劉鴻程，宋光

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150001)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎癥疾病，以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉及黏液膿血便為主要癥狀，是結(jié)腸黏膜層和黏膜下層連續(xù)性炎癥，疾病通常先累及直腸，逆行向近端發(fā)展，可累及全結(jié)腸甚至回腸末端[1]。部分患者還會(huì)引發(fā)關(guān)節(jié)炎、眼部疾病、皮膚黏膜病變等多種腸外表現(xiàn)。少數(shù)重癥患者可表現(xiàn)為中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、出血、癌變等，危及人們的生命安全。研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病高峰為20～40歲，男性略高于女性，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)為(5.5～24.3)/10萬(wàn)，且具有明顯的地區(qū)及種族特異性[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐洲地區(qū)發(fā)病率顯著高于亞洲、非洲及南美洲地區(qū)，城市發(fā)病率高于農(nóng)村，白種人發(fā)病率高于黃種人和黑種人，猶太人發(fā)病率高于非猶太人，同卵雙胞胎、兄弟姐妹及一級(jí)親屬的發(fā)病率顯著升高，其中同卵雙胞胎發(fā)病率最高，一級(jí)親屬發(fā)病率為普通人群的10～15倍，而我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎的患病率約為11.6/10萬(wàn)[3-5]。目前認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病與環(huán)境因素、遺傳因素、免疫因素及腸道菌群因素等多種因素相關(guān)。近年來(lái)，隨著研究方向不斷向分子生物領(lǐng)域發(fā)展，對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究也取得了極大進(jìn)步，普遍認(rèn)為患者腸道菌群失衡是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的重要原因[6]?，F(xiàn)就腸道菌群在潰瘍性結(jié)腸炎中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群

1.1腸道菌群的構(gòu)成 腸道菌群是人體胃腸道內(nèi)存在的細(xì)菌、真菌、病毒等群體的總稱，其中以細(xì)菌為主。人體胃腸道內(nèi)寄居的細(xì)菌有1013～1014個(gè)，共500余種，主要分布于小腸和結(jié)腸[7]，共同組成人體內(nèi)獨(dú)特的腸道黏膜屏障。人體的腸道菌群是一個(gè)不斷變化的過(guò)程，胎兒時(shí)期，由于在母體的子宮內(nèi)，因而腸道處于相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)；出生后，通過(guò)與外界環(huán)境的接觸，腸道內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)菌群；隨著個(gè)體的生長(zhǎng)，由于接觸到的環(huán)境的差異以及飲食的差別，人體腸道菌群在保持相對(duì)恒定特點(diǎn)的同時(shí)，也具有差異性的特點(diǎn)。

1.2腸道菌群的分類 人體胃腸道為腸道菌群提供寄居環(huán)境，腸道菌群則為人體提供屏障，依據(jù)腸道菌群與宿主之間的關(guān)系，可將腸道菌群大致分為三類，即益生菌、中性菌和有害菌[8]。益生菌為腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，大多為專性厭氧菌，定植于腸道黏膜的深層，起到保護(hù)宿主的作用，如雙歧桿菌、乳酸菌等；中性菌群是具有雙重作用的菌群，正常情況下與益生菌協(xié)同并拮抗有害菌，從而維護(hù)宿主的健康，一旦失控，將導(dǎo)致甚至加重宿主的損傷，如大腸埃希菌；有害菌則以外源性病原菌為主，是腸道黏膜屏障破壞、腸道疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因，如沙門氏菌等；這些腸道菌群依據(jù)細(xì)菌的代謝特點(diǎn)還可分為需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌；而依據(jù)種屬關(guān)系又可分為擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門以及變形菌門[9]。

2 腸道菌群與潰瘍性結(jié)腸炎

2.1腸道菌群的功能

2.1.1屏障功能 腸道黏膜屏障由化學(xué)屏障、免疫屏障、機(jī)械屏障以及生物屏障共同構(gòu)成。其中，由腸道菌群與腸黏膜緊密結(jié)合組成的生物屏障，將外源性致病菌和毒素控制在腸腔內(nèi)，抑制其定植和增殖；同時(shí)，腸道菌群還參與了隱窩結(jié)構(gòu)的形成和腸上皮細(xì)胞的分化，從而抑制病原菌的生長(zhǎng)[9]。腸道菌群通過(guò)抑制腸上皮細(xì)胞凋亡和促進(jìn)關(guān)鍵成分蛋白的合成來(lái)改善或恢復(fù)腸道黏膜的屏障功能[10-13]。腸道菌群可以分泌乳酸和短鏈脂肪酸，在維護(hù)腸道酸堿平衡的同時(shí)也為腸道黏膜屏障提供能量。

2.1.2免疫功能 腸黏膜相關(guān)淋巴組織是人體最大的淋巴器官，包含人體內(nèi)半數(shù)以上的免疫細(xì)胞，由分布于腸道的派爾集合淋巴小結(jié)、固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、孤立淋巴濾泡等共同組成。腸道菌群可以刺激腸道淋巴組織的分化，無(wú)菌動(dòng)物體內(nèi)無(wú)明顯的生發(fā)中心，在菌群刺激派爾集合淋巴小結(jié)后，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞生成，進(jìn)而激活B淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟，從而促進(jìn)分泌型免疫球蛋白A分泌，增強(qiáng)腸道黏膜屏障的功能[14]。腸道菌群通過(guò)Toll樣受體的介導(dǎo)過(guò)程改變腸道黏膜免疫系統(tǒng)，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的同時(shí)減少促炎細(xì)胞因子[15-18]。腸道菌群參與T淋巴細(xì)胞的增殖、分化，誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞生成，共同調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答。

2.1.3代謝與營(yíng)養(yǎng)功能 腸道菌群將體內(nèi)不消化的多糖(如淀粉酶等)，通過(guò)酵解的方式為人體提供能量，同時(shí)產(chǎn)生酵解產(chǎn)物丁酸鹽，丁酸鹽在腸道內(nèi)一方面可以增強(qiáng)腸道黏膜的屏障作用，另一方面可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖分化，從而減少炎癥反應(yīng)[19]。腸道菌群中的擬桿菌等菌屬可以轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸，促進(jìn)膽汁酸的分解和排出；另外，腸道菌群也參與多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合成吸收，如大腸埃希菌可以促進(jìn)維生素K的合成等[20]。腸道菌群還參與了藥物和毒物的代謝，如雙歧桿菌與柳氮磺吡啶作用使其在腸道釋放5-氨基水楊酸，從而達(dá)到治療的目的[21]。

2.2腸道菌群調(diào)節(jié) 腸道菌群與人類宿主之間存在相互依存共生的關(guān)系，在這種共生關(guān)系中，宿主為菌群提供了一個(gè)營(yíng)養(yǎng)豐富的棲息地，而腸道菌群則通過(guò)各種生理功能維護(hù)并支持宿主的身體健康狀態(tài)。

益生菌中厚壁菌門、放線菌門(如乳酸桿菌、雙歧桿菌)的增多，可以合成人體需要的維生素等物質(zhì)，同時(shí)還起到抑制致病菌生長(zhǎng)的作用。杜小東和羅利飛[22]采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)對(duì)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量均顯著減少，提示活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者中存在腸道菌群紊亂。相反，有害菌(如沙門氏菌、艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等)的數(shù)量一旦失控，大量生長(zhǎng)繁殖，會(huì)引起多種疾病，甚至產(chǎn)生致癌物質(zhì)，如果潰瘍性結(jié)腸炎患者感染，則會(huì)加重其病情進(jìn)展及演變[23]。中性菌在正常數(shù)量下，對(duì)人體健康有益，但一旦增殖失控，或者發(fā)生腸道菌群移位，會(huì)產(chǎn)生敗血癥、感染性休克等多種危害人體的疾病，如變形菌門中的大腸埃希菌，作為人體內(nèi)的正常棲居菌，不僅可以抑制腸道內(nèi)部分微生物的生長(zhǎng)，減少蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物對(duì)人體的危害，還可以合成維生素，但如果大腸埃希菌數(shù)量增多或進(jìn)入膽囊、肝臟等，則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重感染，甚至危及生命[8]。

腸道菌群在長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程中，通過(guò)個(gè)體適應(yīng)和自然選擇，已經(jīng)形成菌群的不同種類之間、菌群與宿主之間以及菌群、宿主與環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)平衡，形成一個(gè)互相依存又互相制約的體系，當(dāng)這種共生關(guān)系被破壞時(shí)(如行胃腸道手術(shù)、應(yīng)用抗生素、應(yīng)用免疫抑制類藥物等)，會(huì)引起腸道菌群的急劇改變，導(dǎo)致胃腸功能紊亂、假膜性腸炎、炎癥性腸病等多種胃腸道疾病[24-25]。腸道菌群失調(diào)使腸道內(nèi)致病菌數(shù)量增多，腸黏膜上皮細(xì)胞能量代謝減少，腸黏膜通透性增加，使致病菌及毒素更易通過(guò)腸道黏膜進(jìn)入腸肝循環(huán)，進(jìn)一步損傷腸道黏膜，誘導(dǎo)腸道免疫反應(yīng)，具體表現(xiàn)為腸道對(duì)變化的腸道菌群不能耐受，超過(guò)腸道黏膜屏障能力，進(jìn)而導(dǎo)致腸道和全身慢性炎癥[25]。

3 腸道菌群在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用

由于潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)準(zhǔn)化治療效果不佳，故尋求一種有效的治療方法顯得尤為重要。而通過(guò)益生菌以及益生菌聯(lián)合腸道糞菌移植來(lái)補(bǔ)充和替代藥物修復(fù)腸道微生物菌群、改善潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道病變，已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)及未來(lái)潰瘍性結(jié)腸炎治療突破的關(guān)鍵點(diǎn)。

3.1微生態(tài)制劑

3.1.1微生態(tài)制劑的分類 微生態(tài)制劑一共有3種，即益生菌、益生元和合生元。益生菌指對(duì)人體有利而無(wú)害的活菌群和(或)包含菌體組分及代謝產(chǎn)物的死菌，可以是單一的一種菌株，也可以是多種菌株的復(fù)合產(chǎn)物，主要的益生菌制品包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌等；益生元是一類非消化的物質(zhì)，可被腸道內(nèi)菌群分解、利用，分解產(chǎn)物可以促進(jìn)腸道內(nèi)的益生菌生長(zhǎng)繁殖，從而增加腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量，改善腸道功能，主要包括乳果糖、果糖、麥芽糖等；合生元是益生菌和益生元的合劑，兩者相互協(xié)同增加腸道益生菌的活性。

3.1.2微生態(tài)制劑的治療方法 傳統(tǒng)的潰瘍性結(jié)腸炎治療方法包括一般治療和藥物治療(氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、抗生素等)。有研究顯示，將益生菌應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎患者一方面可以調(diào)節(jié)患者腸道菌群，重塑腸道防御屏障結(jié)構(gòu)，達(dá)到提高患者腸道抵抗力的目的；另一方面益生菌可以促進(jìn)柳氮磺吡啶在腸腔內(nèi)的分解利用，增加其療效[21]。Shigemori和Shimosato[26]研究指出，益生菌可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善腸道微環(huán)境，治療潰瘍性結(jié)腸炎。湯權(quán)[27]通過(guò)收集對(duì)比72例活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在使用柳氮磺吡啶的同時(shí)配合使用益生菌和康復(fù)新液治療，其效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用柳氮磺吡啶治療。招杰[28]通過(guò)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床治療進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用雙歧桿菌和美沙拉嗪較單獨(dú)使用美沙拉嗪治療效果更好。目前，益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究還處于臨床觀察狀態(tài)，確切療效尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步探索。

3.1.3微生態(tài)制劑的安全性 益生菌是腸道黏膜內(nèi)的定植菌群，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為益生菌制劑是安全的，但仍有影響益生菌制劑安全性的因素，主要包括：①益生菌的致病性和感染性，益生菌一般沒(méi)有致病性，但是可能會(huì)隨著菌群移位導(dǎo)致感染，尤其是使用免疫抑制劑、激素以及免疫缺陷病的患者，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果；②傳遞耐藥因子，在同時(shí)使用抗生素和益生菌制劑的患者體內(nèi)，益生菌所能達(dá)到的功效以及益生菌是否傳遞耐藥因子至機(jī)體中的其他細(xì)菌，這些問(wèn)題均需要長(zhǎng)時(shí)間的基礎(chǔ)研究與臨床觀察[29]。

3.2腸道糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)

3.2.1FMT治療方法 FMT是將健康人糞便中的功能菌群通過(guò)灌胃、灌腸或口服膠囊等方式移植到患者腸道內(nèi)，重建患者腸道菌群，達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎等胃腸道疾病的目的。1958年，Eiseman等[30]首次報(bào)道了應(yīng)用FMT對(duì)常規(guī)抗生素治療無(wú)效的偽膜性腸炎進(jìn)行治療，并最終獲得成功。Uygun等[31]對(duì)30例中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行FMT治療，結(jié)果顯示，F(xiàn)MT對(duì)大部分潰瘍性結(jié)腸炎患者有一定效果。章科清等[32]對(duì)50例潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行FMT治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT治療能快速改變潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道微環(huán)境，使過(guò)度免疫的腸道得到改善，從而減輕患者的黏液膿血便、腹瀉、腹痛等癥狀。

有研究顯示，F(xiàn)MT在治療潰瘍性結(jié)腸炎中未達(dá)到良好的效果，雖然在接受FMT治療的成年潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道微生物區(qū)觀察到顯著的結(jié)構(gòu)變化，但經(jīng)過(guò)FMT治療后，癥狀未緩解[33-34]。由此推測(cè)，周期性重復(fù)的FMT對(duì)于維持潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道微生態(tài)穩(wěn)定可能具有重要作用[35]。

3.2.2FMT治療的安全性 自首次用于治療腸道及全身性疾病以來(lái)，F(xiàn)MT一直在經(jīng)歷補(bǔ)充和完善，但仍有一些問(wèn)題亟待解決：①操作流程不規(guī)范。迄今為止，對(duì)于FMT供體前和受體前后腸道菌群的變化缺乏對(duì)比觀察，且對(duì)FMT的制備方式、應(yīng)用的時(shí)間等問(wèn)題，目前國(guó)際上尚無(wú)確切的標(biāo)準(zhǔn)化流程，對(duì)于FMT治療的最佳方式仍處于摸索中。②耐藥菌的傳遞及感染。FMT可能傳遞耐藥菌，尤其在應(yīng)用免疫抑制劑和免疫缺陷的患者中，可能會(huì)造成嚴(yán)重的不良后果。據(jù)悉，目前已經(jīng)有2例免疫功能不全的成人在接受研究性FMT后發(fā)生了侵襲性感染，且其中1例已經(jīng)死亡；對(duì)此，美國(guó)食品藥品管理局提出警示：腸道菌群可能導(dǎo)致多重耐藥菌感染并致死，并明確指出，臨床試驗(yàn)中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)效的艱難梭菌感染患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用FMT[36-37]。每種新技術(shù)從無(wú)到有、再到優(yōu)化、最后到實(shí)現(xiàn)臨床，均要經(jīng)歷一個(gè)相當(dāng)漫長(zhǎng)的時(shí)期，希望FMT技術(shù)能盡快完善，以造福廣大患者。

4 小 結(jié)

目前對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎病因的研究仍處于摸索階段，研究重點(diǎn)包括腸道菌群的具體變化、特定菌群種類的參與、菌群在潰瘍性結(jié)腸炎中的具體免疫機(jī)制等。因此，不僅需要進(jìn)行前瞻性研究(進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)明確腸道菌群在潰瘍性結(jié)腸炎病程中所扮演的角色)，還需要應(yīng)用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)(在基因及分子層面對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)行研究)。這樣才能有效控制病因，積極預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病，從腸道菌群治療作用靶點(diǎn)針對(duì)性治療潰瘍性結(jié)腸炎，以延緩潰瘍性結(jié)腸炎的進(jìn)展，改善潰瘍性結(jié)腸炎患者的癥狀及預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。