李鑫,閆影,孫志偉,張文君

(哈爾濱商業(yè)大學藥學院,黑龍江 哈爾濱 150076)

經(jīng)典名方療效確切、顯著，應用廣泛，但存在煎煮煩瑣、攜帶不便等諸多問題。為體現(xiàn)臨床應用優(yōu)勢，同時適應時代發(fā)展的趨勢，中藥復方顆粒劑應運而生[1]。為保證中藥復方顆粒劑能充分發(fā)揮出經(jīng)典名方原有臨床療效和安全性，本文從藥品基本屬性與要求出發(fā)，結(jié)合中藥復方新藥研發(fā)模式，探討中藥復方顆粒劑設計相關問題，促進中藥復方顆粒劑的臨床應用價值。

1 經(jīng)典名方的概述

經(jīng)典名方是指“目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑，來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑中。”為了推動經(jīng)典名方向前發(fā)展，2018年4月13日，我國首次頒布了《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》，目錄中100個經(jīng)典名方出自漢代至清朝的37部中醫(yī)典籍，涵蓋方名、出處、處方、制法及用法[2]。而頒布的100首經(jīng)典名方中湯劑和煮散占據(jù)較大比重，湯劑療效確切，但其煎服方法各異，口感欠佳、不易存儲，劑量沒有統(tǒng)一標準，阻礙了發(fā)展腳步。之所以將經(jīng)典名方制成復方顆粒劑，除在《簡化注冊規(guī)定》中湯劑類處方可直接制成顆粒劑外，顆粒劑是最能維持原方的療效特點，又完美地將經(jīng)典方劑轉(zhuǎn)換為快捷、簡單、方便的劑型[3]，解決湯劑帶來的弊端，改善了藥品的質(zhì)量，增加了患者使用依從性。無論是2018年關黃母顆粒、金蓉顆粒新藥申請批準，還是到新冠狀肺炎推薦藥“清肺達原顆?！眴柺繹4]，都為復方顆粒劑的名聲大噪提供契機，也為經(jīng)典名方二次開發(fā)提供了新的轉(zhuǎn)折點。

經(jīng)典名方無論是從理、法、方、藥的統(tǒng)一方面，還是臨床驗證方面，均堪稱典范。其多成分、多靶點的作用方式，在慢性病、復雜性疾病的治療中，具有獨特優(yōu)勢。Nature刊文中也曾指出多靶點藥物開發(fā)，在治療復雜性疾病中前景廣闊[5]。經(jīng)典方“達原飲”作為新冠狀肺炎病毒(COVID-19)的用藥推薦[6]，采用臨證辨治策略，減輕細胞因子風暴、平衡免疫，以多成分，多靶點、多途徑產(chǎn)生協(xié)同作用，降低 COVID-19的潛在風險[7]。經(jīng)典名方作為我國治療復雜性疾病的重大戰(zhàn)略資源，應擺在重要位置，特別是在面對尚無特效西藥治療的棘手疾病時，應充分發(fā)揮經(jīng)典名方辨證論治的優(yōu)勢，針對病因進行加減化裁，達到標本兼顧的治療目的。

2013年，在新藥創(chuàng)制科技專項中，已對黃芪桂枝五物湯、當歸六黃湯等 20 劑經(jīng)典名方進行研究；2015年，又以8首經(jīng)典名方為載體，開發(fā)“基于原方、高于原方”的創(chuàng)新中藥品種；2017年，“中藥經(jīng)典名方開發(fā)”課題再次獲得新藥創(chuàng)制科技重大專項支持，基于中醫(yī)典籍的經(jīng)典名方研發(fā)得到進一步深入推進；計劃2020年底完成芍藥甘草湯等8個經(jīng)典名方的研發(fā)工作[8]。長期臨床實踐證明經(jīng)典名方極具臨床價值，正成為中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要來源。

2 經(jīng)典名方是復方顆粒劑設計的核心支撐

中藥復方顆粒劑是以中醫(yī)理論為指導原則，以傳統(tǒng)用藥為經(jīng)驗，在經(jīng)典名方的基礎上，在傳承與創(chuàng)新中使用的安全有效的制劑之一。根據(jù)處方組成、各成分的性質(zhì)等特點，將現(xiàn)代技術(shù)與生產(chǎn)實際相結(jié)合。其制劑設計是以“傳統(tǒng)制備，現(xiàn)代質(zhì)控”為基本思路，遵循傳統(tǒng)制備方法，建立規(guī)范的現(xiàn)代生產(chǎn)制備工藝，以整體質(zhì)量屬性為核心，從其有效性與安全性出發(fā)，設計出質(zhì)量均一、穩(wěn)定、方便患者使用劑型[9]。在遵循原處方、原制法、原適應證的“三原”原則下進行顆粒劑的設計研究，既能將經(jīng)典的方劑的品質(zhì)發(fā)揚下去又能突出臨床應用優(yōu)勢。如甘草人參止血顆粒劑和湯劑治療消化道出血的療效相當，湯劑改善癥候顯著，顆粒劑起效更快[10]。傳統(tǒng)麻黃湯與麻黃顆粒劑，針對小鼠祛痰止咳功效方面，兩組療效無明顯差異，但顆粒劑用藥方便[11]。中藥復方顆粒劑不僅保留了原方劑的經(jīng)典特色，治療效果無差別，使用上更加方便。中藥復方顆粒機的設計為經(jīng)典名方生命添加鮮活動力，有力地保障經(jīng)典名方的健康持續(xù)發(fā)展。

3 中藥復方顆粒劑是經(jīng)典名方的結(jié)晶

3.1 以中醫(yī)理論指導為基礎 經(jīng)典名方作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥的精華，是通過“理-法-方-藥”指導實踐，是“法隨證立、方從法出”的核心內(nèi)涵。通過整體觀與辨證論治來指導君臣佐使的組方配伍。合理的方劑配伍，才能實現(xiàn)藥物的功效，提高臨床療效。對于中藥來講，單純套用化學藥物有效成分論是行不通的，如小柴胡湯事件的發(fā)生，就是與不按照傳統(tǒng)辨證施治而單純套用西醫(yī)用藥有關[12]。中藥復方顆粒劑作為新時代的中醫(yī)藥“代言人”，除了采用升降浮沉、君臣佐使、四氣五味的相形圖來指導臨床，還應采用化學成分群進行數(shù)字化分析，真正做到“數(shù)相結(jié)合法”，實現(xiàn)“傳承不泥古，創(chuàng)新不離宗”。

3.2 以臨床用藥經(jīng)驗為向?qū)?由于中藥復方成分復雜、工藝研究薄弱、評價方法的局限性，在中藥復方顆粒設計中，應以古人的臨床用藥經(jīng)驗與挖掘古代文獻作為導向，打破傳統(tǒng)中藥研發(fā)過于片面地遵循化學藥研發(fā)模式，就顯得尤為重要。如金花清感顆粒的研發(fā)成功，是以古代臨床用藥經(jīng)驗與現(xiàn)代科技方法相結(jié)合的時代碩果[13]。青蒿素的問世，也是對古籍記載的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁”的考量與比較[14]。補中益氣加減湯的產(chǎn)生，是柴胡“升也，陰中之陽”的經(jīng)驗導向[15]。所以以臨床用藥經(jīng)驗為導向?qū)⑦M一步推動經(jīng)典名方向前發(fā)展。

3.3 遵循質(zhì)量源于設計的理念 “質(zhì)量源于設計”(QbD)理念實質(zhì)是質(zhì)量設計、質(zhì)量賦予、質(zhì)量完善的過程[16]。傳統(tǒng)經(jīng)典名方就體現(xiàn)著QbD的觀念，從中醫(yī)的辨證論治到遣方用藥的布局，從“取其地，采其時”的藥材選擇到加工炮制，煎煮熬制，無一不是QbD具體體現(xiàn)。在設計時要發(fā)揮出研究的主動性，體現(xiàn)出設計的科學性，建立全面質(zhì)量保障系統(tǒng)[17]，確保藥品的質(zhì)量是設計出來的，而不再單純地依靠檢驗。首先以復方顆粒劑的質(zhì)量為設定目標，其次通過試驗手段找藥材-中間體-原料藥-顆粒劑之間相關的工藝參數(shù)的變化規(guī)律，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的波動因素，建立這些因素關系，實現(xiàn)工藝過程的有效控制。在美顏舒氣方提取工藝中，將QbD理念引入其中，優(yōu)化了美顏舒氣方顆粒劑的提取工藝過程，為其他研究奠定了基礎[18-19]。

3.4 保障制劑安全有效性 何首烏肝毒性事件的起源，龍膽瀉肝丸腎毒性的發(fā)生[20]，說明安全有效是復方制劑設計的基本原則。經(jīng)典名方源于古代醫(yī)籍，隨著時代的進步，不同時期處方劑量衡量的標準以及藥味的組成會有所差異。如以甘草瀉心湯為例，西晉王叔和整理編制的《傷寒論》中無“人參”藥味，在宋代林億整理校注的《傷寒論》版本中該方原文有“人參”[21]。在以經(jīng)典名方設計復方顆粒劑時，為確保復方顆粒劑安全有效性，需要對處方進行詳細考證，確定藥味組成，藥材基原與產(chǎn)地和用法制法等進行專項研究，嚴格遵照古代醫(yī)籍記載的制備和使用并與現(xiàn)代藥典相照應。保證“安全有效”性在各個環(huán)節(jié)的良好的傳遞[22]。注重臨床實踐性，配伍比例應與原方一致的觀念[23]。

3.5 整體質(zhì)量評價 中藥復方是“多成分、多靶點、多效應”的有機整體。而西藥“找成分、測含量、訂下限”模式難以滿足中藥的要求。目前“整體觀思想”是破解中藥質(zhì)控碎片化，突破重圍的重要指導。目前采用多維度、多元化的綜合集成模式進行操控[24]是較為合理的方法。在復方顆粒劑評價時，應發(fā)揮出經(jīng)典名方的整體觀原則，建立藥材-飲片-“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”-復方顆粒劑的相關性，形成鏈條式整體質(zhì)量控制系統(tǒng)。對君-臣-佐-使”藥材所對應多成分[25]，應與現(xiàn)代技術(shù)指紋圖譜、DNA條形碼技術(shù)、生物效應評價等相結(jié)合來反映中藥復方的有效成分群體，把握內(nèi)在藥效整體協(xié)同作用，充分表達出中藥質(zhì)量的整體性、一致性、藥效物質(zhì)的傳遞規(guī)律。

4 回歸經(jīng)典，傳承創(chuàng)新方法

4.1 藥材來源與炮制 藥材品種繁多，來源復雜，古今藥材異化，基原變遷，都會使藥材的質(zhì)量間存在差異。如藥材“白術(shù)”，南北朝之前，蒼白術(shù)不分家，后發(fā)現(xiàn)二者的功能療效相差甚遠[26]。枳實為蕓香科植物酸橙變異種或為甜橙干燥的幼果。宋代之前以枸橘為正品，明清時代酸橙取而代之[27]。因此理清基原變遷歷史，保證藥材道地。

炮制作為中藥制劑的支撐點，它的發(fā)展也迎來了機遇與挑戰(zhàn)。炮制方法的正確與否，對制劑的質(zhì)量有較大影響。如中藥全蝎的炮制工藝的多樣性，使其臨床療效難以保障[28]。建立規(guī)范定量的炮制技術(shù)。除了在注重傳承古代炮制技術(shù)的基礎上，應充分考慮社會進程，也應結(jié)合一些新的炮制理念如“四新八化”。做到“遵從經(jīng)典、符合藥典”的原則下做到“基本一致[29]。

4.2 劑量換算 “中醫(yī)治療的巧處在量上，中醫(yī)不傳之秘也在于量上”說明復方顆粒劑的設計要注重量效關系研究[30]。藥量多少可以影響藥力,進退亦可以左右藥效[31]。研究發(fā)現(xiàn)劑量不同的鱉甲煎丸對血小板聚集的功能影響不同[32]。經(jīng)典方劑是不同時代下的產(chǎn)物，且時期不同劑量衡量的尺度也會有所偏移，于是劑量有了絕對劑量和相對劑量衡量標尺[33]。如四妙永安湯中的一日服用量，折算成現(xiàn)代質(zhì)量為333 g，處方量非常大，不利于制成現(xiàn)代制劑[34]。因此在復方顆粒劑設計時，計量考證不應僅局限于絕對劑量，也應注重相對劑量。在遵循古方的前提下，選擇合適的服用劑量，為合理用藥提供了保障[35]。

4.3 提取工藝篩查 提取作為中藥制劑生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，與中藥的質(zhì)量和療效有著密切的關系，在以尊重經(jīng)典古方的提取條件下，設計出合理工藝路線，選擇合適提取技術(shù)，才能提高顆粒劑的品質(zhì)[36]。但在提取方面還存在一些爭議，如分煎合煎的問題。研究表明，白虎桂枝湯中合煎與分煎物質(zhì)相同，但合煎藥效優(yōu)于分煎[37]。黃連解毒湯復方顆粒的解熱作用分煎優(yōu)于合煎湯劑[38]。目前，現(xiàn)有的分析方法，尚不能對合煎分煎的化學成分與藥效學進行研究對比，臨床等效性也尚未得到充分證實，還需要進一步的探討。

4.4 成型工藝研究 中藥復方顆粒劑的成型工藝設計是根據(jù)經(jīng)典方劑中各味藥材的性質(zhì)、臨床用藥需求等，配備合適輔料，制成顆粒劑的過程。對于顆粒劑的應用以及成型，輔料是關鍵的環(huán)節(jié)。輔料不僅擔任成型任務外，還對藥物的理化性質(zhì)與藥物的釋放規(guī)律，甚至藥物的臨床療效產(chǎn)生影響。李夢薇等[39]篩選不同類型的輔料，用于辣木葉改善睡眠復方顆粒劑的成型工藝中，確定以乳糖制成的顆粒劑，無論是從外觀、成型性、溶解性還是效成分的影響都較為理想。

在顆粒劑的生產(chǎn)中，制劑技術(shù)和設備往往對成型工藝產(chǎn)生很大的影響，應重點考察設備的類型對制劑關鍵屬性(CQA)與工藝參數(shù)(CPP)的影響，建立數(shù)學化模型進行評價，開展三者間相關性研究。將QbD理念融匯其中，保障工藝過程的可操作性，提高藥品質(zhì)量。

5 經(jīng)典名方開發(fā)成復方顆粒劑的價值

5.1 發(fā)揮出中藥優(yōu)勢與特色 中藥復方顆粒劑保留了經(jīng)典名方原方的療效，并充分發(fā)揮出自身的優(yōu)勢，提高了順應性，便于患者服用，充分滿足用藥需求，形成“高效、安全、方便”的優(yōu)勢，還為“新藥研發(fā)困難，經(jīng)典名方補位”提供一個新的契機。對經(jīng)典名方的開發(fā)順應時代發(fā)展的潮流，為中藥市場發(fā)展提供機遇，煥發(fā)出中藥蓬勃的生命力和超群的競爭力[40]。

5.2 復興中藥文化產(chǎn)業(yè) 中藥復方顆粒劑的開發(fā)，繼承了中醫(yī)理論特色，實際是將中藥臨床實踐經(jīng)驗以現(xiàn)代化方式應用于臨床實踐。從原始的藥物配方，調(diào)劑，煎煮服用轉(zhuǎn)化為便于攜帶的商品化藥品，形成一條更為便利的服務鏈。它的形成開拓了一種新模式，更利于復興中藥文化產(chǎn)業(yè)，再造龜齡集、定坤丹等享譽海內(nèi)外的名方名藥，讓傳統(tǒng)的中醫(yī)藥文化煥發(fā)出新的光彩。

6 應用前景

中藥復方顆粒劑作為經(jīng)典名方二次開發(fā)的傳承者之一，劑量精準、品質(zhì)有保障。它的產(chǎn)生也使得中藥易于被世界所接納，拓寬了中醫(yī)臨床應用的領域范圍，符合快節(jié)奏時代的步伐，具有良好的發(fā)展前景。但在今后的發(fā)展中，需更多的關注其不完美地方，關于分煎與合煎療效研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計、劑量換算、古法炮制、基原變遷等問題。在崇經(jīng)尚典的基本原則下，應用歷史和發(fā)展的眼光去認識以經(jīng)典名方的開發(fā)。具體問題具體分析，做到“遵古而不泥古”，逐步實現(xiàn)復方顆粒劑生產(chǎn)的標準化、產(chǎn)業(yè)化、國際化。充分發(fā)揮經(jīng)典名方二次開發(fā)的臨床價值、市場價值和科學價值。