黃慧，楊玉

(江西省兒童醫(yī)院1.中心實驗室；2.內(nèi)分泌遺傳代謝科，南昌 330006)

Kabuki綜合征又稱歌舞伎綜合征（OMIM:147920，300867，簡稱KS）是一種臨床上可識別的綜合征，發(fā)病率約為1:30，000，最初由Niikawa等[1]和Kurobi等[2]首次報道描述，主要癥狀為出生后生長受限，特殊面容，骨骼畸形，皮紋學(xué)異常和智力低下。70%KS患者為 KMT2D[3]或 KDM6A[4]致病性變異引起,其他基因[5]（如 RAP1A/RAP1B，HNRN PK，ZMIZ1）導(dǎo)致KS類似癥狀也有報道，其變異類型大多數(shù)為突變或缺失，也有嵌合體的報道。

臨床中，通過KS的5種主要癥狀的評估，可以促使臨床醫(yī)生考慮KS診斷,但仍存在以下問題：⑴并不是所有的KS致病性突變都有典型表型，尤其對首次接診KS患者的醫(yī)生仍存在困難；⑵基因診斷雖然是金標(biāo)準(zhǔn),但部分患者基因突變在內(nèi)含子或缺失，受醫(yī)師送檢方法或技術(shù)局限性，可能導(dǎo)致漏診；⑶由于基因檢測費(fèi)用高昂，尚未在全國廣泛應(yīng)用，尤其是基層醫(yī)院，因此，需要基于臨床表型的診斷共識；⑷目前有多套KS臨床表型評分系統(tǒng)，但尚無對這些評分系統(tǒng)效能評估和共識；⑸目前尚無中國人KS綜合征診療共識。因此，本文通過對KS2018年國際診斷共識解讀，幫助臨床醫(yī)師提高對KS臨床診斷，完善中國人群的突變譜。

1 KS診斷共識制定方法

KS綜合征2018年國際診斷共識解讀由自加拿大、歐盟、日本、英國和美國的 KS臨床和分子遺傳學(xué)專家共同起草，目的是確定KS共識性診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1 初篩 該共識制定者在PubMed數(shù)據(jù)庫中使用術(shù)語“Kabuki”、“Kabuki面容”、“Niikawa-Kuroki”進(jìn)行檢索后，審核符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)的出版日期，與KS臨床特征的相關(guān)性以及是否進(jìn)行了KMT2D和/或KDM6A的分子遺傳學(xué)檢測。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴顯然不是對KS專門研究的文章：如使用下一代測序來確定在產(chǎn)前環(huán)境中檢測到的先天性心臟缺陷原因，或僅集中于KMT2D和/或KDM6A的細(xì)胞功能，而沒有提供人類表型數(shù)據(jù)，或無英文全文。在確定KMT2D基因為KS病因之前發(fā)表的那些報告也被排除在外。在其余的123種出版物中，對全文進(jìn)行了審查。僅保留那些至少有KMT2D或KDM6A基因致病性變異但無第二基因診斷（例如伴隨染色體異常）的報告，并復(fù)查有關(guān)突變陽性個體的臨床信息。⑵由于以下原因，排除了53種出版物：數(shù)據(jù)以匯編格式提供；將由于KMT2D中的致病性變異而導(dǎo)致KS的數(shù)據(jù)與在KDM6A中的致病性變異而導(dǎo)致的KS數(shù)據(jù)匯總在一起，并與既不具有KMT2D也不具有KDM6A致病性變異的個體的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；或報告的患者不是唯一的，并且先前已報告了至少一部分隊列的數(shù)據(jù)。

本共識最終篩選了70篇同行評議的有基因確診的文章，共計納入449例KS確診病例，回顧性分析其臨床特點及基因結(jié)果。值得注意的是，該診斷制定專家只有日本來自于亞洲地區(qū)，且共識納入文獻(xiàn)時，排除了無英文全文的文獻(xiàn)，以中文或亞洲其他語言撰寫的亞洲或中國人群KS數(shù)據(jù)并未納入本標(biāo)準(zhǔn)起草審查。既往遺傳學(xué)經(jīng)驗提示中國人群KS也可能存在自己的突變譜，因此，通過本共識解讀，提高臨床對KS認(rèn)識從而擴(kuò)大中國人群KS樣本，為今后制定符合中國人群KS的共識提供臨床依據(jù)。

2 KS新的臨床評分系統(tǒng)建立

2.1 既往KS臨床評分系統(tǒng) 臨床可疑KS[7]：⑴特殊面容：長眼裂伴外1/3下眼瞼外翻；拱形眉和闊眉伴外1/3豁口眉或稀疏眉；短鼻小柱，扁鼻尖；大招風(fēng)耳；⑵骨骼畸形：短指，第V短指癥，第V指彎曲，脊椎體異常；⑶皮膚形態(tài)異常：最常見的是持久性的胎指墊；⑷出生后矮?。虎芍橇Φ拖耓8-10]：輕、中度；以上不同組合提示KS，然而此描述未成為官方認(rèn)可的診斷指標(biāo)。另外，其他的一些先天性異常也與KS有關(guān)。

Makrythanasis等[5]開發(fā)了一個表型評分系統(tǒng)，目的是預(yù)測具有 KS特征患者，具有KMT2D的致病性變異（見表1)。作者前瞻性地應(yīng)用了他們提出的評分該系統(tǒng)適用于臨床上被診斷為KS的86位患者；在他們的隊列中對KMT2D進(jìn)行基因檢測后，并且把臨床評分與分子基因檢測結(jié)果進(jìn)行了比較。與那些在KMT2D中沒有發(fā)現(xiàn)致病性變體的人相比，具有雜合性致病性KMT2D變體的人具有統(tǒng)計學(xué)上顯著更高的平均得分。

盡管此系統(tǒng)可用于確定 KMT2D中致病變異的分子遺傳測試的實用性，而不是KDM6A或其他導(dǎo)致KS重疊特征的基因，但該系統(tǒng)并未設(shè)計用作KS的正式診斷標(biāo)準(zhǔn)。了解導(dǎo)致KS的基因的功能為受影響的個體提供靶向治療的可能性 ，如果可以使用針對KS的特定治療干預(yù)措施，那么更高的診斷確定性將變得更加重要。

2.2 KS分子遺傳學(xué)診斷 KS的致病基因之一，KMT2D位于12號染色體，54個外顯子編碼5537個氨基酸的KMT2D蛋白酶，其主要功能為催化組蛋白H3的4號賴氨酸位點甲基化，從而影響染色體的組裝及基因表達(dá)。另一個主要致病基因KDM6A,位于X染色體，29個外顯子編碼1401個氨基酸的去甲基化酶，催化組蛋白H3的27號賴氨酸位點去甲基化，與KMT2D相互作用參與表觀遺傳調(diào)控。

雖然分子遺傳學(xué)確認(rèn)被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（對于序列分析而言，分析靈敏度約為 99%），但是當(dāng)前的Sanger測序，下一代測序和/或基因靶向的缺失/復(fù)制分析不會檢測到所有導(dǎo)致表型的致病變體。KMT2D（42 921個堿基）和 KDM6A（239 605個堿基）基因非常長使這變得更加困難[9,13-15]。

表1 KS表型評分系統(tǒng)

理論上，內(nèi)含子或基因調(diào)節(jié)元件中的深層遺傳變化可能會導(dǎo)致疾病特征，但可能無法用臨床上可用的分子遺傳測試方法檢測到。此外，分子遺傳學(xué)檢測尚未廣泛應(yīng)用。鑒于 KS是可識別的表型，定義國際共識的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)將是有用的，該診斷標(biāo)準(zhǔn)可在分子方法不可用或基因測試不明確（例如，鑒定出具有未知臨床意義的變體）時使用。2.3 KS新的評分系統(tǒng)建立 本共識匯總了 449例經(jīng)分子確診的 KS患者的臨床信息[16]（見表2），其中，399例（172例女性，167例男性和 60例未提供性別的個體）為KMT2D基因致病性變異，50例（30例女性和20例男性）為KDM6A基因致病性變異。并非每個報告的患者都報告或評估了每個功能，并且某些數(shù)據(jù)沒有以詳細(xì)的方式報告。

表2 449例KS患者臨床表型特征

在制定建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，作者關(guān)注其臨床特征、基因型與表型的相關(guān)性以及以前發(fā)表的評分系統(tǒng)的文章。作者還詳細(xì)討論了是否使用評分系統(tǒng)，例如Makrythanasis[5]等人發(fā)布的評分系統(tǒng)，或使用主要和次要發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)，如在結(jié)節(jié)性硬化癥等疾病中提供臨床診斷。此外，研究小組權(quán)衡了可能標(biāo)準(zhǔn)的可能敏感性和特異性，試圖同時優(yōu)化兩者。最終，該小組決定不使用評分系統(tǒng)。

國際診斷標(biāo)準(zhǔn)共識：患有嬰兒性肌張力低下，發(fā)育遲緩和/或智力低下，且具有以下一項或兩項主要標(biāo)準(zhǔn)的任何年齡的男性或女性患者可進(jìn)行KS診斷：主要指標(biāo)：⑴致病性和可能致病性變異KMT2D或KDM6A;需要注意的是，KMT2D或KDM6A為致病性突變或Richards等[17]定義可能致病性變異；臨床意義未明的位點不能作為主要診斷指標(biāo)；⑵在生命的某階段有典型面部特征：長眼裂伴 （按年齡測量的眼裂長度≥2SD)伴下眼瞼1/3外翻和如下中的2項：⑴拱形眉和闊眉伴外1/3豁口眉或稀疏眉：⑵短鼻小柱，扁鼻尖；⑶大扇風(fēng)耳；⑷胎脂墊。需要注意的是KS特征面容會隨年齡不斷變化，3-12歲之間最典型，嬰兒期難識別，青春期下眼瞼外翻可能會消失。

其中,共識中特別指出瞼裂的標(biāo)準(zhǔn)測量方法以獲得準(zhǔn)確的眼裂長度。為了獲得瞼裂的測量，理想情況下檢查者應(yīng)與病人坐于同一水平線上。如果病人是合作的，可以遵循指示，病人被要求保持頭部在一個中立的位置，同時看著天花板與眼睛。用透明尺測量內(nèi)眥到外眥的距離(圖1)。

圖1 瞼裂的標(biāo)準(zhǔn)測量方法

高度懷疑KS診斷：嬰兒期肌張力低下，發(fā)育遲緩和/或智力低下，長瞼裂（按年齡測量的眼裂長度≥2SD）伴下眼瞼外側(cè)1/3外翻和至少3個支持性臨床特征（見表3)。3種支持性臨床特征可以任意組合使用，也可以通過表2中的任何系統(tǒng)評估（例如，每個特征來自3個系統(tǒng)，所有3個特征來自一個系統(tǒng)或其任何其他組合）。其他典型的畸形特征同時Makrythanasis等人提出的表型評分系統(tǒng)得到6.0分或6.0分以上會增加診斷的可能性。

可疑KS診斷：有發(fā)育遲緩和/或智力低下病史且至少有兩種支持性臨床特征的個體應(yīng)接受可能診斷（參見表 3）和至少一種以下畸形特征在某一生命點處發(fā)生：⑴眉形拱形和寬闊的眉毛，外側(cè)三分之一顯示豁口或稀疏；⑵短小柱狀鼻尖凹陷；⑶大，突出或杯形的耳朵；⑷永久性胎指墊。

對于高度懷疑或疑似診斷為KS的個體，應(yīng)強(qiáng)烈考慮臨床基因檢測，因為上述功能并非特定于KS。在這種情況下，也可以考慮使用其他測試（例如染色體微陣列）來評估與KS特征重疊的疾病。

3 總結(jié)

我國尚缺乏相應(yīng)的臨床指南或共識,且中國人群基數(shù)大，其患者并不少見，帶來的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)越來越重,本共識可為我國Kabuki綜合征的診斷及治療等臨床工作提供參考,從而提供臨床醫(yī)師對KS的診斷,為今后開發(fā)靶向藥物提供臨床數(shù)據(jù)。

表3 支持性證據(jù)

（本文無利益沖突）