杜月，劉繼勇

(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355)

自2019年12月底以來(lái)，全球陸續(xù)暴發(fā)了不明原因的肺炎，其主要癥狀包括發(fā)熱、乏力、咳嗽、呼吸不暢等。研究發(fā)現(xiàn)，其為一種新型的冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，具有極強(qiáng)的傳染性和較高的致死性。COVID-19的臨床表現(xiàn)多樣化，存在無(wú)癥狀感染者，并且處于潛伏期的患者也存在人傳人的跡象。截止2020年11月15日，除中國(guó)以外的國(guó)家和地區(qū)累計(jì)確診類似病例超過5 000萬(wàn)例，這對(duì)全球公共衛(wèi)生造成了巨大威脅[1]。由于目前仍無(wú)治療COVID-19的特效藥物，給疫情防控帶來(lái)了巨大的壓力。自古以來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)傳染病有良好的治療效果，例如霍亂、痢疾、麻疹等，為中藥防治瘟疫提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和臨床經(jīng)驗(yàn)[2]。從第三版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》開始，增加了“中醫(yī)治療”內(nèi)容，第五版開始針對(duì)醫(yī)學(xué)觀察期、臨床治療的初期、中期、重癥期、恢復(fù)期推薦了相應(yīng)的方藥及中成藥[3-5]。合理的藥物劑型對(duì)更好地發(fā)揮藥物療效具有重要意義[6]。藥物劑型具有改變藥物作用性質(zhì)、作用速度，降低藥物的不良反應(yīng)等特點(diǎn)。湯劑、散劑、注射劑、膠囊劑為目前較為常見的中藥劑型。本文以中藥劑型特點(diǎn)為導(dǎo)引，在國(guó)家衛(wèi)健委推薦的治療COVID-19的中藥的基礎(chǔ)上，概述其藥理作用、臨床應(yīng)用以及治療COVID-19的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，以期為中藥防治COVID-19提供有益參考，進(jìn)而推廣到類似疾病的治療中，促進(jìn)中藥的合理使用。

1 新型冠狀病毒的概述

冠狀病毒是一種直徑80～120 nm的正鏈單股核糖核酸病毒，可分為α冠狀病毒、β冠狀病毒、δ冠狀病毒和γ冠狀病毒4種類型[7]。此次發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒是β屬的冠狀病毒，是目前已知的第七種可以感染人類的冠狀病毒。冠狀病毒主要通過其表面的S蛋白識(shí)別靶細(xì)胞上的相應(yīng)受體進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致感染的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的S蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ(ACE2)有顯著的結(jié)合親和力[9]。目前，新型冠狀病毒的來(lái)源尚不完全清楚，但初步考慮為野生動(dòng)物。此次新型冠狀病毒的傳播很有可能是人類與蝙蝠之間的相互作用所致，其可能由蝙蝠直接傳給人類或者由蝙蝠通過中間宿主(例如，豬、雪貂、貓和靈長(zhǎng)類動(dòng)物等)間接傳給人類，而且存在人傳人的跡象[10]。雖然各類人群對(duì)COVID-19普遍易感，但兒童的癥狀相對(duì)較輕，老人對(duì)其更易感，而且老年患者在重癥率和死亡率上有明顯突出，可能與合并基礎(chǔ)疾病有關(guān)[11]。

2 中藥防治COVID-19的應(yīng)用

2.1 湯劑 湯劑是我國(guó)使用最早、最廣泛的臨床劑型。湯劑可根據(jù)患者不同時(shí)期的癥狀變化來(lái)及時(shí)調(diào)整處方組成的藥物種類或者數(shù)量，使方藥的治療目標(biāo)最大限度地符合病機(jī)，從而體現(xiàn)中醫(yī)“辨證論治”的優(yōu)勢(shì)[12]。但是，湯劑同時(shí)也存在用藥劑量大、煎煮流程復(fù)雜、重癥患者服用不便等缺點(diǎn)。

2.1.1 清肺排毒湯 清肺排毒湯治療COVID-19的臨床有效率在試點(diǎn)省份高達(dá)90%，在2020年2月7日，國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了《關(guān)于推薦在中西醫(yī)結(jié)合救治新型冠狀病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒湯”的通知》，進(jìn)而推廣到全國(guó)使用[13]。有研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法在分子水平研究清肺排毒湯的作用機(jī)制，以發(fā)掘其他治療COVID-19的中藥方劑。該研究表明，清肺排毒湯具有多組分、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)作用。該研究在中醫(yī)歸經(jīng)的角度發(fā)現(xiàn)，清肺排毒湯的 21 味中藥有 16 味歸肺經(jīng)，并對(duì)心、腎等臟腑起到保護(hù)作用。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，清肺排毒湯的重要靶標(biāo)主要富集在病毒感染和肺部損傷2大類疾病上，表明它對(duì) COVID-19 治療作用可能體現(xiàn)在抗病毒和修復(fù)肺部損傷上[14]。臨床研究表明清肺排毒湯對(duì)于治療COVID-19有很好的臨床療效，能顯著改善患者的臨床癥狀，減少患者不良反應(yīng)情況。該研究表明，在治療6 d后，患者的CT 影像好轉(zhuǎn)率在80%以上[15]。

2.1.2 黃連解毒湯 有研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯治療 COVID-19 靶點(diǎn)涉及炎癥應(yīng)答、氧化還原過程、蛋白表達(dá)等過程，其在黃連解毒湯治療COVID-19的過程中發(fā)揮重要作用[16]。此外，黃連解毒湯具有抗炎、抗菌、抗氧化、降血糖、降血脂、抗腦缺血、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)腸道菌群等[17]藥理作用。黃連解毒湯在臨床上對(duì)肛周膿腫[18]、 2型糖尿病[19]、小兒高熱[20]、心腦血管疾病[21-22]等具有顯著的治療效果。此外，此方為大苦大寒之劑，久服或過量服用易傷脾胃，因此在治療時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行辨證施治。

此外，在國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎診療方案的基礎(chǔ)上，各省也結(jié)合各地的實(shí)際情況推薦了麻杏石甘湯、宣白承氣湯、參附湯、藿樸夏苓湯、黃芪六君子湯、麻杏苡甘湯、沙參麥冬湯、解毒活血湯等湯劑[23]。在全國(guó)推薦的治療 COVID-19 的方劑中，湯劑占絕大多數(shù)。

2.2 散劑 散劑將藥材粉碎后，比表面積增大，有利于藥材中有效成分溶出，并且制備工藝簡(jiǎn)單。相比于湯劑，散劑不受煎煮條件的限制，更能保證中藥制劑的有效成分含量。但是其口感的保證及含菌量的控制仍是個(gè)難題[24]。

2.2.1 玉屏風(fēng)散 玉屏風(fēng)散是我國(guó)的名方。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散中的活性化合物能通過抑制 SARS-CoV-2 蛋白與ACE2結(jié)合，作用于 PIK3R1、IGF1R 等靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路，起到預(yù)防 COVID-19 的作用[25]。有研究表明，玉屏風(fēng)散具有調(diào)節(jié)免疫力、抗炎、抗氧化等[26]作用。臨床上常用于治療鼻炎[27]、支氣管炎[28]、哮喘[29]、慢性阻塞性肺疾病[30]等呼吸系統(tǒng)疾病。

2.2.2 升降散 有研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，升降散與靶蛋白SARS-CoV-2 3CL 水解酶、ACE2 結(jié)合力強(qiáng)的化合物群比較龐大，可以推測(cè)升降散抗 SARS-CoV-2的可能性大、作用好，可能是一個(gè)復(fù)雜的化合物群發(fā)揮作用[31]。此外，它具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗病毒、解熱等作用，還能提高機(jī)體非特異性免疫力以及機(jī)體耐受不良損害的能力[32]。臨床研究表明升降散對(duì)慢性阻塞性肺疾病[33]、小兒肺炎支原體肺炎[34]、小兒支氣管哮喘[35]、急性扁桃體炎[36]等均具有顯著療效。

2.3 注射劑 中藥注射劑是我國(guó)創(chuàng)新型的一類藥物，不僅保留了中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)，也發(fā)揮了西醫(yī)注射劑藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠等優(yōu)勢(shì)，在臨床治療中廣泛使用。但是，因中藥注射劑自身成分復(fù)雜、提純工藝難度大以及臨床使用不規(guī)范等諸多因素，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生[37]。這提示我們應(yīng)在臨床治療中謹(jǐn)慎使用中藥注射劑，密切觀察患者的用藥反應(yīng)，在發(fā)揮藥物治療作用的前提下，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生[38]。

2.3.1 血必凈注射液 血必凈注射液是我國(guó)唯一被批準(zhǔn)治療多器官功能障礙綜合征的中成藥，已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液的調(diào)控過程主要針對(duì)SARS-CoV-2結(jié)構(gòu)上的3CL水解酶。此外，其能夠在病毒入侵后，對(duì)宿主自身免疫抗感染能力進(jìn)行調(diào)控和干預(yù)。血必凈注射液治療COVID-19的作用機(jī)制可能與PTGS2、PTGS1、CASP3、RELA、TNF、MAPK1、IL-2、IL-6和IL-10等靶點(diǎn)有關(guān)，涉及91個(gè)生物過程，110條信號(hào)通路[39]。研究表明其具有調(diào)控炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫功能和改善微循環(huán)等[40]作用。它在臨床中常被用于治療全身炎性反應(yīng)綜合征[41]、吸入性肺炎[42]、 膿毒血癥[43]、急性肝衰竭[44]、急性胰腺炎[45]以及腎損傷[46]，且具有理想的療效。臨床研究表明，血必凈治療COVID-19(普通型)可以促進(jìn)肺部感染病灶吸收并提高療效，安全性良好，但對(duì)改善炎癥指標(biāo)及核酸轉(zhuǎn)陰率不顯著[47]。血必凈注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率報(bào)道不一，大概在2.68%～5.00%[48]，需要在臨床使用過程中加以借鑒。

2.3.2 熱毒寧注射液 熱毒寧注射液是治療傳染性疾病常用的中藥注射劑。有研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)熱毒寧注射液作用靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了 44 個(gè)治療 COVID-19 靶點(diǎn)，主要集中在病毒感染、肺損傷等方面，主要涉及炎癥應(yīng)答、調(diào)控凋亡和氧化還原等生物過程[49]。此外，它具有解熱、抗炎、抗病毒作用(包括A16柯薩奇病毒、甲型H1N1流感病毒、登革病毒)等[50]藥理作用。熱毒寧注射液在臨床上常用于治療急性上呼吸道感染[51]、肺炎(如小兒病毒性肺炎[52]、社區(qū)獲得性肺炎[53])、急性氣管-支氣管炎[54]、慢性阻塞性肺疾病[55]、甲型H1N1流感[56]等疾病，具有良好的臨床效果。熱毒寧注射液不良反應(yīng)少見，多數(shù)在用藥后3 h內(nèi)發(fā)生。臨床上應(yīng)注意監(jiān)測(cè)兒童用藥以及與抗菌藥聯(lián)合使用情況[57]。

此外，醒腦靜注射液、喜炎平注射液、參附注射液、痰熱清注射液、參麥注射液、生脈注射液等在COVID-19治療過程中應(yīng)用的也比較廣泛。

2.4 膠囊劑 膠囊劑是臨床應(yīng)用廣泛的一類口服劑型。它能掩蓋藥物的不良?xì)馕丁⒔档退幬锏拇碳ば?，但是膠囊填充的藥物不能是水溶液或稀乙醇溶液，易風(fēng)化、易潮解的藥物也不適宜制成膠囊劑。

連花清瘟膠囊:有研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘出連花清瘟方中347個(gè)冠狀病毒靶點(diǎn)，得到藥物-疾病共同靶點(diǎn)67個(gè)，主要涉及T細(xì)胞活化、病毒受體、炎癥反應(yīng)等。該研究還發(fā)現(xiàn)連花清瘟方與SARS-CoV-2 3CL 水解酶、 ACE2有較好的結(jié)合能力[58]。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)連花清瘟膠囊具有良好的廣譜抗病毒、抑菌、退熱消炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[59]。連花清瘟膠囊近年來(lái)在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療甲型H1N1流感[60]、上呼吸道感染[61]、社區(qū)獲得性肺炎[62]、慢性阻塞性肺疾病[63]等疾病。臨床研究表明，中藥連花清瘟能夠明顯改善COVID-19疑似病例發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促等癥狀，為防治COVID-19提供了初步的臨床研究證據(jù)[64]。

此外，國(guó)家衛(wèi)健委還在醫(yī)學(xué)觀察期中成藥治療中推薦疏風(fēng)解毒膠囊、藿香正氣膠囊等中成藥。

2.5 其他 中國(guó)自古以來(lái)非常重視中醫(yī)艾灸療法、香薰療法、穴位貼敷療法等外治法防疫。中醫(yī)外治法能夠多途徑的發(fā)揮中藥的治療作用，充分利用中醫(yī)“治未病”思想，調(diào)動(dòng)人體自我調(diào)節(jié)修復(fù)系統(tǒng)和抗病能力，采用該方法防疫理論上是可行的。

3 展望

幾千年來(lái)，中藥在防治疫病方面具有卓越的貢獻(xiàn)。目前，中藥治療COVID-19的作用得到越來(lái)越多人的認(rèn)可，也有越來(lái)越多的國(guó)家認(rèn)識(shí)到中藥抗擊COVID-19的可行性。中醫(yī)“扶正驅(qū)邪”的治療思路，能夠通過提升患者自身的免疫力，應(yīng)對(duì)病毒變異，體現(xiàn)了中醫(yī)“以不變應(yīng)變”的優(yōu)勢(shì)；中醫(yī)“辨證施治”的思想，結(jié)合患者自身的特征進(jìn)行個(gè)性化的治療，體現(xiàn)了中醫(yī)“以變應(yīng)變”的優(yōu)勢(shì)；中藥能減少患者因激素等藥物產(chǎn)生的后遺癥，降低患者病死率，提高患者康復(fù)后的生活質(zhì)量[65]。在目前COVID-19流行時(shí)期，充分發(fā)揮中藥治療的優(yōu)勢(shì)顯得尤為重要。

合適的劑型對(duì)發(fā)揮最好的藥物作用具有重要意義。不同劑型藥物的選擇，需考慮中藥藥性理論、用藥特性及患者基本情況等因素。在臨床工作中，醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)準(zhǔn)確掌握各劑型的特點(diǎn)，以便對(duì)患者制定出最理想的治療方案。值得一提的是，在臨床使用過程中應(yīng)注意中藥注射劑的使用，其成分復(fù)雜，應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，我們還應(yīng)注意重復(fù)用藥、配伍禁忌以及患者有無(wú)基礎(chǔ)疾病等問題，增強(qiáng)中藥用藥的合理性。

疫情暴發(fā)之際，眾多研究學(xué)者將注意力投入到了治療COVID-19的中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究，從多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的角度闡明了其可能的作用機(jī)理，但目前未見對(duì)中藥治療COVID-19的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的匯總分析。本文在國(guó)家衛(wèi)健委推薦的治療COVID-19的藥物中，篩選出使用頻繁的中藥制劑，概述其治療COVID-19的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，并闡明其藥理作用及臨床應(yīng)用。研究顯示，多數(shù)藥物對(duì)ACE2有較好的親和力，可為治療COVID-19藥物的篩選提供借鑒。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏教授表示，在2020年冬季可能會(huì)出現(xiàn)疫情高峰。因此，我們應(yīng)對(duì)此次疫情保持警惕，積極尋求治療COVID-19的最優(yōu)治療方案。

我們建議在防治COVID-19的工作中，廣泛收集臨床治療與試驗(yàn)資料，并進(jìn)行客觀的匯總分析，探求防治新型冠狀病毒的最優(yōu)方案進(jìn)而推廣到其他類似病毒的防治，提高生存率、促進(jìn)恢復(fù)期康復(fù)、提升患者痊愈后的生活質(zhì)量，以期為可能再次出現(xiàn)的疫情做好準(zhǔn)備。