管宇宏，盛海娟，武榮榮，石娟娟

（1.嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興；2.杭州佰辰醫(yī)學檢驗所有限公司，浙江 杭州）

0 引言

孕期婦女、兒童的健康狀況是反映全民健康水平、生活質量和社會文明程度的重要指標。加快婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，對于提高全民族健康素質和促進經(jīng)濟發(fā)展具有重要意義。國務院發(fā)布的《中國婦女兒童發(fā)展綱要(2010-2020)》指出我國在保護和促進婦女兒童健康方面仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)，尤其是出生缺陷、營養(yǎng)性疾病等已成為威脅孕婦和兒童健康且的主要公共衛(wèi)生問題[1]。因此預防控制孕婦和兒童疾病、提高出生人口素質、改善其營養(yǎng)狀況是目前綱要實施亟待實現(xiàn)的目標。妊娠期糖尿病指女性妊娠過程中發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，屬于一種常見的妊娠期并發(fā)癥，與妊娠不良結局有密切聯(lián)系。既往研究[2,3]表明，維生素A、D、E 在機體生長發(fā)育以及維持正常生理功能方面都發(fā)揮著非常重要的作用。維生素A、D、E 作為妊娠期常規(guī)篩查標志物，有可能與GDM 的發(fā)生發(fā)展有關。本研究通過回顧性嘉興市婦幼保健院正常產(chǎn)前檢查孕婦的臨床資料，分析GDM 患者和正常孕婦妊娠中期維生素A、D、E 水平的差異，探究妊娠中期維生素A、D、E 水平與GDM 發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納排標準

選擇2015 年6 月至2017 年6 月于嘉興市婦幼保健院行產(chǎn)前檢查并分娩的632 例孕婦為研究對象。納入標準：1）孕12～28 周于嘉興市婦幼保健院接受妊娠中期血清篩查，檢測其血清維生素A、D、E 水平；2）孕24～28 周接受口服75mg 葡萄糖服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）；3）于嘉興市婦幼保健院完成產(chǎn)前檢查和分娩，分娩孕周≥28 周；4）孕前無嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病。排除標準：1）多胎；2）胎兒染色體異常；3）孕前患糖尿病或孕早期空腹血糖≥7.1mmol/L；4）孕前有高血壓、腎病、甲亢等內分泌系統(tǒng)疾??；5）：并發(fā)妊娠期高血壓、妊娠期貧血、前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破、羊水異常、生殖道感染、胎兒先天畸形、胎兒生長受限、巨大兒等妊娠期疾病；6）合并精神系統(tǒng)疾??；7）合并HIV 等血源性感染性疾病。632 例孕婦按照美國糖尿病協(xié)會2019 年發(fā)布《妊娠期糖尿病診治指南》[4]和《婦產(chǎn)科學》[5]分為GDM 組（n=181）和健康對照組（n=451），收集其臨床資料進行回顧性分析。

GDM 診斷標準：孕24～28 周接受OGTT 實驗，符合空腹血糖≥5.1mmol/L、服藥后1h 血糖≥10.0mmol/L、服藥后1h 血糖≥8.5mmol/L 其中一點即可診斷為GDM。

1.2 儀器及方法

孕婦于孕24～26 周行空腹靜脈采血3mL，置于EDTA-K2 抗凝采血管，混勻，靜置30 min，1500g 離心15min，取上清液，采用同位素稀釋超高壓液相色譜串聯(lián)質譜方法檢測血清維生素A 和維生素E 水平；采用英國 IDS 公司生產(chǎn)的25-hydroxy vitamin D EIA kit 酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清維生素D【1，25-(OH)2D3】水平。所有血清學標本的檢測均于采血后48h 內完成，檢測結果通過室內質評和室間質評。

1.3 統(tǒng)計學

研究采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料（）采用獨立t 檢驗，計數(shù)資料（%）采用χ2檢驗。維生素A、D、E 水平對GDM 的預測價值使用受試者工作曲線（ROC）檢驗，GDM 發(fā)生影響因素采用多因素二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及相關臨床指標的比較

GDM 組年齡、身體質量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、產(chǎn)次、有糖尿病家族史的比例、OGTT 空腹血糖、1h 后血糖、2h 后血糖、OGTT 空腹胰島素、1h 后胰島素、2h 后胰島素和胰島素抵抗指數(shù)水平均高于健康對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組采血孕周、有高血壓家族史的比例、采用輔助生殖技術的比例比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料及相關臨床指標的比較

2.2 兩組血清維生素A、D、E 水平比較

GDM 組血清維生素A、D、E 水平均低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清維生素A、D、E 水平比較（mg/L）

2.3 維生素A、D、E 水平預測GDM 發(fā)生的ROC 曲線

血清維生素A 預測GDM 的ROC 曲線下最大面積（AUC）為0.548（95%CI：0.502～0.594），最 佳 預 測 截 點 為0.46mg/L，預測敏感性為59.70%，特異性為50.10%；血清維生素D 預測GDM 的ROC 曲 線 下AUC 為0.773（95%CI：0.736～0.810），最佳預測截點為71.53ng/mL，預測敏感性為79.70%，特異性為62.00%；血清維生素E 預測GDM 的ROC 曲線下AUC 為0.676（95%CI：0.0.633～0.718），最佳預測截點為5.30 mg/L，預測敏感性為78.00% 特異性為60.30%；維生素A、D、E 聯(lián)合預測GDM 的ROC 曲線下AUC 為0.835（95%CI：0.803～0.867），預測敏感性為83.30%，特異性為65.30%。見圖1。

2.4 GDM 發(fā)生的相關危險因素的Logistic 回歸分析

選擇表1 和表2 中比較有顯著差異、非GDM 血糖及胰島素相關指標為自變量，以是否發(fā)生GDM 為因變量，進行多因素二元Logistic 回歸分析。結果顯示孕婦年齡、孕婦BMI、血清維生素D、血清維生素E 是GDM 發(fā)生的影響因素。見表3。

圖1 不同預測指標的ROC 曲線下面積的比較

表3 GDM 發(fā)生的相關危險因素的Logistic 回歸分析

3 討論

維生素A、D、E 是促進人體物質代謝必不可少的脂溶性微量營養(yǎng)素。近年來隨著人們對維生素營養(yǎng)問題的日趨重視，越來越多的研究開始將維生素A、D、E 水平與多種高發(fā)疾病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系起來。流行病學數(shù)據(jù)[6]顯示，孕婦是脂溶性維生素A、D、E失衡的高危人群。與孕前相比，多數(shù)孕婦均存在不同程度的維生素缺乏，且該現(xiàn)象在妊娠中晚期表現(xiàn)尤為明顯[7]。

維生素A 是全反式視黃醇的衍生物，主要參與機體免疫功能的調控。大量研究[8,9]證實，維生素A 缺乏可引起機體淋巴器官、細胞分布、組織學、淋巴細胞等特征發(fā)生改變，導致機體免疫功能降低。胎兒發(fā)育過程中，維生素A 主要參與維持胚胎發(fā)育和生育功能，維生素A 缺乏可影響宮內胎兒心臟、眼組織、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的正常發(fā)育[10]。對孕產(chǎn)婦而言，維生素A缺乏則可能引起胎膜早破、胎盤早剝、子癇以及GDM 等疾病的發(fā)生。孫玉秀[11]等研究發(fā)現(xiàn)，視黃醇結合蛋白4（Retinol-Binding Protein4，RBP4）與2 型糖尿病密切相關，RBP4 可能通過引起內臟性肥胖參與胰島素抵抗的發(fā)展，促進2 型糖尿病的發(fā)生。雖然GDM 的病理生理與2 型糖尿病基本相同，但截止目前，維生素A對GDM 發(fā)生的作用機制仍未明確。

維生素D 在血液中以1，25-(OH)2-D3活性形式存在，其水平降低是2 型糖尿病的危險因素[12]。美國國立衛(wèi)生研究院的一項研究[13]表明，在調整孕婦年齡、種族、糖尿病家族史以及BMI 等之后，維生素D 缺乏孕婦發(fā)生GDM 的風險比維生素D 充足孕婦增加了3.7 倍。聯(lián)合BMI 分析顯示，維生素D 缺乏的超重孕婦（BMI ≥25kg/m2）發(fā)生GDM 的風險相對增加5 倍。有學者研究[14]發(fā)現(xiàn)，維生素D3可以通過調節(jié)維生素D3 受體和25 羥維生素D3依賴性接蛋白促進胰島β 細胞的合成和胰島素的分泌。此外，還有證據(jù)[15]顯示孕婦血清維生素D3水平與胰島素敏感性呈正相關，GDM 孕婦維生素D 不足可能增加胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生風險。維生素E 是一種生物抗氧劑，對細胞的細胞膜有著重要的保護作用，其缺乏能影響多種器官系統(tǒng)。維生素E 的生理功能與其他幾種營養(yǎng)素及內源因子有關，他們形成一個復雜的防御系統(tǒng)，保護機體免受活性氧化劑的損傷。目前，已有資料表明維生素E 與GDM 有關。維生素E 缺乏可對胰島素敏感性在成損傷，導致胰島素分泌減少，機體糖耐量受損加劇[16]。

本研究結果顯示，GDM 組患者孕中期血清維生素A、D、E 水平明顯低于正常對照組，與國內外研究結果基本一致，說明孕中期血清維生素A、D、E 水平變化與GDM 關系密切。臨床預測價值方面來看，血清維生素A、D、E 單獨和聯(lián)合預測GDM 的ROC 曲線 下AUC 分 別 為0.548（95%CI：0.502～0.594）、0.773（95%CI：0.736～0.810）、0.676（95%CI：0.0.633～0.718）、0.835（95%CI：0.803～0.867），表明維生素A 對GDM 的預測價值并不顯著，而維生素D、E 對GDM 的預測價值較高。同時聯(lián)合三種維生素水平，可有效預測GDM 疾病的發(fā)生。進一步采用二元Logistic 回歸分析，顯示孕婦年齡、孕婦BMI、血清維生素D、血清維生素E 是GDM發(fā)生的影響因素。研究中維生素A 對GDM 的預測價值低，一方面可能是因為GDM 診斷標準的放寬，使得許多血糖輕度升高的孕婦也納入研究，維生素A 水平很可能與血糖水平有關。其次，既往研究表明維生素A 與免疫系統(tǒng)及多種內分泌疾病有關[17]，本研究中排除了GDM 合并其他內分泌疾病的重癥患者，可能導致陰性結果的產(chǎn)生。

本研究作為國內少有的脂溶性維生素對GDM 預測價值研究，樣本量相對較大，具有一定的先進性。但研究中多數(shù)GDM 孕婦經(jīng)醫(yī)學營養(yǎng)治療和控制飲食后，血糖均控制良好，僅少數(shù)患者需給予進一步藥物干預，導致研究過程中未能根據(jù)GDM 的嚴重程度進行分組分析。因此，脂溶性維生素對GDM 的預測價值和在GDM 發(fā)生發(fā)展中的作用機制仍有待今后進一步的研究論證。綜上所述，妊娠中期血清維生素A、D、E 水平降低與GDM 的發(fā)生有關，妊娠中期血清維生素D、E 水平降低可能增加GDM 的發(fā)生風險。同時作為孕婦產(chǎn)前常規(guī)血清篩查指標，聯(lián)合檢測妊娠中期血清維生素A、D、E 水平可用于GDM 的預測。