王琪，李雪萍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)康復(fù)醫(yī)學(xué)科，南京 210006)

他汀類藥物是臨床上常用的降脂藥物[1]，也是心腦血管疾病預(yù)防的基石[2]。他汀類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶降低總膽固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，從而降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率[3]。近年來，在基礎(chǔ)及臨床層面，他汀類藥物被用于治療骨骼肌肉疾病的研究均取得了一定進(jìn)展。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過穩(wěn)定基質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫以及抵抗炎癥反應(yīng)來治療動(dòng)脈粥樣硬化[4]，而動(dòng)脈粥樣硬化和骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)在發(fā)病機(jī)制的某些方面存在相關(guān)性。因此，有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)OA的作用可能是通過預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生而間接介導(dǎo)的，他汀類藥物也可以應(yīng)用于治療骨骼肌肉疾病[5]。同時(shí)，有越來越多的證據(jù)表明，他汀類藥物除具有降低膽固醇的主要作用外，還兼有其他重要的多效性作用(如保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、改善內(nèi)皮功能障礙、抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)骨密度和抗氧化性能)[6]；另外，他汀類藥物還具有安全、低風(fēng)險(xiǎn)性的特征[7]?，F(xiàn)就他汀類藥物對(duì)骨骼肌肉疾病的治療及作用機(jī)制予以綜述。

1 保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨

OA是以骨關(guān)節(jié)軟骨退變和丟失、伴有不同程度滑膜炎為主要特征的一種退行性疾病。OA的標(biāo)志性病理改變是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解，而關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的主要組成成分是Ⅱ型膠原和蛋白聚糖。當(dāng)OA發(fā)生病變時(shí)，Ⅱ型膠原和蛋白聚糖受到破壞，進(jìn)而誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，因此保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞需要阻止Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的降解[8]。有研究證據(jù)表明，他汀類藥物可能通過影響炎癥和脂質(zhì)代謝等途徑延緩Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的降解，從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞[6]。

1.1抑制炎癥因子 炎癥在OA的發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，他汀類藥物對(duì)細(xì)胞炎癥有多重影響。在細(xì)胞水平上，他汀類藥物能抑制白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor nec-rosis factor-α，TNF-α)等促炎因子的產(chǎn)生，其中，IL-1是發(fā)病過程中重要的促炎因子，其能調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的功能，并加速軟骨基質(zhì)細(xì)胞的分解，因此，關(guān)節(jié)滑液中IL-1 的含量是反映OA中關(guān)節(jié)軟骨損傷程度的一項(xiàng)指標(biāo)[9]。IL-1能夠刺激大多數(shù)導(dǎo)致軟骨降解的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的產(chǎn)生，MMP在關(guān)節(jié)軟骨降解過程中起重要作用，對(duì)軟骨細(xì)胞的直接作用也已被證實(shí)，可能是他汀類藥物的作用靶點(diǎn)[6]。而MMP-13最擅長(zhǎng)水解Ⅱ型膠原的化學(xué)鍵。首先，IL-1誘導(dǎo)MMP-13的表達(dá)和活化，引起軟骨分解；其次，IL-1與TNF-α有協(xié)同放大作用，進(jìn)一步加劇關(guān)節(jié)軟骨的分解；此外，IL-1還可以促進(jìn)滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞合成并釋放其他炎癥因子，引起滑膜炎癥及骨吸收，從而促進(jìn)OA的進(jìn)展[10]。

有實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了關(guān)節(jié)內(nèi)注射他汀類藥物治療兔OA的療效，結(jié)果表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射他汀類藥物可以減少細(xì)胞基質(zhì)降解，抑制促炎細(xì)胞因子，從而限制軟骨的降解[11]。另有一項(xiàng)對(duì)人類軟骨細(xì)胞的體內(nèi)研究報(bào)道指出，他汀類藥物能夠抑制IL-1誘導(dǎo)產(chǎn)生MMP，刺激骨形成蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成[12]。由此可見，他汀類藥物可以減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抑制MMP表達(dá)，防止軟骨基質(zhì)降解及退變，延緩關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的衰老[13]。

1.2促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) OA已被認(rèn)為是一種代謝性疾病[14]，而脂代謝紊亂在其軟骨退變中起重要作用。膽固醇代謝是脂代謝的重要過程之一，骨關(guān)節(jié)的軟骨細(xì)胞存在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，如果存在這種流出障礙，脂質(zhì)會(huì)在軟骨細(xì)胞內(nèi)過度沉積，從而使軟骨細(xì)胞肥大增生，軟骨骨化，加重OA軟骨退變的嚴(yán)重程度[15]。OA軟骨細(xì)胞膽固醇流出率顯著降低的同時(shí)，伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Ⅱ型膠原表達(dá)的減少，進(jìn)一步說明膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降對(duì)軟骨細(xì)胞的影響[16]。他汀類藥物可促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使膝OA總體進(jìn)展率減少50%以上，降低OA的長(zhǎng)期生存率[17]。上述研究表明，他汀類藥物可通過影響OA軟骨細(xì)胞膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，產(chǎn)生保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，但具體的途徑和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 改善關(guān)節(jié)血管內(nèi)皮功能

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatic arthritis，RA)是一種自身免疫性炎癥性疾病，與心血管疾病發(fā)病率和病死率過高有關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化最早期的病理改變是血管內(nèi)皮功能障礙。近年來調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，RA患者的內(nèi)皮依賴性顯著降低，說明RA患者存在血管內(nèi)皮損傷，可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[18]。

2.1降低氧化型LDL(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL) 他汀類藥物在降低LDL和血清總膽固醇水平的同時(shí)也可降低C反應(yīng)蛋白水平[19]。研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL通過動(dòng)脈粥樣硬化，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，刺激單核細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞平滑肌增生，使內(nèi)皮信號(hào)通路受損及細(xì)胞增殖活性氧種類增多，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性ox-LDL在RA和相關(guān)疾病活動(dòng)中升高[20]。還有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用辛伐他汀40 mg/d，持續(xù)4周，ox-LDL/LDL比值降低，提示反應(yīng)性形成的活性氧類減少[21]，進(jìn)一步說明他汀類藥物能有效減少活性氧類種類，降低ox-LDL，保護(hù)關(guān)節(jié)血管內(nèi)皮。

2.2抗炎和調(diào)節(jié)免疫 研究已證實(shí)，他汀類藥物對(duì)血管內(nèi)皮的有益作用不僅體現(xiàn)在血脂水平[22]，還可以通過調(diào)節(jié)免疫、抗炎等，改善血管內(nèi)皮功能，減少炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集，抑制損傷部位發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而穩(wěn)定并消退動(dòng)脈粥樣斑塊[1]。他汀類藥物作用于關(guān)節(jié)血管內(nèi)皮的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制主要包括：①抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，進(jìn)而抑制白細(xì)胞溢出血管系統(tǒng)[23]。②降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶在體內(nèi)、體外的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的生成，促使其表達(dá)并分泌一氧化氮，而一氧化氮能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞并阻止其活化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基的表達(dá)[24]。③減少炎癥因子和其他介質(zhì)的分泌，他汀類藥物抑制核因子κB激活單核細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥刺激來減少大量的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，核因子κB是40多個(gè)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄監(jiān)管機(jī)構(gòu)[25]；據(jù)報(bào)道，阿托伐他汀和辛伐他汀可顯著降低循環(huán)IL-6和IL-1β水平[26]。④降低T淋巴細(xì)胞的活化，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的功效，他汀類藥物通過抑制抗原呈遞所必需的共刺激分子，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化，同時(shí)下調(diào)CD40的表達(dá)[27]；據(jù)報(bào)道，辛伐他汀能抑制小鼠研究中1型T細(xì)胞的反應(yīng)，1型T細(xì)胞可通過滑膜巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，刺激炎癥反應(yīng)[28]。⑤干擾單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)的趨化作用，Pasceri等[29]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1；氟伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀也被報(bào)道可降低高膽固醇血癥患者的MCP-1水平[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，服用阿托伐他汀組的RA患者28項(xiàng)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分均顯著改善，C反應(yīng)蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率，以及腫脹的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)明顯降低；另外，阿托伐他汀組內(nèi)皮依賴性動(dòng)脈舒張活性升高，進(jìn)一步提示他汀類藥物可能通過抗炎作用改善RA患者的血管內(nèi)皮功能[30]。以上研究說明，RA患者存在血管內(nèi)皮損傷，他汀類藥物具有改善RA患者血管內(nèi)皮功能的潛能[7]。

3 增加骨量及骨密度

3.1促進(jìn)骨生成 他汀類藥物可以促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，部分是通過增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)的產(chǎn)生以及骨鈣素基因的表達(dá)等達(dá)到增加骨量、改善骨密度的目的[31]。他汀類藥物增強(qiáng)BMP-2基因表達(dá)的機(jī)制主要包括：①通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路增加BMP-2，BMP-2通過Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化[32]；②通過抑制甲羥戊酸途徑，阻斷下游產(chǎn)物的合成，同時(shí)抑制Rho相關(guān)激酶的活性，從而增加BMP-2和骨保護(hù)蛋白的表達(dá)[33]；③通過激活和誘導(dǎo)成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子——核心結(jié)合因子的功能及表達(dá)誘導(dǎo)BMP-2活性，進(jìn)而刺激成骨細(xì)胞分化，調(diào)控成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可刺激髖關(guān)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和BMP-2生成，進(jìn)而有助于血管生成和新骨的形成[33]。他汀類藥物還能通過抑制多能干細(xì)胞的成脂分化來促進(jìn)骨生成，當(dāng)脂肪細(xì)胞分化增多時(shí)，成骨作用則減弱，提示脂肪細(xì)胞形成在骨生成環(huán)節(jié)起重要作用[34]。

3.2抑制骨吸收 他汀類藥物通過干擾破骨細(xì)胞功能、在體外抑制骨吸收以及促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡等，對(duì)骨骼產(chǎn)生有益作用。實(shí)驗(yàn)表明，IL-6是強(qiáng)有力的骨吸收因子，是骨丟失的重要原因，它能促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和骨吸收增加，而他汀類藥物可分解IL的產(chǎn)物，減少細(xì)胞因子的生成[9]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以抑制破骨細(xì)胞的活性，從而抑制骨吸收，對(duì)骨質(zhì)疏松癥具有保護(hù)作用[35]。另外，他汀類藥物還能通過抑制破骨細(xì)胞分化因子誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子通路的激活，從而抑制破骨細(xì)胞生成[34]。由此可見，他汀類藥物具有促進(jìn)成骨細(xì)胞活性和抑制破骨細(xì)胞增殖的雙重作用。

3.3改善骨微結(jié)構(gòu) 他汀類藥物不僅有促進(jìn)骨生成和抑制骨吸收的作用，還有改善固定彈性、增強(qiáng)機(jī)械硬度、抵抗破壞應(yīng)力等療效?？诜练ニ25 mg/(kg·d)]和洛伐他汀[20 mg/(kg·d)]60 d后，去卵巢大鼠血鈣水平、成骨基因表達(dá)水平、骨小梁骨密度、骨體積/總體積、骨厚度均顯著升高[36]。另有實(shí)驗(yàn)通過兔雙側(cè)卵巢切除術(shù)建立骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可顯著提高最大載荷、剛度、吸能能力等力學(xué)參數(shù)，改善骨微結(jié)構(gòu)[37]。上述研究表明，他汀類藥物不僅可以保護(hù)成骨細(xì)胞，具有抗破骨作用，還對(duì)改善骨的生物學(xué)力度有顯著作用，為他汀類藥物的臨床研究提供了一個(gè)新的方向。

4 他汀類藥物對(duì)骨骼肌肉的不良反應(yīng)

雖然他汀類藥物的耐受性和安全性一般情況下較好，但不良事件仍較常見，尤其是與他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良事件，是最常見的不良事件類型[38]。從臨床角度看，與他汀類藥物有關(guān)的肌病可分為4類。

4.1肌痛和(或)輕度高肌酸激酶(creatine kinase，CK)血癥 臨床上患者通常小腿和大腿發(fā)生疼痛，但有時(shí)是擴(kuò)散的，影響所有肌肉，同時(shí)可能伴有輕微的CK升高，通常<1 000 IU/L；這種輕微的他汀類藥物引起的肌肉毒性是停藥的常見癥狀和原因，但不危及患者生命，而且這種臨床癥狀是可變的，有些患者即使在停止使用他汀類藥物后仍會(huì)出現(xiàn)肌痛和(或)輕度CK升高[39]。

4.2橫紋肌溶解 橫紋肌溶解的特征是CK濃度高(>100倍)，但界定橫紋肌溶解的證據(jù)是急性腎小管性肌紅蛋白尿和腎損害以及腎肌紅蛋白沉積引起的壞死小管[40]。在嚴(yán)重的橫紋肌溶解病例中，肌無力可能是主要表現(xiàn)，但通常是短暫的，停藥后幾天就會(huì)消失。橫紋肌溶解癥相對(duì)罕見，而較輕程度的肌痛和輕度高CK血癥更常見。

4.3自限性毒性他汀類肌病 自限性毒性他汀類肌病是一種非免疫介導(dǎo)的疾病，患者在治療過程中的嚴(yán)重程度表現(xiàn)不一，通常為近端肌無力(更嚴(yán)重的可影響基本日常活動(dòng))和CK水平升高(2 000～20 000 IU/L)。肌痛也是一個(gè)常見癥狀，患者通常要進(jìn)行肌肉活檢，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的臨床演變，他汀類藥物停用后，自限性毒性他汀類肌病可以推遲4～6周，如果臨床癥狀逐步改善，肌肉活檢是不必要的[41]。

4.4免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM) IMNM是一種真正的自身免疫性肌病，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性近端肌無力，累及兩肢束，CK值為正常值上限的10～100倍(2 000～20 000 IU/L)，肌電圖表現(xiàn)為肌纖維再生壞死，炎癥少見，炎癥細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞組成[42-43]。某些免疫介導(dǎo)的特征(如內(nèi)皮膜攻擊復(fù)合物沉積在非壞死纖維以及主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子表達(dá))是IMNM的額外病理特征，而他汀類藥物停藥通常不會(huì)改善患者的癥狀是IMNM的區(qū)別特征。在運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，他汀相關(guān)肌肉癥狀(statin-associated muscle symptoms，SAMS)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，其發(fā)生率與安慰劑相似，但SAMS的發(fā)生率在觀察性研究中顯著增高，觀察性試驗(yàn)證實(shí)，常規(guī)劑量使用他汀類藥物的患者發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)較高，但橫紋肌溶解癥仍罕見[44]。而高劑量他汀類藥物的使用會(huì)增加SAMS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，用較高劑量他汀類藥物治療的高脂血癥患者會(huì)出現(xiàn)輕至中度的肌肉反應(yīng)[42]。一項(xiàng)研究對(duì)在法國(guó)的7 924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療，比較各類他汀藥物所致肌病的發(fā)生率，結(jié)果顯示：辛伐他汀>阿托伐他汀>普伐他汀>氟伐他汀[45]。

5 小 結(jié)

近年來的研究表明，他汀類藥物具有抗炎、抗軟骨細(xì)胞老化、調(diào)節(jié)免疫、防止細(xì)胞外基質(zhì)降解、增強(qiáng)骨密度等作用[46]，為他汀類藥物治療骨關(guān)節(jié)相關(guān)疾病提供了可能。但他汀類藥物治療的具體機(jī)制仍不明確，其作用的藥物靶點(diǎn)和通路也不清楚，故未來的研究應(yīng)著眼于他汀類藥物治療骨關(guān)節(jié)疾病的具體機(jī)制。盡管他汀類藥物具有令人滿意的安全性，且耐受性良好，但許多接受他汀類藥物治療的患者在臨床實(shí)踐中均報(bào)告有肌肉癥狀，SAMS也呈逐漸增多趨勢(shì)。相信隨著骨骼肌肉疾病基礎(chǔ)與臨床研究的進(jìn)一步深入，他汀類藥物有望成為改變骨骼肌肉疾病進(jìn)程的藥物。