姜允申

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)系，南京 211166

1991年，美國(guó)著名有機(jī)化學(xué)家Trost[1]在Science上提出“原子經(jīng)濟(jì)性(原子利用率)”的慨念。1992年荷蘭有機(jī)化學(xué)家Sheldon[2]提出“E因子”的慨念，這2個(gè)重要的綠色化學(xué)的基本慨念引起化學(xué)界的極大關(guān)注。21世紀(jì)初，美國(guó)化學(xué)會(huì)提出綠色化學(xué)的理念，得到廣泛的響應(yīng)。近年來(lái)，各國(guó)開(kāi)展的綠色化學(xué)研究如火如荼，化學(xué)物質(zhì)的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)在電腦上完成，對(duì)其毒性的要求越來(lái)越嚴(yán)格，要求低毒甚至無(wú)毒，對(duì)人和環(huán)境危害小，人員暴露少，同時(shí)需要考慮到原料、催化劑、溶劑、試劑以及它們的產(chǎn)物、副產(chǎn)物對(duì)生態(tài)環(huán)境及人體的危害，這樣才能實(shí)現(xiàn)可持續(xù)性開(kāi)發(fā)，并保障人體健康和生態(tài)安全。綠色化學(xué)的發(fā)展要求減少資源消耗，實(shí)現(xiàn)循環(huán)經(jīng)濟(jì)使經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展。由于上百年來(lái)，人們已經(jīng)生產(chǎn)開(kāi)發(fā)了數(shù)以千萬(wàn)種的化學(xué)物質(zhì)，也積累了大量的數(shù)據(jù)，可以從數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢化學(xué)物質(zhì)的資料。同時(shí)，還可應(yīng)用替代試驗(yàn)如體外試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，減少試驗(yàn)動(dòng)物用量。綠色化學(xué)是環(huán)境友好化學(xué)，是更高級(jí)的化學(xué)，原美國(guó)綠色化學(xué)研究所所長(zhǎng)Anastas[3]認(rèn)為綠色化學(xué)就是在化學(xué)品設(shè)計(jì)、制造和使用過(guò)程中利用一系列的原則來(lái)減少甚至消除有毒有害物質(zhì)的使用或在過(guò)程中生成。綠色化學(xué)用來(lái)預(yù)防污染，不是讓污染產(chǎn)生后再來(lái)處理已有的污染。它體現(xiàn)了科學(xué)發(fā)展觀，是實(shí)現(xiàn)循環(huán)經(jīng)濟(jì)和經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展的科學(xué)基礎(chǔ)。除了綠色化學(xué)、綠色工程和綠色食品外，國(guó)外也開(kāi)展了綠色毒理學(xué)研究。

1 綠色毒理學(xué)(Green toxicology)

綠色毒理學(xué)是應(yīng)用綠色的理念來(lái)進(jìn)行毒理學(xué)研究，它應(yīng)用先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法減少或消除毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)人體與環(huán)境造成的危害。由于綠色化學(xué)在產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)中，已應(yīng)用預(yù)測(cè)毒理學(xué)考察了產(chǎn)品毒性，并模擬了其生產(chǎn)過(guò)程，充分考慮到其今后的可持續(xù)發(fā)展。應(yīng)用較小毒害或無(wú)毒的原料、材料以及無(wú)毒的催化劑、溶劑和試劑，對(duì)今后的產(chǎn)品和副產(chǎn)品也要求低毒或無(wú)毒，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生與人員暴露。綠色化學(xué)中，化學(xué)物質(zhì)的合成，對(duì)環(huán)境與人體健康是安全的，對(duì)增強(qiáng)消費(fèi)者和環(huán)境健康方面也是有益的，制造公司在生產(chǎn)方面應(yīng)是節(jié)約資源的。在化學(xué)物質(zhì)與材料開(kāi)發(fā)早期，化學(xué)家與毒理學(xué)家應(yīng)一起工作，作安全設(shè)計(jì)，利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品，利用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系，還可研究結(jié)構(gòu)與生物降解性，基團(tuán)貢獻(xiàn)法可預(yù)測(cè)生物降解能力。利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品。開(kāi)展“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)(soft chemical design)，用另一類(lèi)有相同功效而無(wú)毒的物質(zhì)替代有毒有害的物質(zhì)。應(yīng)用電腦和體外試驗(yàn)作工具，減少動(dòng)物試驗(yàn)和廢物產(chǎn)生。綠色毒理學(xué)第一原則就是良性設(shè)計(jì)，產(chǎn)品安全，避免暴露。它是21世紀(jì)毒理學(xué)的一個(gè)方向，是可持續(xù)化學(xué)物質(zhì)與材料開(kāi)發(fā)的一個(gè)戰(zhàn)略[4-5]。綠色毒理學(xué)要掌握化學(xué)品在人體的遷移規(guī)律以及其與生物分子相互作用規(guī)律，掌握有毒化學(xué)品的結(jié)構(gòu)特征，預(yù)測(cè)新的化學(xué)品的毒性規(guī)律。設(shè)計(jì)無(wú)害催化劑，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新型的分子氧氧化催化劑，設(shè)計(jì)新型金屬配合物催化劑，設(shè)計(jì)新型分子篩催化劑，將生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為化學(xué)品。溶劑也要選擇綠色溶劑，尋找安全有效的反應(yīng)原料、合成路線和新的轉(zhuǎn)化方法?？傊?，綠色化學(xué)大有可為，而綠色毒理學(xué)也大有發(fā)展[4-6]。

2 計(jì)算毒理學(xué)(Computational toxicology)

21世紀(jì)初，計(jì)算毒理學(xué)已受到美國(guó)和歐盟的高度重視，相繼立法，成立專(zhuān)門(mén)研究機(jī)構(gòu)，撥專(zhuān)款開(kāi)展研究。近年來(lái)，我國(guó)也高度重視，并在環(huán)境化合物的毒性預(yù)測(cè)及相關(guān)算法和構(gòu)效關(guān)系模型研究上取得進(jìn)展。計(jì)算毒理學(xué)是應(yīng)用先進(jìn)的計(jì)算模型幫助評(píng)定化合物的危害和對(duì)人類(lèi)健康和環(huán)境的危險(xiǎn)性。它整合分子生物學(xué)、化學(xué)與計(jì)算科學(xué)，以識(shí)別可能被化學(xué)品干擾的重要的生物過(guò)程，并追蹤這些生物學(xué)干擾現(xiàn)象或相關(guān)劑量以及人體對(duì)化學(xué)品的暴露情況，整合的信息可以對(duì)化學(xué)品作出一個(gè)“優(yōu)先”的排序，以便于針對(duì)其干擾的生物過(guò)程及潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)作深入研究。計(jì)算毒理學(xué)是一種高效、高通量的進(jìn)行化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)管理的技術(shù)[7]。

當(dāng)今應(yīng)用計(jì)算機(jī)科學(xué)，不但可進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和數(shù)學(xué)建模，還可用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，應(yīng)用大規(guī)模計(jì)算模型和方程式來(lái)計(jì)算構(gòu)效關(guān)系，了解化學(xué)物質(zhì)的毒性，如化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系，包括肝毒性、細(xì)胞毒性、腎毒性及心血管毒性等，也可研究基因與致畸的關(guān)系。在綠色化學(xué)中，毒理學(xué)家應(yīng)參與設(shè)計(jì)，有些化學(xué)物質(zhì)可避免使用，應(yīng)用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的模擬對(duì)評(píng)估人體暴露、廢棄物的產(chǎn)生及環(huán)境污染也有極大幫助。計(jì)算毒理學(xué)在化學(xué)物質(zhì)的毒性預(yù)測(cè)及生產(chǎn)環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上都具有重要意義。近年來(lái)，國(guó)外又發(fā)展了計(jì)算系統(tǒng)毒理學(xué)，它比傳統(tǒng)的計(jì)算毒理學(xué)分析，具有更多尺度，可完成多水平和多層次的全面分析，可實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物安全的綜合評(píng)價(jià)。21世紀(jì)的毒理學(xué)研究把高通量篩選數(shù)據(jù)與計(jì)算方法相結(jié)合，以期替代動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。計(jì)算系統(tǒng)毒理學(xué)模擬了更高水平的網(wǎng)絡(luò)體系，計(jì)算方法的開(kāi)發(fā)與實(shí)驗(yàn)技術(shù)的結(jié)合是相輔相成的。通過(guò)對(duì)化學(xué)物質(zhì)暴露的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的挖掘，得到化合物影響復(fù)雜生命體和環(huán)境的相關(guān)知識(shí)庫(kù)。通過(guò)構(gòu)建毒理學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型并用數(shù)學(xué)方法表示，模擬中間過(guò)程，全面了解化學(xué)物質(zhì)致毒的中間機(jī)制。發(fā)展具有預(yù)測(cè)功能的毒理學(xué)綜合模型，以期全面定量評(píng)估化合物的安全性。強(qiáng)調(diào)“毒性通路”系統(tǒng)的計(jì)算思路，比傳統(tǒng)的計(jì)算毒理學(xué)更好。

3 綠色毒理學(xué)和計(jì)算毒理學(xué)研究方法(Research method of green toxicology and computational toxicology)

綠色毒理學(xué)的研究，可經(jīng)由電腦完成模擬研究(insilico)，應(yīng)用體外替代試驗(yàn)(如細(xì)胞培養(yǎng)等)，盡量少用動(dòng)物，減少?gòu)U棄物，也減少人體暴露。

計(jì)算毒理學(xué)方法有靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析預(yù)測(cè)、動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析模擬有害結(jié)局路徑等。計(jì)算毒理學(xué)需要云計(jì)算和大數(shù)據(jù)分析，故需要生物信息學(xué)和毒理數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)及定量構(gòu)性關(guān)系(QSPR)等[7]。

4 經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)(Experiences and lessons)

筆者從工作開(kāi)始，就接觸動(dòng)物，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究幾十年，每次少則幾只大鼠或小鼠，多時(shí)達(dá)上百只，有時(shí)還使用更大的動(dòng)物，如狗、兔甚至牛。每次完成實(shí)驗(yàn)，由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性要求，已做過(guò)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物不可重復(fù)使用，需要處死，費(fèi)時(shí)、費(fèi)力且費(fèi)用高。實(shí)驗(yàn)后，大量動(dòng)物尸體要處理，不但污染實(shí)驗(yàn)室，還污染環(huán)境。工作區(qū)人員經(jīng)常暴露在毒物下，實(shí)驗(yàn)進(jìn)程中，有時(shí)還會(huì)受到動(dòng)物的攻擊而受傷。當(dāng)今如能用電腦達(dá)到研究目的，就可少進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。大大節(jié)省費(fèi)用且減少環(huán)境污染。

5 未來(lái)展望(Prospect)

綠色化學(xué)要求人們有“綠色理念”，使人類(lèi)進(jìn)一步發(fā)展過(guò)程是經(jīng)濟(jì)可持續(xù)的發(fā)展?；瘜W(xué)物質(zhì)的安全合成，保護(hù)生態(tài)安全，創(chuàng)建人類(lèi)美好的家園。在化學(xué)物質(zhì)與材料開(kāi)發(fā)早期，化學(xué)家與毒理學(xué)家一起工作，應(yīng)用電腦和體外試驗(yàn)，少用動(dòng)物試驗(yàn)，防止生態(tài)環(huán)境受到污染。

由于在設(shè)計(jì)中可較好地預(yù)防廢棄物產(chǎn)生，因此，合成方法應(yīng)該最大限度將所有材料轉(zhuǎn)化入產(chǎn)品中，這樣可減少?gòu)U棄物的處理。在催化劑、試劑和溶劑上也應(yīng)開(kāi)展進(jìn)一步研究，使用無(wú)毒或低毒的方法，如光催化、超聲波酶促反應(yīng)等，減少有毒化學(xué)物質(zhì)參與。今后還可使用微波、射線、壓力、溫度和微生物等幫助反應(yīng)，幫助降解廢棄物，減少?gòu)U棄物產(chǎn)生。綠色毒理學(xué)與計(jì)算毒理學(xué)在今后有廣闊的發(fā)展前景[8]。