劉雙嶺，孔菲，劉剛，孔瑩，全愛君

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院針灸科，哈爾濱 150001)

腦出血是指原發(fā)性腦實質(zhì)出血，占急性腦血管病的20%～30%，急性期病死率為30%～40%，在急性腦血管病中病死率最高[1]。2007—2017年，全球范圍內(nèi)腦出血住院人數(shù)增加了18%，1990—2010年，全球腦出血的發(fā)病率上升了約47%[2]。腦出血后腦損傷是臨床治療的難點，腦神經(jīng)功能缺損致殘率高，嚴(yán)重影響患者身心健康，也對其家庭造成了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此深入研究腦出血后腦損傷的病理機(jī)制具有重要意義。目前研究普遍認(rèn)為，腦出血后腦損傷包括血腫直接壓迫和刺激的原發(fā)性腦損傷以及血腫周圍半暗帶區(qū)缺血缺氧的繼發(fā)性腦損傷[3]。腦出血發(fā)生后，腦內(nèi)血流自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)出現(xiàn)繼發(fā)性的功能障礙，導(dǎo)致大面積神經(jīng)血管單元缺血缺氧和灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)不可逆的破壞，最終神經(jīng)元細(xì)胞死亡[4]。腦出血發(fā)生后腦組織內(nèi)某些蛋白、酶類的表達(dá)水平升高或降低，促進(jìn)或抑制神經(jīng)損傷。目前的研究熱點集中在腦出血發(fā)生后細(xì)胞分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對腦損傷的作用，既包括血腦屏障破壞、通透性增強(qiáng)加重的腦水腫及神經(jīng)損傷[5]，也包括神經(jīng)炎癥、血液中的神經(jīng)毒性侵襲、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素對神經(jīng)損傷的影響[6]?，F(xiàn)就腦出血后腦損傷病理機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，為尋找腦出血新的治療靶點和臨床研究提供依據(jù)和參考。

1 血腦屏障破壞及腦水腫形成

1.1血腦屏障破壞 血腦屏障是一種由微血管內(nèi)皮細(xì)胞、周皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等組成緊密連接的高度選擇性生物屏障，能夠阻止某些有害物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織。血腦屏障破壞是腦損傷開始的標(biāo)志，與血腦屏障破壞相關(guān)的通路或蛋白有外因子/β聯(lián)蛋白(β-catenin)通路、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metallopeptidase-9,MMP-9)等。

Wnt蛋白能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖及組織生長,Wnt途徑中的關(guān)鍵開關(guān)是β-catenin[7]。Wnt與受體結(jié)合促使β-catenin入核激活靶基因，引發(fā)緊密連接蛋白3細(xì)胞應(yīng)答，緊密連接蛋白3是構(gòu)成血腦屏障的重要成分，因此激活Wnt/β-catenin通路可維持血腦屏障結(jié)構(gòu)完整，有腦保護(hù)作用[8-9]。另有研究證實，大鼠腦出血模型中細(xì)胞凋亡數(shù)量與Wnt/β-catenin通路的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，說明Wnt/β-catenin通路不僅影響組織細(xì)胞增殖，也調(diào)節(jié)著細(xì)胞凋亡與增殖之間的平衡[10]。這提示可以尋找Wnt/β-catenin通路的調(diào)節(jié)因子，并以這些調(diào)節(jié)因子作為新的靶點來設(shè)計藥物，促進(jìn)腦組織中緊密連接蛋白3細(xì)胞的增殖抑制其凋亡，從而保護(hù)血腦屏障。GSK-3β具有促凋亡特征，腦出血后GSK-3β表達(dá)增加，GSK-3β可促進(jìn)下游β-catenin磷酸化，且GSK-3β與β-catenin呈負(fù)相關(guān)[11]。應(yīng)用GSK-3β抑制劑鋰治療腦出血大鼠可增加β-catenin活性和緊密連接蛋白1和3的表達(dá)，從而減輕血腦屏障損害[12]。這表明，可以設(shè)計抑制GSK-3β的藥物來增加腦組織中β-catenin以及升高緊密連接蛋白1和3的水平，為腦出血后腦保護(hù)的治療提供新方案。

MMP-9可分解構(gòu)成血腦屏障的膜周蛋白和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，腦出血后MMP-9表達(dá)水平升高，增加了炎癥因子聚集并促進(jìn)白細(xì)胞向腦實質(zhì)擴(kuò)散，進(jìn)一步破壞血腦屏障[13]。腦卒中早期黏附于血管內(nèi)皮的中性粒細(xì)胞釋放的MMP-9可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的基底層降解，破壞血腦屏障并加重腦損傷；而腦卒中恢復(fù)期內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞釋放的小劑量MMP-9可重塑基膜并恢復(fù)細(xì)胞間接觸，重建血腦屏障[14]。腦卒中后血腦屏障破壞的治療窗口非常短，其后的修復(fù)功能占主導(dǎo)地位，但目前血腦屏障的功能重塑機(jī)制研究并不全面，MMP-9在腦出血急性期及恢復(fù)期可能因濃度不同而表現(xiàn)出功能差異，因此其在腦內(nèi)釋放的定量與定性研究仍需深入展開。

1.2腦水腫形成 在腦水腫的研究中，水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)的研究比較廣泛[15]。AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞表面調(diào)節(jié)水轉(zhuǎn)運(yùn)的一種蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞表面正常的組成成分。AQP4參與腦內(nèi)水液代謝并可破壞內(nèi)皮細(xì)胞和緊密連接,因此腦出血后AQP4表達(dá)增多可加重腦水腫。Zhong等[16]的實驗發(fā)現(xiàn)，香芹酚可抑制腦出血大鼠血腫周圍AQP4的表達(dá)，減弱出血后腦水腫引起的腦損傷，表明AQP4的抑制劑是治療腦出血后腦水腫的一個研究方向。此外，AQP4還具有抗細(xì)胞水腫能力，人參皂苷的抗水腫活性是由AQP4來介導(dǎo)，當(dāng)AQP4基因沉默表達(dá)時引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹不能被人參皂苷減輕[17]。AQP4可能對中樞細(xì)胞的水液代謝有雙向調(diào)節(jié)作用，高表達(dá)時增強(qiáng)質(zhì)膜通透性使細(xì)胞入水增多，同時也作用于細(xì)胞出水，但對其在細(xì)胞水運(yùn)中發(fā)揮不同作用的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。另有研究指出，AQP4除腦內(nèi)水運(yùn)外，還參與腦內(nèi)氧氣交換和能量代謝，AQP4四聚體的中心孔可滲透氧氣，參與腦內(nèi)氧的擴(kuò)散[18]。今后可以從AQP4的激活途徑、生物化學(xué)變化、氧氣輸送、調(diào)節(jié)腦內(nèi)能量代謝等方面繼續(xù)深入研究，探索減輕神經(jīng)水腫及腦保護(hù)的新原理。

總之，血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的破壞促使腦水腫加重，腦水腫又會導(dǎo)致大腦組織發(fā)生水電解質(zhì)平衡紊亂、能量代謝改變等一系列病理生理變化，進(jìn)一步破壞血腦屏障。兩者均加劇了繼發(fā)腦損傷，而上述通路或蛋白為尋找腦出血新的治療靶點提供了參考依據(jù)。

2 炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激

2.1炎癥反應(yīng) 腦出血后腦組織因炎癥刺激釋放的酶和致炎因子可加重腦神經(jīng)損傷，但同時也釋放清除炎癥的因子，促進(jìn)細(xì)胞功能修復(fù)[19]。促炎細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-7、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和Toll樣受體-4等[20]；抗炎細(xì)胞因子有IL-10、IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子-β(tansforming growth factor-β,TGF-β)等[21]。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中起促進(jìn)作用，是早期腦出血臨床癥狀加重的獨立因素[22]。TNF-α在腦出血后表達(dá)顯著增加，并誘導(dǎo)其下游蛋白促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，TNF-α與腦組織損傷呈正相關(guān)[23]。Fu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，茶黃素能減輕腦出血大鼠炎癥細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)，并可激活核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路，介導(dǎo)TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子表達(dá)，同時這些促炎細(xì)胞因子又進(jìn)一步活化NF-κB通路，加重腦損傷。IL-10可抑制TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并通過上調(diào)炎癥細(xì)胞因子拮抗劑表達(dá)來發(fā)揮抗炎效應(yīng)[25]。TGF-β是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的因子，可抑制炎癥細(xì)胞的激活和多種炎癥介質(zhì)的釋放，并參與損傷后組織修復(fù)。Taylor等[26]證實，腦出血后72 h血清TGF-β1水平升高的患者轉(zhuǎn)歸明顯改善。

腦出血后炎癥反應(yīng)的變化一直是腦損傷研究的熱點問題。促炎和抗炎細(xì)胞因子均不是單一存在，腦出血發(fā)生后兩者一直有此消彼長的動態(tài)變化。如何在早期抑制促炎細(xì)胞因子及后期促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的釋放是今后研究的關(guān)鍵，且多種因子間的協(xié)同作用也值得更深入研究，這些研究成果將為治療腦出血后炎性腦損傷提供新的理論依據(jù)。

2.2氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化和抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。氧化應(yīng)激發(fā)生時所產(chǎn)生的大量活性氧類會損壞血腦屏障、介導(dǎo)髓鞘脫失和軸索損傷，并且能激活多種信號通路誘發(fā)加重自身免疫炎癥和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。目前，對超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)和促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等的研究較多見。SOD水平與自由基含量呈負(fù)相關(guān)，SOD水平越高機(jī)體清除自由基的能力越強(qiáng)。丙二醛是自由基產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，反映了氧化損傷程度，SOD活性與丙二醛含量常聯(lián)合檢測[27]。Wang等[28]將脂聯(lián)素基因注入腦出血模型大鼠，24 h后檢測顯示SOD增加，丙二醛減少，說明脂聯(lián)素過表達(dá)可抑制中樞系統(tǒng)氧化應(yīng)激，減輕腦損傷。GSH-PX能反映機(jī)體抗氧化水平，催化還原性谷胱甘肽氧化。研究者往往采用多角度的方法，將GSH-PX結(jié)合其他指標(biāo)聯(lián)合檢測，以得到更為嚴(yán)謹(jǐn)、精準(zhǔn)的預(yù)期結(jié)果[29]。MAPK作用于氧化應(yīng)激的啟動與識別，與腦損傷呈正相關(guān)，使用MAPK相關(guān)蛋白阻斷劑可起到腦保護(hù)作用，且聯(lián)合阻斷劑效果更佳[30]。這提示，多重阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)信號通路是減少腦損傷的研究思路之一。此外，腦出血發(fā)生后活性氧自由基生成和清除的平衡失調(diào)，大量自由基可以通過損傷DNA、影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及參與基因表達(dá)調(diào)控等途徑加重神經(jīng)損傷，因此未來研究方向可以從抑制氧化或增加抗氧化雙重角度出發(fā)，尋找治療腦出血后腦損傷的藥物。

腦出血后的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，炎癥通過氧化應(yīng)激造成腦損傷，而氧化應(yīng)激刺激下又促使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，加重了神經(jīng)血管損傷和神經(jīng)功能缺損[31]。未來可以將炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)中相互作用的蛋白通路作為靶點篩選藥物，為尋找減輕腦損傷的有效治療方案提供研究依據(jù)。

3 自噬與細(xì)胞凋亡

3.1自噬 自噬是一種通過溶酶體降解途徑實現(xiàn)真核細(xì)胞回收的過程。腦出血后腦損傷可啟動機(jī)體保護(hù)機(jī)制，導(dǎo)致自噬現(xiàn)象顯著增強(qiáng)[32]。有關(guān)自噬的蛋白研究主要涉及蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like extracellular regulated kinase,PERK)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/mTOR)和自噬的啟動基因Beclin-1等。PERK通路高度參與細(xì)胞的自噬活動，激活PERK途徑可減少蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)細(xì)胞碎片降解，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元存活[33]。 PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有抑制神經(jīng)細(xì)胞自噬與凋亡作用[34]。腦組織再灌注損傷時可將PI3K 激活，活化下游效應(yīng)分子Akt，下傳信號到mTOR，活化的mTOR可抑制細(xì)胞自噬、凋亡[35]。腦出血后細(xì)胞過度自噬可導(dǎo)致腦損傷，自噬的啟動基因Beclin-1起到促進(jìn)自噬體形成的作用。硫化氫預(yù)處理抑制了腦出血后自噬標(biāo)志物Beclin-1的活化，提示Beclin-1的抑制劑可能在腦出血后腦損傷治療中具有潛在的應(yīng)用價值[36]。

3.2凋亡 腦出血后凋亡相關(guān)調(diào)控的研究開展較早，實驗研究中多涉及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia 2,Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)、胱天蛋白酶-3(caspase-3)和NF-κB等蛋白通路。其中Bcl-2抗凋亡，Bax促凋亡，caspase-3是細(xì)胞凋亡最終效應(yīng)因子，Bax表達(dá)增加抑制Bcl-2作用。正常腦組織內(nèi)Bcl-2與Bax表達(dá)含量相當(dāng)，但腦出血發(fā)生后兩者比例失調(diào)，如何將過表達(dá)的Bax含量降低并提高被抑制的Bcl-2表達(dá)是腦保護(hù)的重要問題。Ma等[37]研究重組活化凝血因子Ⅶ對腦出血大鼠腦損傷的治療作用發(fā)現(xiàn)，實驗組Bcl-2高表達(dá)，Bax低表達(dá)，證實重組活化凝血因子Ⅶ通過促進(jìn)Bcl-2和抑制Bax表達(dá)對腦出血后損傷神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。這表明可以篩選抑制促凋亡因子及增強(qiáng)抗凋亡因子的藥物來進(jìn)行研究，并關(guān)注兩者的動態(tài)變化規(guī)律，尋找藥物協(xié)同作用的靶點。

NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2的表達(dá)變化，具有抗凋亡和促凋亡的雙重特性。NF-κB能上調(diào)抗凋亡基因及促凋亡基因：Bcl-2上有NF-κB結(jié)合位點，NF-κB活化后，線粒體膜上的Bcl-2基因表達(dá)增加，線粒體膜的通透性降低，抑制了線粒體凋亡途徑；細(xì)胞缺血缺氧時，激活NF-κB上調(diào)了促凋亡基因Bax表達(dá)，引起凋亡[38]。目前，對于NF-κB在腦血管病急性期及恢復(fù)期促凋亡或抗凋亡作用的機(jī)制研究尚不夠深入，因此可以進(jìn)一步完善NF-κB神經(jīng)細(xì)胞凋亡動態(tài)變化的雙向調(diào)節(jié)作用研究，設(shè)計一些腦出血后不同時間點阻斷或促進(jìn)NF-κB通路表達(dá)的藥物實驗，來尋找減輕腦出血后腦損傷的新治療方案。自噬與凋亡互相影響，自噬可以誘發(fā)凋亡，凋亡又可以激活自噬通路。兩者在腦出血后腦損傷的病理發(fā)展進(jìn)程中聯(lián)系緊密、互為因果。未來可以從減少神經(jīng)細(xì)胞過度自噬及抑制凋亡的共同影響因子等角度進(jìn)行深入研究，篩選腦出血后腦保護(hù)的治療藥物。

4 鐵過載

腦內(nèi)血腫是影響患者生存率和生存質(zhì)量的重要因素，在血腫周圍超負(fù)荷的鐵可以加速神經(jīng)炎癥，加劇神經(jīng)元丟失，加重腦繼發(fā)性損傷。腦出血后不久，中性粒細(xì)胞一方面釋放出破壞性分子增強(qiáng)腦損傷；另一方面也釋放有益分子，包括清除鐵的乳鐵蛋白來減輕鐵介導(dǎo)的腦損傷[39]。鐵螯合劑米諾環(huán)素可顯著降低血腫周圍區(qū)域的鐵過載，并進(jìn)一步減少了腦腫脹、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元丟失、延遲性腦萎縮和神經(jīng)功能缺損等[40-41]。Liu等[42]發(fā)現(xiàn)，腦出血后腦皮質(zhì)、基底節(jié)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞均可以表達(dá)銅藍(lán)蛋白，它能將有毒的亞鐵(Fe2+)氧化為毒性較小的三價鐵(Fe3+)，說明通過強(qiáng)氧化劑改變價態(tài)也可以達(dá)到減弱亞鐵毒性目的，這是腦出血后鐵過載治療的一個新思路。

5 小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞占腦內(nèi)所有細(xì)胞總數(shù)的5%～10%，是腦組織內(nèi)特有的固有免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)與腦內(nèi)受損部位的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化可體現(xiàn)有害與有益雙重作用，表現(xiàn)為破壞性M1表型和保護(hù)性M2表型[43]。腦出血發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞開始活化，進(jìn)而分泌促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤的細(xì)胞因子和趨化因子[44]。腦出血前期出現(xiàn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放促炎細(xì)胞因子和自由基，損害大腦的修復(fù)與再生，后期轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型小膠質(zhì)細(xì)胞，通過增強(qiáng)吞噬作用減少腦部炎癥，促進(jìn)大腦的修復(fù)與再生[45]。Schreibman等[46]研究了有關(guān)等滲甘露醇作用于腦出血大鼠模型的靶點,證實小膠質(zhì)細(xì)胞活化在用藥后減少，為定期重復(fù)使用滲透治療藥物可減少腦出血后神經(jīng)炎癥提供了依據(jù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯可抑制NF-κB信號通路激活并影響小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，體內(nèi)TNF-α和IL-6的水平均明顯降低，表明穿心蓮內(nèi)酯可減輕腦出血后繼發(fā)腦損傷[47]。今后可以設(shè)計抑制腦出血早期腦內(nèi)激活小膠質(zhì)細(xì)胞的藥理實驗，篩選減輕腦出血后腦損傷的新藥物及方法?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞參與了炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答機(jī)制，加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡。腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮不同作用的機(jī)制值得深入研究，有待解決的問題是如何更快地促使腦損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型轉(zhuǎn)向M2型。

6 其 他

腦出血后腦損傷的病理機(jī)制還涉及谷氨酸毒性、凝血酶系統(tǒng)、長鏈非編碼RNA失調(diào)、蛋白質(zhì)組學(xué)和腦內(nèi)能量代謝變化等方面。腦出血后興奮性毒性的谷氨酸表達(dá)過量，可影響腦出血后腦損傷[48]。腦出血后凝血酶系統(tǒng)被激活，凝血酶原信使RNA表達(dá)上調(diào)，局部凝血酶表達(dá)驅(qū)動了神經(jīng)元損傷[49]。

長鏈非編碼RNA主要參與轉(zhuǎn)錄激活等細(xì)胞多種調(diào)控過程。微陣列描述實驗性腦出血后期的長鏈非編碼RNA圖譜可發(fā)現(xiàn)，腦出血后遺癥可能涉及線粒體基質(zhì)、G蛋白偶聯(lián)受體活性降低以及嗅覺傳導(dǎo)受損等[50]。這些失調(diào)的長鏈非編碼RNA和信使RNA可能是腦出血后腦損傷治療的新靶標(biāo)。神經(jīng)蛋白質(zhì)組學(xué)方法可以鑒定腦卒中后腦損傷病理生理過程中產(chǎn)生的候選生物標(biāo)志物，現(xiàn)已證明出血性腦卒中蛋白與自噬、局部缺血、壞死、細(xì)胞凋亡、鈣蛋白酶激活和細(xì)胞因子分泌有關(guān)[51]。蛋白質(zhì)組學(xué)可以精準(zhǔn)篩選靶蛋白關(guān)鍵信息，Liu等[52]對腦出血中的蛋白質(zhì)變化進(jìn)行了綜合評估，并研究了腦出血后的能量代謝，首次發(fā)現(xiàn)氮代謝途徑在腦代謝中的核心位置，并初步探索腦出血能量代謝構(gòu)建的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。這提示腦損傷從分子通路水平到組織代謝水平均應(yīng)給予足夠重視，由蛋白質(zhì)組學(xué)和能量代謝角度觀察腦出血后腦損傷病理變化將是未來的研究方向。

7 小 結(jié)

腦出血后繼發(fā)性腦損傷的病理途徑包括血腦屏障的破壞及腦水腫形成，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、自噬與細(xì)胞凋亡、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、腦內(nèi)能量代謝及蛋白質(zhì)組學(xué)改變、興奮性毒性、鐵沉積等[53]。這些病理途徑相互作用，單一論證腦出血后腦損傷病機(jī)是不充分的。Wang等[6]研究表明，褪黑素可通過影響細(xì)胞凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激、DNA損傷、腦水腫和血腦屏障損傷來改善腦出血引起的繼發(fā)性腦損傷癥狀。Qi等[54]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可下調(diào)凋亡因子caspase-3以及促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，證實二甲雙胍可成為臨床治療腦出血的潛在藥物。未來對腦出血后腦損傷的研究可從同一靶點的不同角度展開，如MMP-9在腦出血急性期及恢復(fù)期釋放濃度不同因而功能不同；AQP4可能對中樞細(xì)胞的水液代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用；NF-κB通路在促凋亡或抗凋亡作用中的動態(tài)變化；腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮不同作用對腦損傷影響等。多角度研究還包括體內(nèi)腦出血動物模型及體外細(xì)胞培養(yǎng)、引入基因敲除的實驗?zāi)Ｐ汀⒃黾蛹觿┡c抑制劑等，并采用多重分組論證藥物及療法的作用靶標(biāo)。相信未來對腦出血后腦損傷的研究會有更多的新角度與方法，并且這些研究成果會有效服務(wù)于臨床。