程翔 張軍

摘要：胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，近年來胃癌發(fā)病率雖在全球范圍有所下降，但排名仍然靠前。手術(shù)切除是胃癌的主要治療措施，可明顯改善患者預(yù)后，但術(shù)后易出現(xiàn)并發(fā)癥，其中吻合口漏是術(shù)后胃癌患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者長期生存和預(yù)后。吲哚菁綠標(biāo)記熒光技術(shù)通過評估術(shù)中吻合口灌注，能改善術(shù)后吻合口愈合情況，進(jìn)一步降低吻合口瘺發(fā)病率。本文通過對吻合口瘺的發(fā)生、吲哚菁綠標(biāo)記熒光技術(shù)介紹、吲哚菁綠標(biāo)記熒光技術(shù)在胃癌術(shù)中的應(yīng)用、實施方法及吲哚菁綠標(biāo)記熒光技術(shù)評估吻合口灌注的效果作一綜述，旨在為吲哚菁綠標(biāo)記熒光預(yù)防胃癌術(shù)后吻合口瘺提供參考。

關(guān)鍵詞：胃癌;吲哚菁綠;吻合口瘺;手術(shù)并發(fā)癥

中圖分類號：R735.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.015

文章編號：1006-1959（2020）01-0043-03

Study on Indocyanine Green-labeled Fluorescence to Prevent Anastomotic Fistula

After Gastric Cancer Operation

CHENG Xiang，ZHANG Jun

（Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Gastric cancer is a malignant tumor originating from the gastric mucosa epithelium. Although the incidence of gastric cancer has declined globally in recent years， it still ranks high. Surgical resection is the main treatment of gastric cancer， which can significantly improve the prognosis of patients， but complications are prone to occur after surgery. Anastomotic leakage is a common and serious complication of gastric cancer patients after surgery， which seriously affects the long-term survival and prognosis of patients. Indocyanine green-labeled fluorescence technology can improve the healing of anastomosis and reduce the incidence of anastomotic fistula by evaluating the anastomotic perfusion during the operation. In this article， the occurrence of anastomotic fistula， introduction of indocyanine green-labeled fluorescence technology， application of indocyanine green-labeled fluorescence technology in gastric cancer surgery， and implementation methods and indocyanine green-labeled fluorescence technology to evaluate the effect of anastomotic perfusion This review aims to provide a reference for indocyanine green labeled fluorescence to prevent anastomotic fistula after gastric cancer surgery.

Key words： Gastric cancer;Indocyanine green;Anastomotic fistula;Surgical complications

胃癌（gastric cancer）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，有數(shù)據(jù)顯示[1，2]，中國胃癌的發(fā)病率為30/10萬，居于第2位，而死亡率為21.48/10萬，居于第3位。手術(shù)切除是胃癌的主要治療措施，可明顯改善患者生存率，但術(shù)后易發(fā)生各種并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)20%～46%[3]，不僅影響患者術(shù)后生活質(zhì)量、增加住院時間，更對患者長期生存和預(yù)后有著重要影響[4-6]。其中，吻合口瘺（anastomotic leak）是胃癌術(shù)后最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生因素復(fù)雜，針對此類并發(fā)癥的干預(yù)，除了術(shù)前控制患者全身因素（如低蛋白血癥、糖尿病等）及術(shù)中精細(xì)操作外，重點在于預(yù)防。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）標(biāo)記熒光技術(shù)的出現(xiàn)，為解決上述問題提供了可行的方案。該技術(shù)通過術(shù)中實時評估吻合口灌注情況，能預(yù)防低灌注的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)術(shù)后吻合口愈合并降低吻合口瘺的發(fā)病率?；诖?，本文通過對吻合口瘺的發(fā)生、ICG標(biāo)記熒光技術(shù)介紹、ICG標(biāo)記熒光技術(shù)在胃癌術(shù)中的應(yīng)用、實施方法及ICG標(biāo)記熒光技術(shù)評估吻合口灌注的效果作一綜述，為ICG標(biāo)記熒光用于胃癌術(shù)后吻合口瘺的防治提供參考依據(jù)。

1吻合口瘺的發(fā)生

胃癌術(shù)后吻合口瘺常發(fā)生于術(shù)后1～14 d，發(fā)生率為1%～6%，其臨床表現(xiàn)差別很大，從完全無癥狀到感染性休克，是胃癌患者術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是死亡的重要原因[7，8]。有研究報道[8]，胃癌D2根治術(shù)的吻合口瘺發(fā)生率與胃癌D1根治術(shù)基本一致;且胃十二指腸的吻合口瘺發(fā)生率高于胃空腸吻合，涉及食管的吻合口瘺發(fā)生率更高[8]。而發(fā)生吻合口瘺的原因復(fù)雜，受多方面因素影響，主要與吻合技術(shù)和手術(shù)操作密切相關(guān)，其次與吻合口局部感染、局部供血不良、吻合后張力過大等有關(guān)[9，10]。吻合口瘺發(fā)生率的其他危險因素還包括術(shù)后頻繁劇烈咳嗽和吞咽過量飲食等。近年來，隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高和圍手術(shù)期處理的經(jīng)驗積累，特別是吻合器械的臨床應(yīng)用，吻合口瘺的發(fā)生率和死亡率明顯降低。有研究表明[11]，吻合口的局部灌注不足是吻合口瘺的獨立危險因素。若能術(shù)中評估局部灌注、提早預(yù)防，則術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率將進(jìn)一步降低。

2 ICG標(biāo)記熒光技術(shù)的介紹

ICG是在第二次世界大戰(zhàn)中發(fā)展起來的一種攝影技術(shù)，并于1957在梅奧診所進(jìn)行了人體醫(yī)學(xué)研究。在1959獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)后，ICG最初主要用于肝功能和心臟病學(xué)診斷[12]。靜脈內(nèi)注射ICG后，98%與血漿蛋白結(jié)合，并被局限在血管內(nèi)運輸，最后在肝臟中代謝，僅通過肝臟和膽管排除。其半衰期為3～4 min，入血后10～20 min可被完全代謝，因此可在短時間內(nèi)重復(fù)注射。有研究表明[13]，ICG不被腸粘膜吸收，毒性較低，如果患者沒有碘化物過敏，ICG的劑量小于2 mg/kg時是無毒的。目前靜脈注射ICG推薦劑量為0.2～0.5 mg/kg[14]。ICG熒光具有很高的對比度和靈敏度，可探測到數(shù)毫米的組織，其吸收光譜和熒光光譜均處于近紅外區(qū)，通常在750～800 nm間被激發(fā)，并在832 nm的最大峰附近觀察到熒光[13，15]。近紅外線熒光系統(tǒng)的設(shè)計即是基于此原理，將熒光激發(fā)與熒光接收顯影融合在一起，實現(xiàn)ICG的熒光成像。

3 ICG標(biāo)記熒光技術(shù)在胃癌術(shù)中的應(yīng)用

近年來，ICG標(biāo)記熒光技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于臨床，如在血管外科的血管吻合術(shù)后評估組織灌注情況，在乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌手術(shù)中探測前哨淋巴結(jié)等[16]。有報道指出[17，18]，該方法還被證明是評估胃腸道吻合口灌注的準(zhǔn)確工具，并與改善術(shù)后吻合口愈合相關(guān)。

一般情況下，手術(shù)醫(yī)生通過腸系膜中可觸及的脈搏，切緣處的活動性出血和組織顏色變化等來測量評估吻合口的灌注情況。但這種主觀方法缺乏吻合口漏的預(yù)測準(zhǔn)確性，很難評估灌注充分或不足區(qū)域間的邊界。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，目前已有相關(guān)方法來評估吻合口的灌注情況。Nakashima Y等[19]研究使用帶蒂大網(wǎng)膜作為手術(shù)選擇，通過ICG標(biāo)記熒光技術(shù)評估吻合口周圍的血流，并獲得了良好效果。Zehetner J等[20]研究在術(shù)中使用ICG標(biāo)記熒光技術(shù)對150例患者的胃移植物的灌注情況進(jìn)行評估和量化，結(jié)果顯示血流灌注區(qū)域與吻合口漏的發(fā)生有關(guān)。Ohi M等[21]研究表明，ICG標(biāo)記熒光技術(shù)可用來評估食管-胃腸道吻合口的灌注情況。任朋等[22]研究采用ICG判斷腸管的血流情況，結(jié)果顯示其可明顯降低患者術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，且不會延長手術(shù)時間和增加手術(shù)難度。以上研究均證實采用ICG標(biāo)記熒光技術(shù)實時評估術(shù)中灌注情況，可有效降低吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險，并證實將吻合口放置在良好的灌注區(qū)域時，吻合口瘺的可能性將進(jìn)一步降低，其原因可能為ICG標(biāo)記熒光技術(shù)通過成像系統(tǒng)就可以動態(tài)觀察腸管的血流情況;同時，ICG在可見光下對組織幾乎不會染色，不會影響手術(shù)視野，其本身的特性完全可以應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)中。

4 ICG標(biāo)記熒光技術(shù)在胃癌術(shù)中的實施

在進(jìn)行ICG標(biāo)記熒光評估灌注時，必須要確定最佳時間。大多數(shù)情況下，其是在吻合后進(jìn)行的，如果熒光顯示存在分界，可能需重新調(diào)整吻合部位;另有研究認(rèn)為，評估應(yīng)在吻合之前進(jìn)行，以便根據(jù)灌注情況確定定位[22-25]。由于ICG性質(zhì)特殊，在注射前相對不穩(wěn)定，并且熒光較弱，尤其是當(dāng)暴露于光線下時，必須在稀釋后6～10 h內(nèi)使用。因此，在醫(yī)療應(yīng)用中，ICG以粉末形式進(jìn)行生產(chǎn)和分發(fā)，以減少其在使用前的分解。但I(xiàn)CG與血漿蛋白結(jié)合后，其在注射幾秒鐘內(nèi)就具有光譜穩(wěn)定性[13]。有研究指出[26]，ICG應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，以無菌注射用水配制成2.5 mg/ml的濃度，注射完成時間不應(yīng)超過30 min。注射路徑可由外周經(jīng)靜脈置管注射入1～3 ml ICG溶液，隨后注射入10 ml生理鹽水沖管。術(shù)中ICG靜脈注射完成后，NIR腹腔鏡調(diào)整至綠色熒光模式，注射完成后3～5 min內(nèi)注意觀察吻合口的熒光情況;出現(xiàn)綠色熒光后，不斷切換綠色與紅藍(lán)色熒光模式，密切觀察吻合口及附近胃壁或腸壁熒光的完整度、強(qiáng)度[27，28]。因ICG其半衰期為3～4 min，入血后10～20 min可被完全代謝，因此在短時間內(nèi)重復(fù)注射無問題，必要時可重復(fù)給藥;評估重建部位時，建議連續(xù)兩次操作之間至少應(yīng)間隔15 min[13，26]。

5 ICG標(biāo)記熒光技術(shù)評估吻合口灌注的效果

對于灌注效果的評估，已有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。Kim JC等[23]研究采用ICG標(biāo)記熒光技術(shù)評估灌注效果，其將ICG灌注程度分為5級，通過半定量判斷ICG所顯示的腸管血流灌注情況。Ohi M等[21]研究將食管-胃吻合后的區(qū)域進(jìn)一步劃分灌注效果，在ICG注射后15～40 s內(nèi)可視化的區(qū)域歸為快灌注區(qū)域，40～60 s內(nèi)可視化的區(qū)域歸為慢灌注區(qū)域，未可視化的歸為低灌注區(qū)域;其中快或慢灌注區(qū)域均定義為灌注良好，而低灌注定義為灌注不足。Kumagai Y等[24]研究通過使用ICG標(biāo)記熒光技術(shù)檢查分析食管-胃吻合后的消化道，建立了“90 s規(guī)則”以確認(rèn)吻合部位的良好血液灌注;若在ICG熒光血管造影顯示90 s內(nèi)增強(qiáng)的區(qū)域進(jìn)行吻合，表明重建胃管中的血流灌注量已足夠;若切除顯示增強(qiáng)時間超過90 s的區(qū)域，表明建胃管中的血流灌注量可以避免胃管壞死。此外，還有研究通過特殊軟件制作具有參數(shù)的熒光強(qiáng)度曲線，使組織灌注測量更為精準(zhǔn)[25]。Huh YJ等[26]研究根據(jù)Sherwinter評分系統(tǒng)對血供情況給出了具體的標(biāo)準(zhǔn)：1分為無熒光，2分為有斑片狀無熒光部位，3分為熒光完全且強(qiáng)度均勻，4分為熒光完全且局部呈高強(qiáng)度，5分為熒光完全且整體呈高強(qiáng)度。該評分建議各吻合口或殘端的血供評分應(yīng)在3分或以上，可減少因血供障礙導(dǎo)致的消化道瘺。

6總結(jié)

盡管胃癌患者可通過手術(shù)治療獲得臨床療效，但術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥仍影響著患者遠(yuǎn)期生存和生活質(zhì)量。因此，對胃癌患者的治療不應(yīng)只著眼于癌癥本身，而應(yīng)綜合治療，防治胃癌術(shù)后各種并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量。使用ICG標(biāo)記熒光技術(shù)，對腹腔鏡尤其全腹腔鏡胃癌根治術(shù)具有重要意義。通過術(shù)中靜脈注射ICG，可在熒光腹腔鏡直接觀察吻合口的灌注情況，再經(jīng)過量化評估，能顯著降低因血供障礙引起的胃癌術(shù)后消化道瘺的發(fā)生率。但I(xiàn)CG標(biāo)記熒光技術(shù)的遠(yuǎn)期療效仍需更多證據(jù)加以證實，以期獲得確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其需要通過大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照試驗進(jìn)行進(jìn)一步研究，以建立該技術(shù)在相關(guān)吻合術(shù)中的廣泛使用和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的實用性。

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收稿日期：2019-10-19;修回日期：2019-10-28

編輯/杜帆