李闖，石少波，楊波

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430060)

隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響人類(lèi)的身心健康。此外，抑郁癥也成為嚴(yán)重的全球性心理疾病，造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。抑郁癥是一種以心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退為特征的情緒障礙，已成為獨(dú)立于傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素(年齡、高血壓、高血脂、糖尿病等)外的新的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約1/5的美國(guó)人一生中會(huì)受到抑郁的影響[1]，普通人群的抑郁癥患病率約為10%，但冠心病患者的抑郁癥患病率高達(dá)15%～30%[2]。對(duì)30個(gè)國(guó)家和地區(qū)的調(diào)查顯示，抑郁癥的總患病率、1年患病率和終生患病率分別為12.9%、7.2%和10.8%[3]。而我國(guó)尚缺乏對(duì)抑郁癥發(fā)病率以及抑郁癥和冠心病共病現(xiàn)狀的大規(guī)模調(diào)查。目前抑郁癥和冠心病的研究多采用抑郁癥狀量表，并常表現(xiàn)為劑量-反應(yīng)模式[4]，即更高水平的抑郁癥狀和更高的冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但兩者相互聯(lián)系的機(jī)制尚未闡明。抑郁癥與冠心病的相關(guān)機(jī)制較復(fù)雜，因此，應(yīng)對(duì)抑郁癥和冠心病之間的相互影響進(jìn)行深入了解，必要時(shí)采取合理的干預(yù)措施，以提高患者生活質(zhì)量、改善心血管疾病預(yù)后。現(xiàn)對(duì)抑郁癥和冠心病的相互影響、共病機(jī)制以及抗抑郁治療的療效等方面的研究予以綜述，以促進(jìn)跨學(xué)科的研究。

1 抑郁癥與冠心病的相互影響

抑郁癥是冠心病的高度伴發(fā)疾病，也是冠心病的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。一項(xiàng)對(duì)女性長(zhǎng)達(dá)18年的縱向研究證實(shí)，抑郁癥是女性發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且抑郁癥和冠心病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素更強(qiáng)[7]。抑郁癥和冠心病相互影響，冠心病也會(huì)增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。楊華[8]采用醫(yī)院焦慮/抑郁量表調(diào)查對(duì)住院冠心病患者進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，31%的冠心病患者伴有焦慮或抑郁。對(duì)200例心肌梗死后患者的追蹤發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者發(fā)病后1年抑郁的發(fā)生率為25%[9]。心肌梗死后患者生活質(zhì)量的降低、較高的病死率和再住院率、患者對(duì)疾病的長(zhǎng)期擔(dān)憂(yōu)和心理負(fù)擔(dān)，均可能加重其焦慮或抑郁的發(fā)展。因此，抑郁癥和冠心病是雙向疾病，即抑郁癥可導(dǎo)致冠心病，冠心病也可增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

此外，抑郁癥還可促進(jìn)冠心病不良終點(diǎn)事件的發(fā)生，使冠心病的心血管病死率和全因死亡率升高[10]。冠心病患者的抑郁癥狀越重，預(yù)后越差，不良終點(diǎn)事件發(fā)生率越高。一項(xiàng)對(duì)1 024例冠心病患者的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥是冠心病患者12個(gè)月死亡率的重要危險(xiǎn)因素(HR=3.19，95%CI1.32～7.69)，并與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。綜上所述，抑郁癥是冠心病患者預(yù)后不佳的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，即便采取最合適的二級(jí)預(yù)防治療，抑郁仍可導(dǎo)致冠心病患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果，故應(yīng)重視此類(lèi)患者的院外隨訪(fǎng)，以便隨時(shí)提供更合理的治療，最大限度地降低心血管相關(guān)病死率。

2 抑郁癥與冠心病的共病機(jī)制

目前，關(guān)于抑郁癥與冠心病共病的研究較多，但兩者的共病機(jī)制尚未完全闡明，發(fā)病前和發(fā)病后抑郁癥對(duì)冠心病的影響機(jī)制是否相似也有待進(jìn)一步明確。抑郁癥和冠心病的相互關(guān)聯(lián)主要與自主神經(jīng)功能紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸功能異常、炎癥反應(yīng)過(guò)度激活、內(nèi)皮功能障礙、血小板過(guò)度活化以及患者的行為學(xué)異常等有關(guān)。

2.1自主神經(jīng)功能紊亂 自主神經(jīng)功能紊亂的特征在于交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的不平衡，包括交感神經(jīng)過(guò)度活躍和副交感神經(jīng)功能減退。與未合并抑郁癥的冠心病患者相比，合并抑郁癥的冠心病患者的心率變異性和心率較低、壓力感受器敏感性降低、QT間期變異性增加和心率震蕩[2,4]，均反映了自主神經(jīng)功能紊亂。

抑郁癥患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增加，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者血漿和尿中兒茶酚胺水平和靜息心率均增高[12]。交感神經(jīng)張力增高、兒茶酚胺的持續(xù)釋放使腎上腺素能受體作用增強(qiáng)，導(dǎo)致冠心病、心律失常甚至心源性猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁合并心肌梗死組大鼠的血漿腎上腺素、去甲腎上腺素水平升高，心肌酪氨酸羥化酶表達(dá)水平高于心肌梗死組且左心室體積增大、心肌壁變薄，表明抑郁可能通過(guò)增強(qiáng)交感神經(jīng)活性以及心室重構(gòu)導(dǎo)致不良預(yù)后[13]。

迷走神經(jīng)興奮后釋放的乙酰膽堿作用于心肌M受體，使心肌收縮力和心率降低，從而降低心肌耗氧量，保護(hù)心臟。通過(guò)刺激迷走神經(jīng)增加心臟間質(zhì)的乙酰膽堿釋放，降低心肌梗死的損傷作用，這可能與乙酰膽堿減緩心肌細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能障礙和抑制細(xì)胞相關(guān)凋亡有關(guān)，表明迷走神經(jīng)活性和乙酰膽堿的保護(hù)作用不僅局限于心肌細(xì)胞，還可能減少梗死時(shí)血管周?chē)装Y和損傷[14]。β受體阻滯劑已在臨床使用多年，通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性發(fā)揮心臟保護(hù)作用，但針對(duì)興奮迷走神經(jīng)的臨床研究較少。交感神經(jīng)拮抗和迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合治療能否改善合并抑郁癥的冠心病患者的預(yù)后有待進(jìn)一步的研究。

2.2HPA軸功能異常 抑郁癥和焦慮癥的HPA軸功能障礙在動(dòng)物模型或患者研究中均已得到廣泛證實(shí)，急性和慢性的壓力暴露可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變(如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素分泌釋放的增加)均可影響心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠模型的糖皮質(zhì)激素水平明顯升高，并可使體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的成活率降低[16]。糖皮質(zhì)激素能夠直接影響心血管的病理生理機(jī)制，通過(guò)正性肌力、升高血壓、增加心肌耗氧量，提高心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，并過(guò)度激活交感神經(jīng)，可見(jiàn)HPA軸功能障礙可能與過(guò)度激活的交感神經(jīng)共同提高冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，HPA軸功能障礙和交感神經(jīng)相互影響共同作用可導(dǎo)致心肌應(yīng)激耐受不良和其他改變[17]。

2.3炎癥反應(yīng)過(guò)度激活 C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)展中具有重要作用，可對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。抑郁與炎癥相互作用，即抑郁可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，炎癥因子也可以導(dǎo)致抑郁[18]。炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活在情緒障礙和心血管疾病中很常見(jiàn)，并可能在這些疾病的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮作用[19]。炎癥過(guò)程與冠心病的進(jìn)展和不良心臟事件有關(guān)。在小鼠模型中，慢性應(yīng)激還會(huì)增加巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生長(zhǎng)和易損性，與過(guò)度的梗死發(fā)生和損傷有關(guān)[20]。研究表明，在冠心病患者中，高水平的高敏C反應(yīng)蛋白與基線(xiàn)時(shí)的抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；在隨訪(fǎng)期間，高敏C反應(yīng)蛋白水平與抑郁癥的發(fā)生率呈正相關(guān)[21]。隨著越來(lái)越多的炎癥標(biāo)志物被用于抑郁癥和冠心病的研究，炎癥反應(yīng)參與抑郁癥和冠心病共病的機(jī)制將被進(jìn)一步闡明。

2.4內(nèi)皮功能障礙 抑郁對(duì)心臟事件的影響可能通過(guò)內(nèi)皮功能障礙來(lái)介導(dǎo)。內(nèi)皮功能障礙可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，主要受血管舒張因子減少、血管收縮因子增加和炎癥因子等影響。血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilatation，F(xiàn)MD)是評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能最常用的方法。與單純冠心病患者相比，冠心病合并抑郁癥患者的絕對(duì)FMD值和百分比明顯降低，表明抑郁可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[22]。血管舒張功能的降低可能與內(nèi)源性一氧化氮減少有關(guān)[23]，接受慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激的實(shí)驗(yàn)組抑郁大鼠模型的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒縮反應(yīng)明顯降低，而直接一氧化氮供體硝普鈉或非一氧化氮依賴(lài)性激動(dòng)劑罌粟堿可引起實(shí)驗(yàn)組和正常對(duì)照組大鼠的血管擴(kuò)張[24]。因此，當(dāng)血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時(shí)，內(nèi)源性一氧化氮可能降低，最終導(dǎo)致冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

2.5血小板功能障礙 促進(jìn)血小板活化和血小板聚集的因素可以促使急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)展，血小板活化和聚集可能是抑郁癥與冠心病共病的重要機(jī)制。Ormonde do Carmo等[25]對(duì)未接受過(guò)治療22例抑郁癥患者和27名正常對(duì)照者的血液樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血小板中蛋白質(zhì)的羰基化增加，且磷酸二酯酶5過(guò)表達(dá)，使血小板凝集性增加。Williams等[26]對(duì)300例冠狀動(dòng)脈疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，與單純冠狀動(dòng)脈疾病患者相比，合并抑郁癥的冠狀動(dòng)脈疾病患者血液中血清素受體更多，血小板更易聚集。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，抑郁癥共病冠心病患者的血小板比積和活性升高[27]。血小板過(guò)度活化和聚集使凝血系統(tǒng)對(duì)內(nèi)皮損傷的反應(yīng)更敏感，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更高，易導(dǎo)致ACS的發(fā)生。

2.6行為學(xué)異常 抑郁癥患者的行為異常也可能促進(jìn)冠心病的發(fā)展，抑郁癥患者往往對(duì)周?chē)挛飭适d趣，體力活動(dòng)減少。對(duì)5 888名老年人進(jìn)行抑郁癥狀評(píng)估和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，體力活動(dòng)和抑郁癥狀均是心血管疾病死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且兩者之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[28]。可見(jiàn)，在老年人抑郁癥狀所致心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)中，缺乏體育鍛煉占很大比例。合并抑郁癥的冠心病患者對(duì)醫(yī)囑的依從性較差，不能按要求服用藥物，導(dǎo)致心臟不良事件的增加，此外，此類(lèi)患者更容易出現(xiàn)抽煙、酗酒[19,29]。抑郁癥患者很少參加心臟康復(fù)計(jì)劃，部分患者服用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥后會(huì)出現(xiàn)超重或肥胖，上述行為學(xué)異常均增加了冠心病發(fā)病的可能。

對(duì)于抑郁癥與冠心病共病的分子機(jī)制研究，大多集中在抑郁癥對(duì)冠心病的影響，少有文獻(xiàn)探討冠心病作為危險(xiǎn)因素對(duì)促進(jìn)抑郁癥發(fā)生發(fā)展的影響。冠心病患者抑郁癥的發(fā)生可能與心肌受損或冠心病伴發(fā)的全身血管病變導(dǎo)致的大腦缺氧有關(guān)[30-31]。受損心肌不能向大腦輸送足夠的血液，導(dǎo)致大腦長(zhǎng)期處于缺血、缺氧狀態(tài)，從而引發(fā)腦功能障礙所致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抑郁癥等精神障礙。一項(xiàng)大規(guī)模的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，心臟病家族史使抑郁癥的發(fā)生率升高20%，冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素三酰甘油與抑郁癥存在因果關(guān)系[32]，從遺傳學(xué)和生活環(huán)境方面證實(shí)了冠心病對(duì)抑郁癥的發(fā)生作用。綜上所述，抑郁癥和冠心病共病的機(jī)制眾多，但相關(guān)分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。以上多種機(jī)制可能相輔相成、相互交聯(lián)，共同形成復(fù)雜的因果關(guān)系網(wǎng)，共同促進(jìn)冠心病的發(fā)展。目前尚不能確定哪種機(jī)制的作用更重要，需要更多研究的進(jìn)一步闡明。

3 抗抑郁治療與冠心病患者的預(yù)后

由于抑郁癥是冠心病及其不良預(yù)后的強(qiáng)有力危險(xiǎn)因素，因此明確在冠心病的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗抑郁治療能否改善冠心病患者的預(yù)后十分必要。抑郁的治療主要包括心理治療、藥物治療、物理療法和運(yùn)動(dòng)療法。

研究顯示，精神疾病干預(yù)措施可略改善冠心病患者的心理狀況，但未明確改善患者的心臟預(yù)后[4]。使用抗抑郁劑舍曲林(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)干預(yù)合并抑郁癥的冠心病患者的SADHART隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，舍曲林抗抑郁治療組患者血漿血小板/內(nèi)皮激活標(biāo)志物(如血小板因子4和β-血栓球蛋白)顯著減少，表明舍曲林抗抑郁治療可能通過(guò)降低血小板活性和改善血管內(nèi)皮功能來(lái)降低心臟不良事件發(fā)生率，但缺乏更進(jìn)一步的研究證據(jù)[33]。隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，舍曲林可改善ACS患者的抑郁癥狀和生活質(zhì)量，是治療ACS后抑郁癥的安全藥物，但并不能改善患者預(yù)后[34]。目前尚未發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療能降低抑郁癥合并冠心病患者的病死率，可能與患者精神癥狀緩解不明顯以及藥物副作用相關(guān)。

此外，Reavell等[35]對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受行為認(rèn)知療法的冠心病合并抑郁癥患者的心理狀況和生活質(zhì)量有所改善，但心臟相關(guān)病死率無(wú)顯著差別。一項(xiàng)納入35項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，心理干預(yù)治療可降低冠心病患者的心臟相關(guān)病死率，并緩解心理癥狀，但并不能降低總死亡率[36]。雖然終點(diǎn)事件未見(jiàn)減少，但抗抑郁治療可緩解患者情緒低落，提高生活質(zhì)量，因此應(yīng)積極對(duì)合并抑郁癥的冠心病患者進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的抗抑郁治療。

多種干預(yù)方式聯(lián)合治療抑郁癥合并冠心病患者的精神癥狀受到學(xué)者的關(guān)注。研究證實(shí)，對(duì)冠心病患者進(jìn)行抑郁癥篩查，并指導(dǎo)患者進(jìn)行抑郁癥狀自我管理，可能改善抑郁癥的結(jié)果[37]。對(duì)于冠心病伴發(fā)抑郁癥患者，指南建議采用壓力管理、個(gè)人或團(tuán)體咨詢(xún)、自我保健和藥物支持治療等干預(yù)措施[19]。對(duì)于伴有顯著癥狀或其他心理社會(huì)因素影響的抑郁癥患者，多通道干預(yù)措施聯(lián)合治療是更好的選擇，如心理治療、藥物治療和協(xié)作護(hù)理共同進(jìn)行。心血管專(zhuān)科醫(yī)師應(yīng)注意識(shí)別冠心病患者的抑郁癥狀，可對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，若抑郁程度較重，應(yīng)解決抑郁問(wèn)題，以促進(jìn)患者健康和生活質(zhì)量改善。精神科醫(yī)師對(duì)合并冠心病的抑郁癥患者進(jìn)行抗抑郁治療時(shí)，應(yīng)綜合評(píng)估抗抑郁藥物對(duì)心血管疾病的影響，必要時(shí)采取多學(xué)科診療，為患者提供最佳的治療方案。

4 小 結(jié)

抑郁癥和冠心病之間存在雙向的密切聯(lián)系。抑郁癥在冠心病患者中非常普遍，并可作為冠心病不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)冠心病可增加抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兩者共病的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，相互影響，需要更多基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步闡明。部分患者的抑郁癥狀可能被冠心病癥狀所掩蓋，尤其抑郁癥狀較輕的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該意識(shí)到冠心病患者中抑郁癥的高發(fā)病率，必要時(shí)可以對(duì)冠心病患者進(jìn)行抑郁篩查，并對(duì)抑郁患者采取適當(dāng)措施進(jìn)行干預(yù)。恰當(dāng)?shù)母深A(yù)途徑能改善患者的癥狀和生活質(zhì)量，但在改善心血管相關(guān)病死率和全因死亡率方面的作用有待進(jìn)一步研究，未來(lái)研究應(yīng)更注重通過(guò)干預(yù)措施減少抑郁癥患者不良心臟事件的發(fā)生。