諾和靈R）聯(lián)合甘精胰島素（長秀霖））治療,非雙歧桿菌組僅給予胰島素強化降糖治療,兩組胰島素治療方案相同,共治療12周。

1.3 檢測指標 測量所有試驗對象的身高、體重、腰圍、臀圍及血壓，并且定量測定其治療前及治療后12周空腹及餐后2h血糖、血脂、血胰島素、糖化血紅蛋白,計算BMI。所有受試者空腹10h后于肘靜脈采血，采用全自動生化分析儀 （德國西門子ADVIA Centaur XP全自動生化分析儀）定量測定空腹血糖(FBG)、服糖2h后血糖（2hBG)及血脂；采用高壓液相色譜法 （德國西門子Dimension RL Max特種蛋白分析儀）測定糖化血紅蛋白（HbAlc)。采用直接化學發(fā)光法（德國西門子ADVIA Centaur免疫分析儀）定量測定胰島素，并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對結(jié)果進行統(tǒng)計學處理。計量資料以（）表示，均數(shù)比較用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線水平比較 在基線水平，兩組年齡、性別比、糖化血紅蛋白、空腹、早餐后2h血糖及甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

2.2 兩組治療后比較 治療12周后，雙歧桿菌組和非雙歧桿菌組的糖化血紅蛋白、空腹及早餐后2h血糖水平均有所下降，血脂各組水平無明顯改變。治療后雙歧桿菌組糖化血紅蛋白及空腹血糖水平明顯低于非雙歧桿菌組（P<0.05）；而餐后2h血糖水平無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療期間2組低血糖的發(fā)生率分別為20.59%（14/68）和23.53%（16/68）（χ2=42.27， P>0.05）。

3 討論

研究表明，腸道菌群作為環(huán)境因素，通過調(diào)節(jié)宿主能量代謝、腸源性激素的分泌、系統(tǒng)性炎癥反應等機制，參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展進程[7,8]。本研究發(fā)現(xiàn)，對新診斷的血糖水平高的2型糖尿病患者，在常規(guī)給予胰島素強化治療基礎上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌口服，可獲得更好的血糖控制，且不增加低血糖發(fā)生。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌與生長促進因子經(jīng)適當配合而成的活菌制劑，可補充腸道雙岐桿菌豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群。國內(nèi)外學者研究均發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸道菌群與健康人比較發(fā)生了改變。Qin等[9]利用宏基因組測序技術對中國2型糖尿病糖尿病患者腸道菌群進行比較分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的腸道菌群產(chǎn)丁酸的細菌豐度降低,處于中等失調(diào)的程度。雙歧桿菌可產(chǎn)生丁酸鹽，改善腸道通透性和內(nèi)毒素血癥，提高機體葡萄糖耐受量，進而改善胰島素抵抗和血糖水平[10]。我國葉小愛等[11]也研究發(fā)現(xiàn)，給使用預混人胰島素治療的糖尿病患者口服雙歧桿菌制劑，可改善患者胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能。目前常用的治療2型糖尿病的口服降糖藥物如二甲雙胍、阿卡波糖，其降糖作用也與改變患者腸道菌群結(jié)構有關[12-14]。而通過糞菌移植，可增加宿主腸道產(chǎn)丁酸菌多樣性，提高胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗[15,16]，但由于制備方法復雜及倫理學原因，目前無法常規(guī)開展糞菌移植治療糖尿病。本實驗通過給使用胰島素強化降糖治療的新診斷2型糖尿病患者口服補充雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊，獲得了更好的血糖控制，并且藥物價格低廉，方案簡單易行，患者依從性好。遺憾的是因技術條件限制，未對治療組治療前后的腸道菌群分布特征進行分析，以獲得更直接的臨床證據(jù)，亟待大樣本、多中心的研究進一步證實當前結(jié)論。

表1 兩組患者基線情況比較（）

HDL-C(mmol/L)雙歧桿菌組非雙歧桿菌組性別(男/女）年齡（歲）BMI（kg/m2）FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)HbA1C（%）TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)37/31 38/30 t P 56.43±11.56 55.50±11.85 0.462 0.645 23.59±2.67 23.26±3.47-1.258 0.211 16.00±1.84 16.54±2.13-1.567 0.120 21.44±3.02 20.73±2.82 1.429 0.155 12.86±2.26 12.85±1.83 0.025 0.980 4.84±1.19 4.88±1.11-0.161 0.872 1.78±0.97 2.12±1.92-1.299 0.196 2.89±0.90 2.75±0.84 0.924 0.357 4.37±2.74 1.32±0.41-0.011 0.991

表2 兩組患者治療后糖脂代謝指標比較（）

表2 兩組患者治療后糖脂代謝指標比較（）

▲P<0.05

FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)HbA1C（%）TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L) HOMA-IR HOMA-β雙歧桿菌組非雙歧桿菌組t P 6.88±1.38 7.39±1.30-2.238 0.027▲10.22±1.41 10.83±2.55-1.734 0.085 6.21±1.31 6.86±1.33-2.187 0.029▲4.55±0.93 4.76±1.00-1.271 0.206 1.69±0.93 1.81±0.96-0.921 0.359 2.38±0.73 2.41±0.67-0.082 0.935 1.36±0.37 1.33±0.34 0.544 0.587 4.45±2.55 3.59±2.74 1.908 0.059 52.55±46.39 56.910±44.02-0.075 0.482

綜上所述，腸道菌群失衡在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用已是不爭的事實，調(diào)節(jié)腸道菌群組分及結(jié)構可能是2型糖尿病防治的新靶點。隨著分子生物學技術及制藥技術的不斷提高發(fā)展，精確掌握2型糖尿病患者的腸道菌群變化，尋找合適的益生菌及制劑方式，簡便有效的合理干預患者腸道菌群結(jié)構，可在現(xiàn)有降糖方案基礎上達到更好的血糖控制，最終達到防治糖尿病及其并發(fā)癥目的。