鄭佳欣，談躍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦血管病科，昆明 650101)

腦卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是指原無(wú)肺部感染的腦卒中患者在腦卒中后極易罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)(含肺泡壁及廣義上的肺間質(zhì))炎癥[1]。2015年，Smith等[2]將SAP定義為腦卒中后1周內(nèi)非機(jī)械通氣患者合并的肺炎。SAP的發(fā)病率為5%～26%，是腦卒中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[3]。SAP不僅會(huì)增加腦卒中患者的病死率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致不良預(yù)后(包括敗血癥、呼吸衰竭、抽搐等)，還增加了80%的急性護(hù)理成本、影響神經(jīng)功能恢復(fù)，因此SAP在臨床上逐漸得到重視[4-6]。

目前，有學(xué)者認(rèn)為SAP的發(fā)病機(jī)制可能與腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征(stroke-induced immunodepression syndrome,SIDS)、吞咽困難和誤吸有關(guān)[2]。腦卒中會(huì)擾亂神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，從而誘導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)SIDS。SIDS的特點(diǎn)是系統(tǒng)性細(xì)胞免疫反應(yīng)下調(diào)，即外周血淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量迅速減少，淋巴細(xì)胞亞群以及單核細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的功能轉(zhuǎn)移或失活，從而使患者對(duì)SAP的易感性增加[7]。研究顯示，大部分腦卒中患者常伴有吞咽功能受損，使食物在口腔運(yùn)輸時(shí)咀嚼和吞咽的隨意運(yùn)動(dòng)中斷，導(dǎo)致吞咽困難[8]。正常人由于喉部保護(hù)性反射和吞咽的協(xié)同作用，食物和異物一般不易進(jìn)入下呼吸道。腦卒中后吞咽困難的顯著特征為吞咽時(shí)動(dòng)作遲緩，而不是舌咽運(yùn)動(dòng)的減少，這無(wú)疑增加了誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，極易導(dǎo)致吸入性肺炎的發(fā)生[9]。

腦卒中后患者血液中炎癥相關(guān)因子發(fā)生了明顯變化，通過(guò)不同時(shí)段檢測(cè)各項(xiàng)生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化對(duì)SAP的發(fā)生發(fā)展可能有很好的預(yù)測(cè)作用，對(duì)SAP的診治有臨床指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就SAP患者常出現(xiàn)的一些炎癥相關(guān)因子變化及其對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值予以綜述。

1 單核細(xì)胞

單核細(xì)胞作為體積最大的白細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。當(dāng)機(jī)體受到致病因子刺激時(shí)，單核細(xì)胞能夠吞噬抗原并將攜帶的抗原決定簇轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，單核細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生后，外周血內(nèi)的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)有一定的變化規(guī)律：在早期迅速升高，隨后逐漸下降，這說(shuō)明單核細(xì)胞在腦卒中后相對(duì)活躍，其動(dòng)態(tài)變化可能與腦卒中患者的不良預(yù)后有潛在關(guān)聯(lián)[10]。沈駿等[11]發(fā)現(xiàn)，急性重癥腦卒中患者發(fā)病后單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、易感性增加，說(shuō)明單核細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0．46×109/L對(duì)腦卒中相關(guān)性感染的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與SAP相關(guān)性的研究較少，對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值還存在爭(zhēng)議。相比之下，單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞DR抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR)的表達(dá)率則可以很好地預(yù)測(cè)SAP的發(fā)生[12]。

單核細(xì)胞表面的HLA-DR分子是一種與外來(lái)抗原加工、呈遞有關(guān)的重要分子，淋巴細(xì)胞通常只識(shí)別抗原誘導(dǎo)肽的主要組織相容性復(fù)合體，病原微生物入侵機(jī)體時(shí)可引起機(jī)體產(chǎn)生先天性免疫反應(yīng)，在HLA-DR的幫助下，單核細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞將抗原有效成分轉(zhuǎn)移給特異性淋巴細(xì)胞。單核細(xì)胞表面HLA-DR可以很好地反映機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，研究證實(shí)，危重患者中單核細(xì)胞HLA-DR的低表達(dá)與細(xì)菌感染、膿毒血癥密切相關(guān)[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，急性重癥腦卒中患者發(fā)病后，單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)水平迅速下降，且長(zhǎng)時(shí)間維持在一個(gè)較低水平，這種現(xiàn)象在感染患者中尤為明顯，說(shuō)明單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)在預(yù)測(cè)腦卒中后感染相關(guān)并發(fā)癥上存在一定的價(jià)值[15]。Hoffmann等[12]在一項(xiàng)預(yù)測(cè)SAP的前瞻性研究中，對(duì)486例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了吞咽功能評(píng)定并收集相關(guān)生物標(biāo)志物，結(jié)果表明吞咽困難和單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)水平降低是SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)的最高四分位數(shù)(≥21 876 mAb/cell)與最低四分位數(shù)(≤12 369 mAb/cell)的患者肺炎發(fā)生率為0.9%～8.5%，在吞咽困難的患者中，肺炎發(fā)生的比例分別增加了5.9%和18.8%，無(wú)吞咽困難和單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)正常的患者無(wú)SAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示監(jiān)測(cè)單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)和進(jìn)行吞咽困難的篩查可能有助于鑒別SAP的高?；颊遊12]。有研究表明，以HLA-DR表達(dá)率<78.65%為截?cái)帱c(diǎn)可以很好地預(yù)測(cè)SAP(靈敏度80.0%，特異度85%)，預(yù)測(cè)早發(fā)型SAP的靈敏度最高，達(dá)90.5%，而晚發(fā)型SAP的靈敏度相對(duì)較低，為66.7%[16]。

2 T淋巴細(xì)胞亞群

缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，免疫細(xì)胞的構(gòu)成會(huì)在大腦和周?chē)杆俑淖儭Ｑ芯孔C明，腦卒中后14 d缺血部位CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞頻率也顯著增加[17]。T淋巴細(xì)胞是缺血性腦卒中后炎癥增強(qiáng)的關(guān)鍵因素，而B(niǎo)淋巴細(xì)胞的作用相對(duì)較小[18]。缺血性腦卒中后主要浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞為CD4+T細(xì)胞，而CD8+T細(xì)胞主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染[18]。其他免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在缺血性腦卒中后2～3 d達(dá)到峰值，并在腦卒中后14 d逐漸消失，而淋巴細(xì)胞(包括CD4+T、CD8+T、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)浸潤(rùn)在腦卒中后14 d仍存在[19]。Vogelgesang等[20]發(fā)現(xiàn)，腦卒中合并感染的患者外周血T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，尤其以CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞下降最為明顯，雖然在腦卒中后1周、2周時(shí)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞均有上升趨勢(shì)，但合并感染的患者相對(duì)于非感染患者上升明顯緩慢。T淋巴細(xì)胞亞群減少，使淋巴細(xì)胞免疫功能受損、抗炎因子分泌減少、機(jī)體對(duì)外界的抵抗力下降，腦卒中所致的免疫抑制得以實(shí)現(xiàn)。張淑霞等[21]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)病24 h內(nèi)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低越明顯出現(xiàn)SAP的可能性越大，且CD4+T淋巴細(xì)胞<1 077 cell/uL可以預(yù)測(cè)SAP，受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operator characteristic curve，ROC曲線(xiàn))下面積為0.631，靈敏度為68.0%，特異度為59.4%。Feng等[22]通過(guò)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群的變化并結(jié)合其他因素預(yù)測(cè)SAP的發(fā)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞比值來(lái)預(yù)測(cè)SAP時(shí)ROC曲線(xiàn)下面積為0.631，而聯(lián)合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分和吞咽功能預(yù)測(cè)SAP時(shí)ROC曲線(xiàn)下面積為0.867。上述研究均表明，單純使用T淋巴細(xì)胞亞群并不能很好地預(yù)測(cè)SAP，臨床上還需要聯(lián)合其他指標(biāo)來(lái)提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

近年來(lái)，有關(guān)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與SAP相關(guān)性的研究越來(lái)越多。中性粒細(xì)胞是腦卒中后早期反應(yīng)的主要白細(xì)胞亞型，表現(xiàn)為積極的炎癥反應(yīng)[23]。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，中性粒細(xì)胞數(shù)小時(shí)內(nèi)在腦血管中迅速募集[21]。淋巴細(xì)胞亞群、特異性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞可能在炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)中具有調(diào)節(jié)作用。通常情況下，腦卒中引起的全身免疫抑制，如淋巴細(xì)胞減少可增加感染(包括肺炎和尿路感染)的易感性，導(dǎo)致預(yù)后不良[24]。因此，NLR可以反映腦卒中后的炎癥水平。腦卒中后免疫系統(tǒng)的變化提示NLR升高與SAP之間聯(lián)系緊密。缺血性腦卒中是一種局部血管阻塞事件，可導(dǎo)致缺氧和營(yíng)養(yǎng)素缺乏，引發(fā)局部炎癥免疫反應(yīng)，之后全身炎癥反應(yīng)通過(guò)交感神經(jīng)通路和下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生改變(也稱(chēng)為腦卒中后免疫抑制)[25]。腦卒中后中性粒細(xì)胞被生長(zhǎng)因子抑制和刺激[25]；然而，淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，從促炎性Th1型反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔訲h2型反應(yīng)，增加了腦卒中患者對(duì)SAP等的易感性[26]。其次，NLR與腦卒中嚴(yán)重程度密切相關(guān)，朱峰和季燕[27]研究發(fā)現(xiàn)，NLR低組入院時(shí)NIHSS評(píng)分及出院時(shí)改良Rankin評(píng)分均小于NLR高組，提示NLR可能是嚴(yán)重腦卒中患者易患SAP的標(biāo)志，高NLR可能是SAP發(fā)生的更高風(fēng)險(xiǎn)因素的替代標(biāo)志。封萍等[28]將118例腦卒中患者分為SAP組和非SAP組，記錄其入院后第1、3、5天的NLR。結(jié)果表明，入院后第3和第5 天的NLR能很好地預(yù)測(cè)SAP，且曲線(xiàn)下面積第3天為0.943(靈敏度94%，特異度96.1%)，第5天為0.924(靈敏度88.1%，特異度92.2%)，這表明NLR與SAP有較好的相關(guān)性，尤其對(duì)SAP有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Nam等[26]分析了1 317例腦卒中患者后發(fā)現(xiàn)，NLR可以有效預(yù)測(cè)SAP的發(fā)生，且為了評(píng)估肺炎嚴(yán)重程度與NLR之間的關(guān)系，他們?cè)俅螌?duì)112例SAP患者進(jìn)行了肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分和快速序貫器官衰竭評(píng)分分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分組和高快速序貫器官衰竭評(píng)分組的NLR明顯高于低評(píng)分組，這表明NLR與肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)。

4 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)是一種促炎細(xì)胞因子，腦損傷后由包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的不同細(xì)胞分泌，刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能。缺血性腦梗死早期，腦卒中患者的IL-6循環(huán)水平升高[29]。此外，腦梗死后24 h內(nèi)血液中高IL-6水平與不良結(jié)局有關(guān)，IL-6水平可能是預(yù)測(cè)腦卒中預(yù)后的良好生物標(biāo)志物[30]。當(dāng)IL-6≤2.23 pg/mL時(shí)，患者沒(méi)有發(fā)生SAP的風(fēng)險(xiǎn)；而當(dāng)IL-6>8.68 pg/mL時(shí)，患者發(fā)生SAP的概率大大增加[12]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平在腦卒中后2 h達(dá)到高峰，24 h、48 h內(nèi)不斷降低，且腦卒中后2 h，IL-6水平診斷SAP的效能最高，曲線(xiàn)下面積可達(dá)0.93[31]。

5 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種常見(jiàn)的炎癥生物標(biāo)志物，與缺血性腦卒中的各個(gè)階段有關(guān)。CRP是一種急性期反應(yīng)物，是先天免疫反應(yīng)的一部分，主要在IL-6的刺激下于肝臟中產(chǎn)生[32]。CRP可與正在死亡或已死亡的細(xì)胞、一些細(xì)菌表面表達(dá)的磷酸膽堿結(jié)合，激活補(bǔ)體并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用[33]。一項(xiàng)對(duì)7項(xiàng)研究中699例患者的薈萃分析顯示，24 h內(nèi)較高的CRP水平與腦卒中后感染獨(dú)立相關(guān)，且腦卒中后CRP水平的迅速升高與不良的功能預(yù)后和病死率以及腦卒中后感染的發(fā)生密切相關(guān)[34]。Warusevitane等[35]研究發(fā)現(xiàn)，使用CRP>25.60 mg/L來(lái)預(yù)測(cè)SAP的發(fā)生時(shí)，其靈敏度為84.8%，特異度為66.7%，而在使用64.65 mg/L為臨界值來(lái)判定SAP時(shí)，特異度較高(92.6%)，但靈敏度相對(duì)較低(63.6%)。此外，CRP每增加10 mg/L，肺炎的可能性(概率)增加30%。雖然篩選的最佳臨界值為25.60 mg/L，但該研究結(jié)果表明，64.6 mg/L或更高水平的CRP在預(yù)測(cè)SAP時(shí)特異度更高，甚至可用于確診SAP。Kalra等[36]提出了一項(xiàng)新的算法，將CRP≥30 mg/L或發(fā)熱與白細(xì)胞增多或有胸部浸潤(rùn)的胸部體征結(jié)合起來(lái)判定SAP，最終判定SAP的靈敏度為94%，特異度為96%，κ值為0.88，該算法具有較高的靈敏度和特異度，可在日常實(shí)踐中應(yīng)用于對(duì)懷疑SAP的腦卒中患者(即使在沒(méi)有發(fā)熱的情況下)進(jìn)行早期臨床決策。

6 降鈣素原

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是無(wú)激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，在健康人體內(nèi)含量極少，血液中幾乎不能被檢測(cè)到，但發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染和膿毒癥時(shí)，PCT在血漿中的水平迅速升高，且在體內(nèi)穩(wěn)定性好能夠長(zhǎng)時(shí)間維持高水平，是靈敏度較高的炎癥指標(biāo)[37]。研究表明，PCT水平與急性腦卒中患者肺炎和膿毒癥顯著相關(guān)，且相較CRP、白細(xì)胞等，PCT的特異度和靈敏度更高，可以更好地預(yù)測(cè)SAP的發(fā)生[38]。研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者PCT水平在入院后逐漸升高，在24 h達(dá)最高水平，并在48 h時(shí)開(kāi)始下降，且入院24 h時(shí)PCT診斷SAP效能最好(曲線(xiàn)下面積達(dá)0.936)[31,39]。汪秀龍等[40]研究表明，以外周血PCT>3.5 μg/L作為預(yù)測(cè)SAP的臨界點(diǎn)，可以很好地預(yù)測(cè)SAP的發(fā)生(靈敏度94%，特異度90%)，并且隨著感染的加重，患者PCT水平進(jìn)一步升高，這提示PCT在預(yù)測(cè)SAP感染的嚴(yán)重程度方面也有一定的臨床價(jià)值。

此外，還有一些炎癥相關(guān)因子，如IL-10、腫瘤壞死因子-α、可溶性髓細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1等對(duì)SAP的發(fā)生也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但這些生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)SAP臨床上尚存在爭(zhēng)議[31,41-42]。目前，基質(zhì)金屬蛋白酶-9和高遷移率族蛋白1已被證實(shí)與腦卒中后不良結(jié)局有關(guān)，但其對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需進(jìn)一步研究[43]。

7 小 結(jié)

CRP作為一種常見(jiàn)的炎癥因子，在SAP的預(yù)測(cè)上缺乏特異性，但高水平CRP結(jié)合胸部陽(yáng)性體征或白細(xì)胞增多能大大增加對(duì)SAP判定的準(zhǔn)確性，有一定的輔助診斷價(jià)值。IL-6和PCT在腦卒中早期(入院2 h、入院24 h)對(duì)SAP的發(fā)生有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而隨著住院時(shí)間的推移，其預(yù)測(cè)SAP的能力逐漸下降，提示住院當(dāng)天檢測(cè)其意義較大。單純使用T淋巴細(xì)胞亞群在預(yù)測(cè)SAP上準(zhǔn)確度中等，需要結(jié)合NIHSS評(píng)分、吞咽功能評(píng)定等來(lái)提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，而這些評(píng)分相對(duì)專(zhuān)業(yè)、繁瑣，故不推薦臨床推廣使用。雖然單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)率和NLR均能很好地預(yù)測(cè)SAP，但NLR的靈敏度和特異度更高，且測(cè)定成本較低。此外，高水平的NLR還與腦卒中后肺炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR水平對(duì)SAP的預(yù)測(cè)及預(yù)后意義重大，推薦臨床廣泛使用。