陳晶晶，徐格林

0 引 言

卒中是中國(guó)居民致死和致殘的首要原因[1-2]。中國(guó)每年有240萬(wàn)新發(fā)卒中患者，其中110萬(wàn)人死于卒中[3]。卒中發(fā)生一年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[4]。卒中還給社會(huì)、家庭和個(gè)人帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。盡管血管內(nèi)介入治療可改善部分急性缺血性卒中患者的預(yù)后，但仍有超過(guò)一半的患者預(yù)后不佳。因此，卒中的預(yù)防就顯得尤其重要。吸煙是卒中發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素之一，約有20%的卒中發(fā)生與吸煙有關(guān)[6-7]。中國(guó)居民吸煙率高是高卒中發(fā)病率的一個(gè)重要原因。本文回顧了吸煙與卒中之間的關(guān)聯(lián)研究，對(duì)吸煙增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，對(duì)戒煙可能降低人群卒中發(fā)病率進(jìn)行展望。

1 吸煙和卒中的關(guān)聯(lián)性

流行病學(xué)和隊(duì)列研究均證實(shí)，吸煙會(huì)顯著增加缺血性卒中和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此成為卒中的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[6-9]。吸煙者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者2～3倍[6,9]。在吸煙者中，吸煙量和卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在量效關(guān)系。這種量效關(guān)系不僅存在于老年人，也存在于青年人中；不僅存在于抽煙較多的男性，也存在于抽煙較少的女性中；不僅存在于主動(dòng)吸煙者，也存在于被動(dòng)吸煙者中[6,10-12]。

2 吸煙導(dǎo)致卒中的機(jī)制

吸煙導(dǎo)致卒中的機(jī)制復(fù)雜，可分為直接作用和間接作用。直接作用是煙草中的有害成分損害血管或血液，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化或血液高凝狀態(tài)，最終引發(fā)卒中。間接作用是煙草中的有害成分誘發(fā)高血壓、糖尿病、房顫等危險(xiǎn)因素，從而間接增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。

煙草中有7000多種化學(xué)物質(zhì)，目前已確定有300多種對(duì)人體有害。煙草中的有害物質(zhì)會(huì)促進(jìn)自由基生成，提高機(jī)體的炎性反應(yīng)，誘發(fā)血管損傷[13]。煙霧中的有害物質(zhì)常以顆粒和氣態(tài)2種形式存在。吸煙時(shí)，絕大多數(shù)顆粒物會(huì)沉積于肺泡壁的纖維組織中，而氣態(tài)物質(zhì)則可透過(guò)肺泡壁進(jìn)入血液。氣態(tài)物質(zhì)激發(fā)的自由基活性僅數(shù)秒，而沉積在肺泡壁的顆粒所激發(fā)的自由基活性可長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)月，對(duì)組織造成持久性傷害[14]。

煙草中的多種有害物質(zhì)可造成血液高凝狀態(tài)，同時(shí)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[14]。血液高凝狀態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中發(fā)生的2個(gè)重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，煙霧中的物質(zhì)可加速血小板活化和聚集，減少纖維蛋白降解，刺激紅細(xì)胞增生，提高血液黏滯度，降低血流速度，增強(qiáng)血管收縮，降低腦血流量，這些因素均會(huì)增加缺血性和出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。煙霧中的成分還會(huì)與阿司匹林相互作用，引起阿司匹林抵抗，從而影響阿司匹林等抗血小板藥物預(yù)防卒中的功能[15]。

煙霧中的有害成分會(huì)直接損傷血管內(nèi)膜，抑制NO生成，降低血管彈性，促進(jìn)炎癥因子和白細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤(rùn)，從而啟動(dòng)或加重動(dòng)脈粥樣硬化。另外，煙霧中的有害成分還會(huì)導(dǎo)致脂代謝紊亂，升高血液膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及氧化型低密度脂蛋白水平，降低高密度脂蛋白水平，這些因素也會(huì)易化動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[14]。

吸煙會(huì)誘發(fā)高血壓、糖尿病、房顫等危險(xiǎn)因素，從而增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[17]。高血壓是卒中最主要的危險(xiǎn)因素[18]。血壓越高，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[19-21]。煙霧中的有害化學(xué)物質(zhì)會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低動(dòng)脈血管彈性，增加動(dòng)脈血管剛性，這是高血壓發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制[22-25]。吸煙產(chǎn)生的有害物質(zhì)本身即可收縮血管，直接引起血壓升高，這種血壓升高往往對(duì)藥物治療不敏感[16]。著名的Framingham研究證實(shí)，重度吸煙者(每天40支以上)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是輕度吸煙者(每天10支以下)的2倍[6]。

吸煙還會(huì)誘發(fā)糖尿病。相對(duì)于從不吸煙者，當(dāng)前吸煙者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大約增加37%，以往吸煙者增加14%，被動(dòng)吸煙者增加22%[26-27]。每天吸煙超過(guò)20支的人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)提高增加25%。戒煙者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐漸降低，在戒煙10年后，罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)與不吸煙者相當(dāng)。煙草中的尼古丁等有害物質(zhì)可直接損害胰島細(xì)胞，從而減少胰島素的分泌，或使胰島細(xì)胞對(duì)血糖的反應(yīng)變得不敏感。煙霧中的有害物質(zhì)還可改變體內(nèi)脂肪的分布，從而使人體產(chǎn)生胰島素抵抗[28-29]。煙草中含有的鉛、砷、鎘等重金屬會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，或可直接損傷胰島β細(xì)胞，從而引發(fā)糖尿病[30-32]。

房顫是導(dǎo)致心源性卒中的主要原因[33]。吸煙對(duì)房顫發(fā)生會(huì)產(chǎn)生短期和長(zhǎng)期影響。短期效應(yīng)為尼古丁可刺激交感神經(jīng)，加快心率，升高血壓[34]；尼古丁還會(huì)干擾心臟內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)或引發(fā)竇房結(jié)細(xì)胞離子通道功能異常，從而誘發(fā)心房纖顫[35]。長(zhǎng)期效應(yīng)為尼古丁可能促進(jìn)心房纖維化發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致房性心律失常的發(fā)生[36]。另外，吸煙導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，從而增加心肌梗死和房顫的可能[37]；吸煙引發(fā)的慢阻肺也會(huì)增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38-39]。吸煙還與血脂異常[40]、腹型肥胖等相關(guān)，都會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[41]。

3 吸煙對(duì)卒中預(yù)后的影響

有關(guān)吸煙對(duì)卒中預(yù)后的影響，目前研究結(jié)果并不一致，其中爭(zhēng)議較大的一個(gè)現(xiàn)象就是“吸煙溶栓矛盾”。吸煙溶栓矛盾最初在心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)。在接受靜脈溶栓治療的心肌梗死患者中，吸煙者比不吸煙者具有更好的預(yù)后[42-43]。之后，在急性缺血性卒中患者中也觀察到類似結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受靜脈溶栓的卒中患者中，吸煙者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)低于不吸煙者[44]。2005年發(fā)病的NINDS Ⅱ研究發(fā)現(xiàn)，在接受靜脈溶栓的卒中患者中，吸煙者24 h神經(jīng)功能改善的程度比不吸煙者更大，吸煙者1年后卒中死亡率也更低[45]。阿替普酶急性卒中溶栓安全應(yīng)用的監(jiān)測(cè)研究也發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施靜脈溶栓的缺血性卒中患者中，吸煙者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)低于不吸煙者[46]。還有研究報(bào)道了吸煙者溶栓后血管再通率和組織再灌注率更高[47]；Kvistad等[48]研究提示，吸煙者在靜脈溶栓后短期預(yù)后更好(出院后一周或出院當(dāng)時(shí))。

但也有研究并未發(fā)現(xiàn)抽煙的這些利益。Aries等[49]開(kāi)展的研究并未發(fā)現(xiàn)吸煙可降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，吸煙者3個(gè)月后功能預(yù)后也并未好轉(zhuǎn)。有學(xué)者認(rèn)為，在接受靜脈溶栓的卒中患者中，吸煙者功能預(yù)后稍好的原因在于混雜因素的存在，而非吸煙本身的作用所致[50]。在中國(guó)開(kāi)展的溶栓治療與急性缺血性腦卒中監(jiān)測(cè)(TIMS-China)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙對(duì)溶栓預(yù)后的影響與卒中TOAST分型(卒中病因分型)有關(guān)，僅在大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者中，吸煙與溶栓后更低的腦出血率及死亡率相關(guān)[51]。2018年，Kurmann等[52]發(fā)現(xiàn)，在大腦中動(dòng)脈閉塞的患者中，吸煙者溶栓后血管再通率比不吸煙者高。研究者認(rèn)為，吸煙本身并不能改善卒中的預(yù)后，吸煙表面上的“保護(hù)”作用其實(shí)是由于吸煙者和不吸煙者卒中類型不同所致。卒中是一種高度異質(zhì)性的疾病，影響其預(yù)后的因素相當(dāng)復(fù)雜，此前發(fā)現(xiàn)的“吸煙溶栓矛盾”尚需深入研究。

由于存在“吸煙溶栓矛盾”，吸煙對(duì)缺血性卒中短期預(yù)后的影響目前也無(wú)定論。Lee等[53]認(rèn)為，吸煙不影響卒中的短期預(yù)后。Ovbiagele等[54]學(xué)者則認(rèn)為，吸煙者患卒中后短期預(yù)后相對(duì)不佳。有研究報(bào)道，在大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者中，吸煙者90 d預(yù)后較差[55]。還有研究觀察到，卒中發(fā)生后吸煙者短期預(yù)后較好[56]。

有關(guān)吸煙對(duì)卒中復(fù)發(fā)影響的研究尚鮮有報(bào)道。一般來(lái)說(shuō)，曾經(jīng)吸煙者(卒中前戒煙者)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)介于吸煙者和不吸煙者之間[57]。但在一些研究中，曾經(jīng)吸煙者被歸類為不吸煙者[58,61]。若以復(fù)合血管事件(心梗、卒中復(fù)發(fā)、死亡)為終點(diǎn)，與不吸煙者相比，曾經(jīng)吸煙者發(fā)生復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)處于中等水平，卒中當(dāng)時(shí)吸煙者發(fā)生復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)最高[62]。另外值得注意的是，在卒中發(fā)生后的一年中，40%～94%的吸煙者戒煙，有37%的吸煙者在卒中5年后戒煙[63-65]。目前關(guān)于吸煙和卒中長(zhǎng)期預(yù)后的研究中，絕大多數(shù)是基于卒中當(dāng)時(shí)的吸煙狀態(tài)，并未考慮卒中后吸煙行為的改變。有2項(xiàng)研究考慮了卒中后戒煙對(duì)卒中預(yù)后的影響，但并未探究卒中后繼續(xù)吸煙對(duì)卒中長(zhǎng)期預(yù)后的影響[66-67]。

4 戒煙對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的影響

戒煙是預(yù)防卒中的有效措施，因而被各國(guó)卒中防治指南所推薦[17,68]。Framingham研究發(fā)現(xiàn)，卒中風(fēng)險(xiǎn)在戒煙后2年開(kāi)始顯著下降，戒煙后5年卒中風(fēng)險(xiǎn)基本可降低到不吸煙者的水平[6]。Kawachi等[69]研究發(fā)現(xiàn)，女性吸煙者無(wú)論每天吸煙量多少，在戒煙2～4年后卒中風(fēng)險(xiǎn)均顯著地降低。另一項(xiàng)在中年男性中開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，戒煙的效果在5年內(nèi)就已經(jīng)體現(xiàn)，5年后卒中風(fēng)險(xiǎn)并未持續(xù)下降[57]。另外，與血壓正常的人比較，高血壓患者戒煙后卒中風(fēng)險(xiǎn)下降更明顯[57]。

吸煙導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化難以被逆轉(zhuǎn)，但吸煙導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)完全可被逆轉(zhuǎn)。戒煙2周后，血流速度、血液碳氧血紅蛋白等指標(biāo)顯著改善。戒煙2個(gè)月后，戒煙者的血流速度和碳氧血紅蛋白水平已經(jīng)與不吸煙者相當(dāng)[70]。戒煙后腦血流量也會(huì)很快增高[15]。

有關(guān)戒煙對(duì)于卒中復(fù)發(fā)的研究數(shù)量有限。Alvarez等[66]開(kāi)展的研究并沒(méi)有觀察到戒煙對(duì)卒中復(fù)發(fā)的影響，可能與觀察時(shí)間較短、樣本量較小有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，在平均觀察4.8年后，戒煙顯著降低了卒中后死亡率，也顯著降低了心梗、卒中及死亡的復(fù)合事件的發(fā)生率；與持續(xù)吸煙者相比，卒中后戒煙者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了33%[67]。

基于南京卒中注冊(cè)系統(tǒng)分析吸煙狀態(tài)與卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的研究納入3069例首次卒中患者，其中1331例(43.4%)為非吸煙者，263例(8.6%)為曾經(jīng)吸煙者，1475例(48.0%)為當(dāng)前吸煙者。在卒中后第1次隨訪期內(nèi)，有908例(61.6%)吸煙者戒煙。在平均2.4年的隨訪期內(nèi)，與非吸煙者相比，曾經(jīng)吸煙者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.16(95%CI：0.75～1.79)，卒中后戒煙者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.31(95%CI：0.99～1.75)，卒中后持續(xù)吸煙者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.93(95%CI：1.43～2.61)。在持續(xù)吸煙者中，吸煙量越大，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高[71]。

5 展 望

盡管當(dāng)前已將吸煙確定為卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但吸煙究竟如何引發(fā)卒中仍有諸多問(wèn)題尚待回答。開(kāi)展這類實(shí)驗(yàn)研究的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是很難建立吸煙的慢性模型，進(jìn)而對(duì)吸煙的遠(yuǎn)期危害進(jìn)行評(píng)估。在誘導(dǎo)和易化動(dòng)脈粥樣硬化方面，吸煙和糖尿病、高血壓等其他危險(xiǎn)因素存在明顯交互作用，而遺傳差異也會(huì)影響個(gè)體對(duì)煙草產(chǎn)物的反應(yīng)性，因此單純的動(dòng)物模型往往無(wú)法模擬人體內(nèi)的復(fù)雜狀況。最近發(fā)展起來(lái)的血管內(nèi)超聲、血管內(nèi)光學(xué)干涉成像、數(shù)字模擬3D打印等成像技術(shù)，使得在體評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化成為可能，利用這些技術(shù)有望進(jìn)一步探索吸煙與卒中之間的因果關(guān)系。