朱青青，方英，蔣琳，朱偉

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科，b.腫瘤科，南京210029)

茶是通過對茶葉進行多種加工而制成的飲品，我國茶文化的歷史悠久，目前茶是世界范圍內(nèi)僅次于水的第二大飲品[1]。根據(jù)加工程度和發(fā)酵水平的差異，常將茶分為綠茶(少發(fā)酵)、紅茶(完全發(fā)酵)和烏龍茶(半發(fā)酵)[2]。我國綠茶出口量占綠茶產(chǎn)量的17%～19%，以亞洲、非洲國家消費居多；紅茶出口量占紅茶總量的70%～80%，通常以北美和歐洲消費居多；烏龍茶在日本消費較多[3-4]。

茶中含有豐富的植物化學物質(zhì)，包括黃酮類、單寧類、咖啡因、多酚類、硼酸、茶堿、花青素沒食子酸等。隨著代謝組學、基因組學、蛋白質(zhì)組學等技術的應用，茶葉中有效成分的作用效果及分子機制逐漸被揭示，其中對綠茶中表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)的研究較多。EGCG具有多種生理和藥理作用，被認為是綠茶及烏龍茶中最有效的活性成分[5-7]。紅茶的功效來自EGCG、表兒茶素沒食子酸酯、茶黃素等多種功能成分的共同作用。多項研究表明，茶可以調(diào)節(jié)代謝性疾病、慢性炎癥性疾病及腫瘤[8-10]，如2型糖尿病、類風濕關節(jié)炎，還在一定程度上對心血管疾病、炎癥性腸病及阿爾茨海默病等疾病具有保護作用[11-13]。

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，隨著經(jīng)濟的發(fā)展、人口的老齡化、人們生活方式的改變，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢。近年來，飲茶對預防和治療糖尿病的價值越來越受到重視。已有研究證明，飲用無糖茶或咖啡可使糖尿病發(fā)病率降低14%～25%[14]。因此，茶可能是預防糖尿病的飲品。不同種茶在糖尿病治療中的作用存在差異，尋找針對不同代謝紊亂及糖尿病并發(fā)癥的茶品的依據(jù)，將為糖尿病的個體化治療提供幫助。現(xiàn)就不同種茶對糖尿病治療作用及機制的研究進展予以綜述。

1 綠茶的糖尿病治療機制

1.1改善糖代謝、降低血糖 綠茶中的主要成分為兒茶素類化合物，包括兒茶素、表兒茶素、表沒食子兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯和EGCG，其中60%～65%為EGCG[15]。研究表明，EGCG具有抗氧化、抗突變、抗病毒、抑制炎癥反應和增強機體免疫等功能[16]。

目前對綠茶降血糖在人群中研究主要為糖尿病前期患者。一項對60例糖尿病前期患者進行綠茶干預的隊列研究證實，綠茶可降低糖尿病前期患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)[17]。一項關于飲茶的大樣本(4 808例糖尿病前期患者)研究顯示，飲用綠茶人群空腹血糖受損的發(fā)生風險降低，表明飲綠茶可能改善糖尿病前期患者的血糖，逆轉糖尿病前期的病程進展[18]。

對EGCG降血糖機制初步探討，以阿卡波糖為陽性對照藥，比較不同底物及酶對EGCG抑制酶活性影響的實驗發(fā)現(xiàn)，中劑量[50 mg/(kg·d)]、高劑量[200 mg/(kg·d)]EGCG可降低大鼠空腹血糖，改善糖耐量；體外實驗亦發(fā)現(xiàn)，EGCG可在一定程度上抑制α-葡萄糖苷酶活性[19]。另有研究證實，綠茶中EGCG對淀粉消化酶具有非競爭性抑制作用[20]。Oh等[21]研究亦顯示，綠茶提取物對哺乳動物α-葡萄糖苷酶有抑制作用，可發(fā)揮抗糖尿病作用，且抑制作用較烏龍茶和紅茶提取物強。與麥芽糖酶和葡糖淀粉酶活性相比，綠茶對蔗糖酶活性的抑制作用最強。由此可見，EGCG可能通過抑制α-葡萄糖苷酶活性對多種酶活性發(fā)揮抑制作用，進而抑制葡萄糖腸道吸收，降低血糖。

對大鼠肝癌H4IIE細胞的研究發(fā)現(xiàn)，綠茶中不含EGCG的水溶性部分亦可預防糖尿病，降低葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和肝細胞核因子4α的表達水平[22]?？梢?，綠茶中的某些成分可通過抑制肝臟糖異生相關酶改善糖尿病。目前尚缺乏綠茶對糖尿病作用的臨床研究，還需對不同飲食習慣下綠茶的降血糖效果進行探索。

1.2改善血脂 在血脂代謝方面目前綠茶也有一些最新的研究進展。一項納入120例超重女性患者比較食用綠茶及二甲雙胍降血脂及血糖效果的隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)發(fā)現(xiàn)，綠茶控制超重女性血脂和血糖的效果優(yōu)于二甲雙胍，可顯著降低超重女性總膽固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)水平[23]。對高脂小鼠模型的研究顯示，小鼠血清TC和三酰甘油(triglyceride，TG)水平顯著降低，高密脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平升高，LDL水平受到抑制；此外，還發(fā)現(xiàn)綠茶改善血清和肝臟中抗氧化相關指標超氧化物歧化酶的活性和氧化相關指標丙二醛的含量[24]?？梢姡G茶可能逆轉高脂飲食引起的氧化應激。但對日本健康女性的研究發(fā)現(xiàn)，飲用綠茶后血漿總兒茶素與TG和LDL水平呈弱負相關；尿液中總兒茶素與TG和LDL呈微弱負相關，其中EGCG、表兒茶素沒食子酸酯與TC呈中度負相關；而空腹血糖及胰島素水平與血漿、尿兒茶素無關，表明綠茶中多種兒茶素與健康人血漿脂質(zhì)改善有關，但并不降低正常血糖水平[25]。

為了進一步比較綠茶中兒茶素與EGCG的功能，Ahmad等[26]對大鼠進行差異飲食(正常飲食、高膽固醇飲食、高蔗糖飲食、高膽固醇加高蔗糖飲食)實驗研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食下，與未加用兒茶素及非EGCG飲食大鼠相比，兒茶素組與EGCG組大鼠TC和LDL顯著降低，以兒茶素組降低更明顯；在高糖飲食下，大鼠血清葡萄糖和胰島素水平也顯著降低，以EGCG組降低更明顯，表明EGCG具有降低血糖的作用。由此可見，綠茶中EGCG主要發(fā)揮降血糖的作用，而兒茶素預防高膽固醇血癥的效果較好。

目前，綠茶改善血脂作用的研究主要在高脂血癥動物模型中進行。對高脂喂養(yǎng)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可顯著降低腸膽汁酸含量，增加膽汁酸、TC和總脂質(zhì)的糞便排泄，緩解代謝異常和脂肪肝。通過對脂質(zhì)和膽汁酸肝代謝基因信使RNA表達的檢測發(fā)現(xiàn)，EGCG可能顯著提高膽固醇7α-羥化酶、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶、LDL受體和清道夫受體B1的信使RNA水平，表明EGCG可能調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)的生物合成，進而改善血脂，也可能通過調(diào)節(jié)膽汁酸合成間接抑制腸道的脂質(zhì)吸收，使高脂飲食小鼠的血脂水平正?；痆27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，綠茶中有效成分可誘導肥胖大鼠脂肪組織生成AMP活化蛋白激酶，從而抑制脂肪酸、膽固醇、TG的合成，激活脂肪酸吸收和脂肪酸氧化，進而降低血漿和肝臟的脂質(zhì)含量，減輕脂肪肝[28]。綜上所述，綠茶中兒茶素及EGCG具有一定的改善血脂功能，但尚未在糖尿病患者及其他代謝紊亂患者中進行驗證。

1.3改善胰島素抵抗及炎癥 綠茶可能具有改善糖尿病胰島素抵抗、恢復胰島素敏感性的作用。研究表明，綠茶中EGCG可以增加葡萄糖轉運體4(glucose transporter type 4，GLUT4)信使RNA的表達[28]。胰島素敏感者GLUT4的增加是胰島素抵抗者及2型糖尿病患者的3倍[29]。因此，GLUT4表達增加可能改善胰島素抵抗。Hsu等[30]對80例肥胖2型糖尿病患者進行為期16周飲用綠茶的RCT研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，綠茶并沒有改善穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，與基線HOMA-IR相比，飲用綠茶后HOMA-IR和胰島素水平顯著降低，HbA1c降低了0.4%?？梢姡G茶可能改善胰島素抵抗，但其改善作用相對較弱，仍需進一步研究的確定。

除改善胰島素抵抗外，綠茶還具有抗炎及氧化應激作用。Gennaro等[31]對1型糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，綠茶可降低牙周組織中促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α和破骨相關核因子κB配體受體激活劑的表達，同時增加抗炎細胞因子白細胞介素-10、成骨相關因子以及Runt相關轉錄因子2的表達，且這種炎癥及骨質(zhì)改善在90 d的實驗各階段均可檢測出，故認為這種抗炎、骨保護作用與綠茶攝入劑量無關，表明綠茶可能改善1型糖尿病牙周病牙槽骨的吸收。但有研究表明，過量攝入綠茶是韓國成年人牙周病的危險因素[32]。因此，綠茶對骨的作用機制還需要進一步研究。

對自身免疫性疾病的研究表明，EGCG可保護NOD小鼠下頜下腺免受自身免疫誘導的炎癥，并降低血清自身抗體水平和減少淋巴細胞浸潤，抑制細胞凋亡活性，同時還可抑制細胞核增殖標志物增殖細胞核抗原和Ki-67的表達，表明EGCG可用于延遲或控制NOD小鼠干燥綜合征樣自身免疫性疾病[33]。EGCG的抗炎機制目前尚不明確，EGCG可通過改變組蛋白去乙?；傅幕钚院鸵种坪艘蜃应蔅增強調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)的功能[34]。因此，應進一步探索綠茶中EGCG在合并自身免疫性疾病糖尿病患者中的作用。

1.4改善糖尿病微血管并發(fā)癥 目前，2型糖尿病微血管并發(fā)癥是糖尿病治療的重要部分，對改善糖尿病患者的預后至關重要。對2型糖尿病大鼠體外循環(huán)急性腎損傷模型的研究發(fā)現(xiàn)，EGCG有腎保護作用，2型糖尿病大鼠口服EGCG可降低急性腎損傷早期生物標志物(肌酐、腎損傷分子-1、中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白)的水平；采用免疫組織化學染色方法發(fā)現(xiàn)，EGCG的抗氧化應激特性對腎臟具有保護作用[35]。Peixoto等[36]對糖尿病合并高血壓大鼠腎模型的研究發(fā)現(xiàn)，在不降低收縮壓的情況下，綠茶仍具有腎臟保護作用，其機制可能是綠茶可以抑制足細胞LRP6(一種Wnt受體)表達水平的降低，抑制Wnt通路失活，減少足細胞凋亡。此外，綠茶還可以抑制糖原合成酶激酶3β與p53的相互作用，并抑制p53表達、凋亡以及白蛋白內(nèi)流的增加，減少足細胞凋亡，從而減少白蛋白尿。Kang等[37]對db/db糖尿病腎病模型小鼠的體外和體內(nèi)研究驗證了綠茶對糖尿病腎病的預防價值。綠茶易獲得，且制備簡單，對糖尿病腎病患者有保護性作用，但目前仍需在人群中對綠茶的作用機制進行長期前瞻性隨訪研究。

此外，綠茶還具有減體重、降血壓的作用。研究發(fā)現(xiàn)，綠茶可抑制女性糖尿病患者腰臀比，并從連續(xù)飲用第14周開始降低男性和女性的平均動脈壓，但該研究時間較短，無法證明綠茶對空腹血糖和HbA1c的影響[38]。為期4周的RCT研究顯示，綠茶可降低糖尿病伴有輕度高血壓患者的收縮壓及舒張壓[39]?？梢?，除改善糖、脂代謝紊亂外，綠茶還具有抗氧化應激、預防糖尿病腎病、降血壓等多方面益處，但是否可改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗仍需進一步探索。

2 紅茶的糖尿病治療機制

紅茶作為世界范圍內(nèi)的主要消費茶類，為完全發(fā)酵茶。茶葉的不同制作工藝使其中的多酚類物質(zhì)氧化、聚合、縮合，生成茶黃素、茶紅素等有色物質(zhì)。紅茶對糖尿病及糖尿病前期患者也具有降血糖作用。Butacnum等[40]對糖尿病前期患者進行RCT研究發(fā)現(xiàn)，飲用低濃度及高濃度紅茶(分別含紅茶聚合多酚110 mg和220 mg)均可顯著降低無糖尿病人群以及糖尿病前期患者蔗糖攝入后的血糖增量曲線下面積，且紅茶可能降低攝入蔗糖后的餐后血糖。Mahmoud等[41]對2型糖尿病患者進行為期12周的飲用紅茶的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，紅茶并不降低2型糖尿病患者的體質(zhì)指數(shù)及空腹血糖，但每日飲用600 mL紅茶者的外周血HbA1c水平顯著降低，表明紅茶的降血糖作用可能與劑量相關。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，紅茶有降低餐后血糖的作用[42]；隨后對小鼠模型的進一步研究顯示，發(fā)酵茶(紅茶及烏龍茶)可能通過增加磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B以及AMP活化蛋白激酶的磷酸化表達促進磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和AMP活化蛋白激酶依賴性信號轉導途徑，誘導GLUT4易位；此外，紅茶還增加了骨骼肌中胰島素β受體的表達，且胰島素β受體與胰島素結合也促進了胰島素依賴性的GLUT4易位，以上兩種途徑均促進了GLUT4向骨骼肌質(zhì)膜的轉運，并促進了骨骼肌質(zhì)膜攝取葡萄糖，從而使血糖降低[42]，但此機制尚未在糖尿病患者中得到驗證。Miyata等[43]對糖尿病小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，紅茶中茶黃素和茶黃素A可以降低血糖，還可以改善脂代謝紊亂，且喂食紅茶的糖尿病小鼠糞便脂肪排泄量較高，TG明顯降低，表明紅茶中的成分可能通過抑制腸道脂肪吸收降低TG。2型糖尿病患者服用紅茶后HDL水平顯著升高，但其他血脂及脂蛋白水平無明顯變化[44]。目前，對于紅茶改善血脂的作用還存在一定爭議，需要進一步的驗證。

此外，紅茶還具有一定的抗炎、抗氧化應激作用。對腎衰竭大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，紅茶中茶黃素及茶紅素可使血糖、尿素和肌酸酐下降，增加胰島素和抗氧化指數(shù)，表明紅茶除具有一定的腎保護作用外，還可能具有抗氧化應激作用[45]。2型糖尿病患者飲用不同濃度紅茶的研究證實，每天攝入300 mL紅茶對血清丙二醛有明顯抑制作用；每天攝入600 mL紅茶可顯著降低血清C反應蛋白水平，并提高谷胱甘肽水平，表明紅茶可降低2型糖尿病患者的C反應蛋白水平，改善氧化應激[46]。在糖尿病大鼠模型中，紅茶改善氧化應激相關指標也得到驗證[47]。對紅茶的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用機制的研究發(fā)現(xiàn)，飲用紅茶的2型糖尿病患者Treg細胞表達增加，Treg細胞/輔助性T細胞17的比值增高，紅茶作用于Treg細胞，而Treg細胞可減輕自身免疫損傷，輔助性T細胞17可誘導多種自身免疫損傷，這一特性在1型糖尿病中更明顯[41,48]。因此，紅茶改善糖尿病患者血糖效果的作用可能與其攝入劑量相關，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能，但效果不如綠茶明確。

3 烏龍茶的糖尿病治療機制

烏龍茶中含有茶多酚、茶紅素、茶多糖、咖啡因等成分，這些成分可參與血糖及血脂的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，飲用烏龍茶1個月可降低2型糖尿病患者的血糖[49]。在健康人群中，烏龍茶并未顯示出降血糖和調(diào)節(jié)胰島素的作用，表明烏龍茶的降血糖作用可能依賴于血糖水平，有助于維持血糖穩(wěn)定性[50]。烏龍茶還具有改善血脂的作用。對飲用以低、中、高劑量烏龍茶為主要成分復合茶的高脂血癥大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，各組高脂血癥大鼠體重均明顯下降，血清TC、TG較空白對照組顯著下降，HDL明顯升高；且中、高劑量組大鼠糞便中脂肪含量顯著增加，表明烏龍茶中的某些成分可促進脂肪排泄，進而調(diào)節(jié)脂質(zhì)譜[51]。在復合茶中，烏龍茶成分具有降血脂的作用，對單用烏龍茶灌胃高脂血癥小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，烏龍茶可以降低血清TC和LDL水平；此外，肝臟丙二醛、肝臟指數(shù)降低，血清和肝臟超氧化物歧化酶的活性亦有所上升，可見除調(diào)節(jié)血脂外，烏龍茶多糖還具有抗氧化的作用[52]。

除具有改善血脂、抗氧化等作用，烏龍茶還具有其他優(yōu)勢。林薇等[53]研究發(fā)現(xiàn)，除影響血脂外，烏龍茶還可改變尿酸代謝；此外，烏龍藥茶(混合淡竹葉等中藥)不僅可降低大鼠血漿丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、TC、TG、LDL水平，升高HDL水平，還可降低尿酸、黃嘌呤氧化酶水平，且烏龍藥茶降低尿酸的作用優(yōu)于淡竹葉等中藥。此外，烏龍藥茶還具有保護高脂血癥大鼠血管內(nèi)皮細胞的作用，可提高機體一氧化氮水平，降低內(nèi)皮素-1水平，表明烏龍藥茶中烏龍茶成分可能具有舒張血管、抗血管收縮的內(nèi)皮細胞保護功能，效果優(yōu)于淡竹葉等中藥[54]。對高脂血癥肥胖患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，飲用烏龍茶可能具有抗動脈硬化的作用[55]，但仍需進一步臨床研究的驗證。

4 普洱茶的糖尿病治療價值

普洱茶是我國特有的傳統(tǒng)茶品，屬于部分發(fā)酵茶，其主要活性成分茶褐素在普洱茶發(fā)酵過程中形成，具有一定程度的調(diào)節(jié)血糖及血脂作用。Xu等[56]研究表明，在實驗周期中，飲用普洱茶(40 mg/kg)小鼠與服用二甲雙胍(15 mg/kg)小鼠的血糖變化無明顯差異；此外，飲用普洱茶可改善小鼠血清和肝臟超氧化物歧化酶、丙二醛水平，使血清谷胱甘肽過氧化物酶活性升高，表明普洱茶還可改善小鼠的氧化應激。普洱茶中茶褐素可能改善高血糖早期胰島抵抗損害的程度。對高糖大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，茶褐素能抑制高糖飲食大鼠血清空腹胰島素水平，升高2型糖尿病HOMA-IR，預防胰島β細胞功能指數(shù)降低；此外，茶褐素灌胃大鼠肝臟和胰腺病理切片顯示，胰島細胞損害得到改善[57]。

對db/db小鼠模型的研究表明，普洱茶可能通過多種代謝途徑抑制空腹胰島素及血糖升高，并可改善口服葡萄糖耐量實驗中的胰島素反應延遲，且呈劑量依賴性；體外實驗顯示，普洱茶可增加人肝癌HepG2細胞對葡萄糖的攝取，并抑制腸蔗糖酶、麥芽糖酶和胰淀粉酶的活性[58]。采用核磁共振代謝組學法的研究顯示，普洱茶灌胃后，大鼠血清甘氨酸和膽堿水平顯著降低，牛磺酸、肉毒堿和HDL水平顯著提高；而普洱茶灌胃后血清肉毒堿水平顯著增加，肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ和Ⅱ活性明顯變化，表明普洱茶加速了脂肪酸代謝，可能改善脂質(zhì)代謝[59]。高脂血癥人群飲用普洱茶的RCT研究證實，飲用普洱茶可以減輕患者體重，并可改善患者的脂質(zhì)特征，該作用可能出現(xiàn)在飲用4周內(nèi)，4～8周后患者血脂水平會逐漸回歸基線水平，表明普洱茶改善血脂的作用較短暫，隨著時間延長，其作用逐漸減弱；且未發(fā)現(xiàn)普洱茶與空腹血糖、血壓、C反應蛋白等相關[60]。因此，普洱茶對糖尿病患者的降糖、降脂作用還需進一步研究。

5 小 結

目前尚無有效降低糖尿病患者血糖和血脂的飲品，茶可滿足人們對飲品的口感需求，還可改善糖尿病患者的多種代謝紊亂，但相關研究受到人群飲食習慣和地域的限制，標準化的多中心前瞻性隊列研究較少。綠茶富含EGCG，適用范圍相對較廣，目前在糖尿病前期患者中的研究較多，具有改善糖脂代謝、抗氧化應激的作用；紅茶、烏龍茶及普洱茶亦具改善糖脂代謝、抗氧化應激作用，但仍處于動物實驗研究階段，尚未得到人群廣泛驗證，效果尚不明確。對不同種茶的比較研究有助于明確每種茶的作用機制，將為糖尿病患者的針對性治療提供參考。