于淼淼，楊 露

［南京市東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（南京軍區(qū)總院） 婦產(chǎn)科，江蘇 南京210000］

慢性宮頸炎是婦科臨床常見(jiàn)疾病，其發(fā)病因素較復(fù)雜，大多認(rèn)為與性生活不潔、宮頸損傷、反復(fù)宮腔操作等密切相關(guān)，或因多種病原體感染誘發(fā)急性宮頸炎未能徹底治愈而發(fā)生［1］?；颊咧饕憩F(xiàn)為腰骶酸痛、外陰瘙癢、陰道分泌物增多或膿性分泌物等，如不及時(shí)治療可發(fā)展成為宮頸肥大、宮頸糜爛等，給患者身心健康造成極大困擾［2］。臨床研究表明，人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是誘發(fā)慢性宮頸炎的高危因素，約37%～60% 的患者伴有該情況，而慢性宮頸炎和HPV，尤其是持續(xù)性高危型HPV 感染是其癌變的危險(xiǎn)因素［3］。

重組人干擾素α2b 是治療宮頸HPV 感染的常用藥物，短期療效尚可，但停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高［4］。慢性宮頸炎屬中醫(yī)“帶下病”的范疇，病機(jī)主要與“濕”“熱”等邪氣侵襲陰位有關(guān)，故大多為濕邪下注之癥。本研究擬采用抗婦炎膠囊聯(lián)合重組人干擾素α2b 治療慢性宮頸炎伴HPV 感染，并從臨床癥狀、血清炎性細(xì)胞因子變化等方面觀察其療效與機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2018 年6 月收治于南京市東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（南京軍區(qū)總院）的124 例慢性宮頸炎伴HPV 感染患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組62 例。其中，觀察組年齡25～58 歲，平均（36.85±5.61）歲；19 例無(wú)孕史，43 例有孕史；孕次0～5 次，平均（3.12±0.56）次；病程3 個(gè)月～5 年，平均（9.12±2.13）個(gè)月；病情分級(jí)33 例輕度，24 例中度，5例重度；病變類型21 例單純型，31 例顆粒型，10例乳突型；HPV 類型22 例低危型，40 例高危型，而對(duì)照組年齡25～55 歲，平均（35.94±5.52）歲；21 例無(wú)孕史，41 例有孕史；孕次0～5 次，平均（3.04±0.51）次；病程3個(gè)月～4年，平均（8.73±2.05）個(gè)月；病情分級(jí)36 例輕度，23 例中度，3 例重度；病變類型19 例單純型，35 例顆粒型，8 例乳突型；HPV 類型19 例低危型，43 例高危型，2 組年齡、病程、病情分級(jí)、病變類型、孕史、孕次等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第8 版）》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括（1）具有白帶增多且呈黏液性或血性、下腹疼痛或腰骶部脹痛感、尿頻尿急、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、盆腔沉重感等癥狀；（2）婦科檢查可見(jiàn)宮頸充血、水腫或糜爛，宮頸上附著黏液性分泌物；（3）陰道鏡檢查可見(jiàn)宮頸炎性改變。

1.2.2 中醫(yī) 符合《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診斷指南》［6］中對(duì)濕熱下注證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主證為帶下量多，顏色偏黃或呈豆腐渣樣或呈泡沫樣或呈膿性，帶腥臭氣味；次證為小腹脹痛，外陰瘙癢或疼痛，口內(nèi)黏膩或口苦，小便赤短；舌脈為舌色偏紅，舌苔黃或黃膩；脈象滑數(shù)或數(shù)。具有2 項(xiàng)主證及2 項(xiàng)次證，結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）宮頸上皮瘤變Ⅰ級(jí)；（3）液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)呈陽(yáng)性；（4）年齡20～60 歲；（5）具有性生活史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）宮頸上皮瘤變Ⅱ～Ⅲ級(jí)、早期宮頸癌、其他惡性腫瘤；（2）念珠菌、滴蟲等生殖系統(tǒng)感染；（3）合并心、腦、肝、腎功能障礙及自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾?。唬?）近3個(gè)月內(nèi)接受激素類藥物、免疫治療；（5）具有盆腔放射性治療史；（6）妊娠期、哺乳期婦女；（7）過(guò)敏性體質(zhì)或既往多藥過(guò)敏史。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）未按治療方案服藥；（2）中途退出；（3）因嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件不宜繼續(xù)臨床試驗(yàn)；（4）失訪或臨床資料不全。

1.6 給藥 2 組患者均在月經(jīng)干凈3 d 后開(kāi)始用藥，之前均用0.5% 高錳酸鉀稀釋液沖洗外陰陰道。對(duì)照組每晚睡前將重組人干擾素α2b 陰道泡騰膠囊（上海華新生物高技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050075）置入陰道后穹窿處，每次1 粒，每2 d 用藥1 次，15 d 為1 個(gè)療程，每個(gè)月經(jīng)周期用藥1 個(gè)療程，連續(xù)3 個(gè)療程；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用抗婦炎膠囊（貴州遠(yuǎn)程制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025698）口服，每次3 粒，每天3次，連續(xù)服用3 個(gè)月經(jīng)周期。2 組治療期間均禁性生活、坐浴，并忌辛辣刺激飲食。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 評(píng)分 （1）西醫(yī)臨床體征，治療前后對(duì)陰道分泌物、炎癥范圍及深度進(jìn)行評(píng)分，分為無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，分別計(jì)為0、1、2、3 分，各項(xiàng)得分之和為總評(píng)分，其值越高，情況越嚴(yán)重；（2）中醫(yī)證候，治療前后對(duì)中醫(yī)主證與次證進(jìn)行評(píng)分，分為無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，主癥分別計(jì)為0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)為0、1、2、3分，各項(xiàng)得分之和為總評(píng)分，其值越高，情況越嚴(yán)重［7］。

1.7.2 HPV 病毒載量、轉(zhuǎn)陰情況 治療前后首次月經(jīng)干凈3～7 d 后，宮頸拭子法采集宮頸移行帶區(qū)上皮細(xì)胞，4 ℃下保存待測(cè)。TCT 法測(cè)定HPV病毒載量，并記錄其轉(zhuǎn)陰情況。

1.7.3 炎性細(xì)胞因子 治療前后清晨采集患者空腹靜脈血各5 mL，3 000 r／min 離心10 min 分離血清，置于－80 ℃冰箱中保存待測(cè)。同時(shí)，采集陰道灌洗液標(biāo)本，即以10 mL 無(wú)菌空心針取5 mL 注射用生理鹽水沖洗宮頸3 次，陰道分泌物較多者先用無(wú)菌棉拭子采集分泌物，停留30 s，回收陰道后穹窿部位生理鹽水（回收體積≥40 mL），3 000 r／min離心5 min，留取上清液，置于－80 ℃冰箱中保存待測(cè)。然后，ELISA 法檢測(cè)血清及陰道灌洗液腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、白介素-17（IL-17）水平。

1.7.4 復(fù)發(fā)情況 停藥后隨訪6 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)病情復(fù)發(fā)情況。治療后，若HPV 轉(zhuǎn)陰者再次檢查時(shí)呈陽(yáng)性，則判定為復(fù)發(fā)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 西醫(yī)［5］（1）痊愈，宮頸充血、水腫、糜爛等病灶消失，宮頸表面光滑，臨床癥狀消失，陰道分泌物恢復(fù)正常；（2）顯效，宮頸病灶縮小≥2／3 或炎癥程度由重度轉(zhuǎn)為輕度，臨床癥狀基本消失或顯著改善；（3）有效，宮頸病灶縮小1／2～2／3 或炎癥程度由重度轉(zhuǎn)為中度，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；（4）無(wú)效，宮頸病灶縮?。?／3 或擴(kuò)大，臨床癥狀無(wú)改善甚至加重。總有效率＝［（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.8.2 中醫(yī)［6-7］（1）痊愈，中醫(yī)證候完全或基本消失，證候積分較治療前減少≥95%；（2）顯效，中醫(yī)證候明顯改善，證候積分較治療前減少70%～94%；（3）有效，中醫(yī)證候有所改善，證候積分較治療前減少30%～69%；（4）無(wú)效，中醫(yī)證候無(wú)明顯變化甚至加重?？傆行剩剑郏ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%），n＝62］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝62］

2.2 中醫(yī)證候療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組中醫(yī)證候療效比較［例（%），n＝62］Tab.2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups［case（%），n＝62］

2.3 臨床體征、中醫(yī)證候評(píng)分 治療前，2 組臨床體征、中醫(yī)證候評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 HPV 病毒載量、轉(zhuǎn)陰情況 治療前，2 組HPV 病毒載量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組其載量降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），而且觀察組HPV 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5 血清炎性細(xì)胞因子 治療前，2 組IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17 水平降低（P＜0.05），IL-10 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表3 2 組臨床體征、中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，n＝62）Tab.3 Comparison of clinical signs and TCM syndrome scores between the two groups（±s，n＝62）

表3 2 組臨床體征、中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，n＝62）Tab.3 Comparison of clinical signs and TCM syndrome scores between the two groups（±s，n＝62）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

表4 2 組HPV 病毒載量、轉(zhuǎn)陰率比較（±s，n＝62）Tab.4 Comparison of HPV viral loads and negative conversion rates between the two groups（±s，n＝62）

表4 2 組HPV 病毒載量、轉(zhuǎn)陰率比較（±s，n＝62）Tab.4 Comparison of HPV viral loads and negative conversion rates between the two groups（±s，n＝62）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

表5 2 組血清炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝62）Tab.5 Comparison of serum inflammatory cytokine levels between the two groups（±s，n＝62）

表5 2 組血清炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝62）Tab.5 Comparison of serum inflammatory cytokine levels between the two groups（±s，n＝62）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.6 陰道灌洗液炎性細(xì)胞因子 治療前，2 組IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17 水平降低（P＜0.05），IL-10水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 2 組陰道灌洗液炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝62，pg／mL）Tab.6 Comparison of vaginal lavage fluid inflammatory cytokine levels between the two groups（±s，n＝62，pg／mL）

表6 2 組陰道灌洗液炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝62，pg／mL）Tab.6 Comparison of vaginal lavage fluid inflammatory cytokine levels between the two groups（±s，n＝62，pg／mL）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.7 不良反應(yīng) 治療期間，2 組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，肝腎功能、心電圖、血尿常規(guī)檢查均無(wú)明顯異常。

2.8 復(fù)發(fā)情況 觀察組、對(duì)照組分別有52、43 例患者獲得隨訪，隨訪率分別為92.86%、91.49%。隨訪期間，觀察組復(fù)發(fā)率（2 例，3.85%）低于對(duì)照組（7 例，16.28%）（P＜0.05）。

3 討論

HPV 感染及慢性宮頸炎均是宮頸癌發(fā)病的高危因素，目前尚缺乏特效療法，以藥物治療為主，其中重組人干擾素α2b 應(yīng)用較多，它具有廣譜抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)陰道內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)炎性損傷病灶修復(fù)等作用，但療效有限，遠(yuǎn)期效果不明確［8-9］。慢性宮頸炎合并HPV 感染屬中醫(yī)“赤白帶”“五色帶”“帶下過(guò)多”等帶下病范疇，研究表明，抗婦炎膠囊具有止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、利尿、調(diào)節(jié)免疫等多種作用［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組西醫(yī)、中醫(yī)證候療效總有效率、HPV 轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，癥狀評(píng)分、HPV 病毒載量明顯降低，提示抗婦炎膠囊聯(lián)合重組人干擾素α2b 具有療效協(xié)同或疊加作用，較單用重組人干擾素α2b 能更好地改善臨床癥狀和體征，提高近期療效，這與王劍等［11］報(bào)道相符；隨訪結(jié)果也顯示，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可獲得更好的遠(yuǎn)期預(yù)后，相較于單用重組人干擾素α2b 可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由此推測(cè)，重組人干擾素α2b 為局部用藥，與抗婦炎膠囊聯(lián)用后可實(shí)現(xiàn)全身調(diào)節(jié)與局部用藥結(jié)合，彌補(bǔ)單用該藥物的不足，從而發(fā)揮協(xié)同作用。

陰道局部免疫狀態(tài)的穩(wěn)定性是影響陰道感染及相關(guān)疾病康復(fù)的重要因素，陰道免疫微環(huán)境異常與HPV 持續(xù)感染、炎癥性病變密切相關(guān)［12］。IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 均是典型促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)因子、趨化因子、腫瘤生長(zhǎng)因子等釋放，從而維持和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，與宮頸病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［13］；IL-10 可抑制促炎細(xì)胞因子的釋放而發(fā)揮抗炎作用，但其過(guò)表達(dá)可能在宮頸HPV 持續(xù)感染中有利于HPV 逃逸［14］；IL-17 能誘導(dǎo)多種炎癥因子及趨化因子釋放，介導(dǎo)組織炎性損傷［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前2 組血清和陰道灌洗液IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α 水平均明顯高表達(dá)狀態(tài)，而IL-10 水平相對(duì)低表達(dá)，可能是長(zhǎng)期微炎癥及疾病狀態(tài)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子過(guò)度分泌，而抗炎因子IL-10 表達(dá)減少；治療后，觀察組IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α 水平明顯降低，IL-10 水平明顯升高，并明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明重組人干擾素α2b 具有一定的調(diào)節(jié)炎癥作用，而與抗婦炎膠囊聯(lián)用后可進(jìn)一步調(diào)節(jié)全身和局部炎癥亢進(jìn)、免疫紊亂，從而緩解慢性宮頸炎病情，抑制HPV 感染。

綜上所述，抗婦炎膠囊聯(lián)合重組人干擾素α2b治療慢性宮頸炎伴HPV 感染療效確切，能更好地促進(jìn)臨床癥狀改善，提高近期療效，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫-炎癥反應(yīng)、炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)。