蔡海燕，關(guān)天俊，蘇曉璇，林凱強(qiáng)

(廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 廈門(mén))

0 引言

腎病綜合征是最常見(jiàn)的腎內(nèi)科疾病之一，根據(jù)腎活檢結(jié)果，原發(fā)性腎病綜合征由三種主要病理生理亞型組成：特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)、微 小 改 變 性 腎 病(minimal change disease，MCD) 和局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmentalglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)，由于其發(fā)病機(jī)制的不同，治療也有針對(duì)性方案。但總體上說(shuō)，各種引起原發(fā)性腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制一般與免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)程有關(guān)，因此對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征治療前景基本上是針對(duì)抑制免疫與細(xì)胞增生的方式[1]。如果需要免疫抑制治療，研究表明大部分的腎病綜合征對(duì)激素治療有效，但是仍有10-20%的患者在應(yīng)用激素后會(huì)遭受激素依賴、抵抗和反復(fù)發(fā)作[2]。為了治療激素耐藥型腎病綜合征，同時(shí)將激素的不良反應(yīng)最小化，需要與其它免疫抑制劑的聯(lián)合治療。在目前的研究中，絕大多數(shù)以CTX 和CSA 為主，而對(duì)于TAC 治療難治性腎病的療效尚不明確。

1 難治性腎病治療進(jìn)展

腎病綜合征免疫抑制劑的選擇通常取決于基礎(chǔ)腎小球疾病類(lèi)型。首先針對(duì)目前常見(jiàn)的三種不同原發(fā)性腎病綜合征的免疫抑制治療作一總結(jié)。

對(duì)于激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的微小病變腎病綜合征患者，CTX的治療已被證明是有效的[3]，已成為許多腎內(nèi)科醫(yī)師的首選藥物。若不能維持緩解或?qū)に氐挚辜安荒苣褪艿幕颊?，可改用CSA 治療，Liu[4]等人試驗(yàn)表明激素聯(lián)合免疫抑制劑(CTX 或CSA)聯(lián)合的治療對(duì)難治性腎病綜合征患兒有較好的療效，且CsA 治療組總有效率優(yōu)于CTX 治療組。仍為無(wú)效的患者，停用CSA 后進(jìn)行重復(fù)腎活檢明確診斷后，可考慮TAC、霉酚酸酯治療[5-7]，研究顯示，TAC或可成為激素?zé)o效或不耐受時(shí)的一線替代方案[6]。另外，左旋咪唑被認(rèn)為是毒性最小、價(jià)格便宜的藥物，左旋咪唑聯(lián)合激素或單用治療對(duì)維持難治性腎病綜合征復(fù)發(fā)具有較好的療效，且每日使用是相對(duì)安全的，但目前僅有部分小樣本的試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行研究[8-10]。

在局灶階段性腎小球硬化患者中，由于單用糖皮質(zhì)激素治療的患者完全緩解率低，且長(zhǎng)期使用激素治療存在明顯的副作用。因此，該類(lèi)患者可首選大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX 或者小劑量激素聯(lián)合CSA 治療，尤其對(duì)于腎病占優(yōu)勢(shì)且腎小球?yàn)V過(guò)(Glomerular filtration rate，GFR)輕度受損的患者[11]。CSA 治療無(wú)效時(shí)，可改用TAC 作為一線治療方案[12]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴、反復(fù)復(fù)發(fā)者，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯也可考慮作為二線治療用藥與激素合用[13]。其它新型療法，利妥昔單抗單用或聯(lián)合血漿置作為一線治療對(duì)成人腎移植受者移植后FSGS 有一定的改善作用[14-16]。

由于膜性腎病的自然病程長(zhǎng)，對(duì)于部分少量蛋白尿患者，臨床上可發(fā)生自發(fā)完全緩解，而對(duì)于腎病范圍內(nèi)的蛋白患者，往往會(huì)進(jìn)展為終末期腎病（End stage renal disease，ESRD），且目前尚無(wú)特效的治療，因此，選擇合適治療時(shí)機(jī)和方案非常重要，在諸多配伍方案中，首推糖皮質(zhì)激素與烷化劑的聯(lián)合使用，因其具有降低尿蛋白及保護(hù)腎功能的作用[18]；而在那些對(duì)細(xì)胞毒性治療無(wú)效或足量糖皮質(zhì)激素禁忌的患者中，可以考慮改用CSA 或CSA 聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療[17]。但一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示，CSA 和霉酚酸酯在膜性腎病緩解率方面未能顯示出優(yōu)于烷基化劑的趨勢(shì)，且其不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用仍需警惕[18]。近來(lái)，一些研究表明，對(duì)于其它免疫抑制劑無(wú)效的患者，TAC 可作為無(wú)反應(yīng)者的替代藥物，其在緩解蛋白尿和保護(hù)腎功能方面有一定的療效，甚至優(yōu)于烷化劑方案[13]。霉酚酸酯、咪唑立賓對(duì)短期減少尿蛋白可能有些作用，因缺乏更多有效性證據(jù)，盡量在上述治療無(wú)效時(shí)考慮[19-20]。

2 TAC 的研究現(xiàn)狀

2.1 TAC 的作用機(jī)制

TAC(FK506)是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)強(qiáng)效免疫抑制劑，與CSA 同屬神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑，最初被批準(zhǔn)用于器官移植的免疫治療方案，后逐漸用于膜性腎病的早期治療方案，與CSA 相比，TAC 可表現(xiàn)出強(qiáng)的免疫抑制作用及小事件的不良反應(yīng)[21]。TAC 的主要作用機(jī)制是抑制多種基因的核轉(zhuǎn)錄及T 細(xì)胞的活化[22]。TAC 在治療難治腎病綜合征患者時(shí)，可使患者蛋白尿癥狀快速緩解，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的表達(dá)來(lái)穩(wěn)定足細(xì)胞細(xì)胞骨架[23]。

2.2 TAC 在難治性腎病治療方面的研究

近3 年應(yīng)用TAC 治療難治性腎病的研究試驗(yàn)表明，TAC 在治療難治性腎病緩解率較高。在這些研究中，TAC 單藥治療/其它藥物聯(lián)合治療的總有效率在～100%。

2.2.1 TAC 與CTX 在難治性腎病綜合征方面的療效比較

CTX 和TAC 進(jìn)行比較的研究中，Qian 的試驗(yàn)結(jié)果顯示，TAC的緩解率是80%，CTX 的緩解率是82.1%，兩組緩解率和完全緩解率的生存曲線相似(P＞0.05)[21]。Ashima 研究數(shù)據(jù)表明TAC 的完全緩解率是76.7%，而CTX 的完全緩解率只有9.0%[24]。這些數(shù)據(jù)都表明從CTX 到TAC 的轉(zhuǎn)換可能提高腎病綜合征的緩解率，同時(shí)降低復(fù)發(fā)率。

2.2.2 TAC 與CSA 在難治性腎病綜合征方面的療效比較

有關(guān)TAC 在激素耐藥或激素依賴型腎病綜合征的研究數(shù)據(jù)表明，TAC 可以治療CSA 無(wú)效的難治性腎病綜合征，且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，與CSA 相比能更大幅度的降低腎毒性及副作用[5]。在兩項(xiàng)應(yīng)用TAC 治療難治性膜性腎病的研究表示，TAC 有利于患者病情的持續(xù)緩解，且前一項(xiàng)研究指出長(zhǎng)療程（24 個(gè)月）TAC 聯(lián)合小劑量激素在療效性、緩解率、復(fù)發(fā)率方面較短療程（12 個(gè)月）表現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢(shì)[22,25]。因此，TAC 可能是治療激素耐藥和類(lèi)固醇依賴性腎病綜合征的CSA 替代品[6]。

表1 TAC 治療難治性腎病綜合征的研究數(shù)據(jù)

2.2.3 TAC 與其它藥物的聯(lián)合使用在難治性腎病綜合征方面的療效比較

一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)TAC 聯(lián)合激素治療難治性腎病的療效進(jìn)行了評(píng)估，該項(xiàng)研究納入了76 例患者在第一個(gè)月、第三個(gè)月和第六個(gè)月后的總緩解率分別為94.7%、94.7%和96.0%，且在隨訪期間僅報(bào)道了幾例少見(jiàn)的不良反應(yīng)[13]。研究表明TAC 聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松治療小兒SRNS 是安全有效的，且早期緩解率高[23]。TAC 和霉酚酸酯的聯(lián)合也表現(xiàn)出相當(dāng)高的緩解率，其中對(duì)單用TAC 組和TAC 聯(lián)合霉酚酸酯的緩解率分別為80%(16/20) 和95%(19/20)，同時(shí)TAC 在聯(lián)用霉酚酸酯后不良事件發(fā)生率并沒(méi)有預(yù)期中的升高[26]。也有研究也將TAC 聯(lián)合應(yīng)用其他新型藥物做了一組對(duì)比，表明TAC 聯(lián)合應(yīng)用ACTH 治療難治性患者具有良好的耐受性，并顯著減少蛋白尿和改善臨床應(yīng)答率[31]。

2.2.4 TAC 治療的療效性及安全性

以上關(guān)于使用TAC 治療腎病綜合征的研究均顯示出TAC 良好的療效性，包括持續(xù)蛋白尿的緩解及延長(zhǎng)腎臟存活率。TAC 和類(lèi)固醇聯(lián)合治療可使大量的特發(fā)性局灶性腎小球硬化患者的蛋白尿癥狀持續(xù)緩解[23]。另外一項(xiàng)小型的觀察性研究也得出了相似的結(jié)論[5]。一項(xiàng)納入GFR 為終點(diǎn)指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TAC 可以有效治療激素和CTX 耐藥性的腎病綜合征，并能顯著降低的GFR[27]。有研究表明，所有難治性腎病綜合征患者都可以使用TAC，其不僅對(duì)于成人的腎功能無(wú)負(fù)面影響，且誘導(dǎo)兒童腎功能障礙緩解也是安全有效的方法，在開(kāi)始應(yīng)用時(shí)就可達(dá)到相當(dāng)有效的緩解效果，且年齡越小越應(yīng)該考慮早期使用TAC。

TAC 是一種安全、耐受性好的藥物，在超過(guò)10 年的移植藥物中被證明是安全的。其最常見(jiàn)的副作用是血糖和血壓升高，感染，惡心和腎毒性，但腎毒性作用是暫時(shí)性的，在藥物減量或停用時(shí)可避免[22]。

2.3 TAC 的應(yīng)用指南

TAC 治療難治性腎病的meta 分析表明[13,28]，與經(jīng)典治療藥物CTX 比較， TAC 能提高難治性腎病綜合征患者的完全緩解率和部分緩解率，有效性較CTX 明顯增高，且兩者安全性相似。由于其有效性，TAC 陸續(xù)被寫(xiě)入各項(xiàng)指南中，2012 年KDIGO 指南[29]建議難治性腎病綜合征的起始治療首選TAC。部分國(guó)家( 如加拿大)的指南[30]將TAC 和CSA 二者列為并列位置；2016 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)《激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南》[31]提出微小病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化的難治性腎病綜合征患兒可首選鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如TAC 或CSA 進(jìn)行初始治療 ，且TAC 較CSAA 更為安全、有效；系膜增生性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病，可參考選用激素聯(lián)合靜脈CTX 沖擊、CSA、TAC 等治療。

4 討論

盡管大部分試驗(yàn)顯示TAC 治療難治性腎病的良好結(jié)局，為難治性腎病提供了新的希望。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍有一部分問(wèn)題有待解決，比如，減少蛋白尿是目前所有治療難治性腎病綜合征研究的主要終點(diǎn)，GFR 的發(fā)展僅被部分報(bào)道提及，不能充分反映潛在疾病的性質(zhì)，特別是在FSGS 中。因此，未來(lái)的研究也應(yīng)該設(shè)置更多的目標(biāo)終點(diǎn)去探討藥物的有效性。