燕鵬，黃海能，黃華東，羅琨祥，龔舉鑫，羅起勝

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣西 百色 533000； 2.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000)

腦出血作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)急重癥，多在血壓驟升合并腦血管已發(fā)生異常的基礎(chǔ)上發(fā)病，常見癥狀為頭暈頭痛、嘔吐、意識障礙等。逸出的血液在出血部位形成血腫，對腦組織造成擠壓和壓迫;此外，病變部位繼發(fā)的炎癥反應(yīng)[1]、細(xì)胞凋亡[2]及毒性物質(zhì)的釋放均會產(chǎn)生二次腦損傷，加重患者病情。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，腦出血多見于45歲以上中老年人群，其主要病因?yàn)楦哐獕汉喜⒓?xì)小動脈硬化[3]。然而，近年來隨著社會競爭壓力的增加，生存環(huán)境的變化，晝夜顛倒的作息規(guī)律，吸煙、酗酒等不健康生活習(xí)慣以及對身體健康的忽視，腦出血發(fā)病人群呈年輕化趨勢，這對患者家庭及社會均造成嚴(yán)重影響。引起青年腦出血的相關(guān)病因大致分為4類：①高血壓病，約占總數(shù)的56.36%；②顱內(nèi)血管結(jié)構(gòu)異常[腦動靜脈畸形(arteriovenous malformations，AVM)、顱內(nèi)動脈瘤、Moyamoya綜合征等]，約占總數(shù)的10.22%；③系統(tǒng)性疾病及其他(血液病、細(xì)菌感染、藥物濫用等)，約占6.73%；④原因不明型，約占總數(shù)的26.69%[4]。然而，目前腦出血的治療方案大多偏向于中老年患者，對青年腦出血患者的治療策略探究較少?，F(xiàn)就青年腦出血病因的研究進(jìn)展予以綜述。

1 高血壓性腦出血

無論何種年齡段，高血壓病都是公認(rèn)的腦出血第一大病因，一半以上的青年腦出血患者發(fā)病時(shí)罹患高血壓[4]。吸煙、酗酒、熬夜、懶于活動等不良生活習(xí)慣使青年人群的健康狀態(tài)出現(xiàn)越來越多的問題[5]。2018年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，我國青年高血壓患病率為5.2%，較1991年增長30%；其中41.9%的青年患者處于高血壓前期狀態(tài)，病情知曉率為11%，但僅6.7%的患者堅(jiān)持用藥治療[6]。青年人對自身健康情況的不重視以及情緒波動、劇烈活動等均是引發(fā)腦出血的因素。腦出血形成的病灶可在短時(shí)間內(nèi)對腦組織產(chǎn)生極大的損傷，且與老年人退行性腦萎縮不同，青年人腦組織飽滿，顱內(nèi)空隙少，血腫對腦組織的壓迫損傷更為嚴(yán)重?；坠?jié)區(qū)、腦干、丘腦等部位因特殊的解剖結(jié)構(gòu)出血較為常見，且由于位置較深預(yù)后普遍較差。腦出血發(fā)生后，患者煩躁、應(yīng)激性反應(yīng)等癥狀均會導(dǎo)致病情的負(fù)向進(jìn)展。有研究提出，收縮壓200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上、首次CT的血腫形態(tài)不規(guī)則等均是提示未來血腫可能擴(kuò)大的信息[7]。因此，早期的脫水降顱壓以及鎮(zhèn)靜是控制病情的首要手段，其次手術(shù)可有效緩解血腫壓迫，但手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方式的不同，其預(yù)后往往存在較大差異。在發(fā)病的超早期(發(fā)病<6 h)因血腫尚未成型，過早手術(shù)會增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此王華超[8]建議，手術(shù)適宜在發(fā)病6～24 h進(jìn)行。最優(yōu)手術(shù)方式的選擇尚無定論，但無論何種手術(shù)其目的都是解除血腫壓迫，并減少毒性物質(zhì)的損傷。目前,常用的術(shù)式有開顱血腫清除術(shù)、血腫穿刺置管引流術(shù)、神經(jīng)內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)等。鄒西峰等[9]提出，選擇術(shù)式時(shí)還應(yīng)結(jié)合患者性別、年齡及出血分級等情況。

2 顱內(nèi)血管結(jié)構(gòu)異常

2.1AVM AVM是一種先天性顱內(nèi)血管結(jié)構(gòu)異常，好發(fā)于11～35歲青年人，是導(dǎo)致青壯年腦出血的重要原因[10]。AVM臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、癲癇、神經(jīng)功能損害及腦出血等。腦出血發(fā)病的解剖學(xué)因素為顱內(nèi)動靜脈缺乏毛細(xì)血管床的緩沖，直接連接形成混亂的血管團(tuán)，而畸形血管團(tuán)內(nèi)部血液流量及流速均遠(yuǎn)高于正常值，在長期高血液剪切力作用下極易出現(xiàn)破裂出血。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究顯示，未破裂AVM患者的首次出血率為1.3%，而破裂AVM復(fù)發(fā)性出血率為4.8%，且年齡每增長10歲，風(fēng)險(xiǎn)增加1.34倍[11]。研究表明，處于腦室深部、直徑<3 cm的小型AVM更富有出血傾向，因小體積畸形血管團(tuán)內(nèi)部血流紊亂更為嚴(yán)重，可產(chǎn)生極高的動靜脈壓差，故增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。AVM的發(fā)病機(jī)制與胚胎期及后天血管生成調(diào)控異常密切相關(guān)，有學(xué)者提出，人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因的高表達(dá)在此過程中起重要作用[13]。AVM的診斷十分重要，考慮到異常血管團(tuán)的特殊性，創(chuàng)傷性檢查有導(dǎo)致其破裂的風(fēng)險(xiǎn)，CT聯(lián)合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振血管造影作為無創(chuàng)性檢查因診斷準(zhǔn)確率高、創(chuàng)傷性小等特點(diǎn)受到更多人的關(guān)注。目前，4D技術(shù)也開始用于診斷此疾病，如四維CT血管成像在處理危重癥、兒童AVM患者中表現(xiàn)出較3D數(shù)字減影血管造影更好的效果，但3D數(shù)字減影血管造影仍是診斷AVM的最優(yōu)檢查方式。AVM的治療方式包括保守治療、立體定向放射治療、血管內(nèi)栓塞、神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)切除等。但無論何種治療方案，最終均是為完全消除畸形的血管團(tuán)和動靜脈分流。新興的伽馬刀、onyx膠等方法在治療腦干小體積AVM方面具有很好的效果[14]，而對于高級別AVM，單一治療方式往往不甚理想。近年來，一種結(jié)合了整合腦功能影像導(dǎo)航、腦血流動力學(xué)監(jiān)測、電生理監(jiān)護(hù)等高新技術(shù)的復(fù)合手術(shù)手段逐漸應(yīng)用于臨床。這種復(fù)合手術(shù)能更清晰地分離病變組織，有較好的手術(shù)效果。但術(shù)中存在血管內(nèi)膜損傷、血栓脫落、穿刺部位血腫等問題。

2.2AVM合并動脈瘤 AVM合并動脈瘤在臨床較為少見，發(fā)生率為2.7%～16.7%[15]?；颊叱柺軜O大的腦出血風(fēng)險(xiǎn)外，還面臨著沉重的心理壓力。AVM產(chǎn)生的紊亂血流是導(dǎo)致動脈瘤生成的重要因素，國際上通常使用Redekop分類法將AVM合并動脈瘤分為AVM團(tuán)內(nèi)型、血流相關(guān)型及AVM無關(guān)型3類。目前主要治療方式為介入手術(shù)下對動脈瘤進(jìn)行剪切、卷曲等方式以達(dá)到夾閉效果，術(shù)后也需要關(guān)注并發(fā)癲癇等情況的發(fā)生，同時(shí)一些新技術(shù)的發(fā)展(Woven EndoBridge、FloWise等)也給顱內(nèi)動脈瘤的手術(shù)方式提供了新選擇[16-17]。此外，Lai和Du[18]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以減緩動脈瘤的病情進(jìn)展，這可能與雌激素受體途徑相關(guān)基因的差異表達(dá)相關(guān)。

2.3煙霧病 煙霧病是一種慢性進(jìn)行性的腦血管閉塞性疾病。在結(jié)構(gòu)上，煙霧病可呈現(xiàn)頸內(nèi)動脈末端進(jìn)行性狹窄的征象，同時(shí)誘導(dǎo)側(cè)支小循環(huán)建立[19]，在血管成像上呈煙霧狀改變。煙霧病呈現(xiàn)一定的家族性傾向，且多發(fā)生于東亞國家[20]。亞洲人群常見的類型有兒童缺血性煙霧病和成人出血型煙霧病兩種，其中成人出血型煙霧病是導(dǎo)致青年腦出血的又一重要因素；在我國,出血型煙霧病患者年齡分布呈單峰特點(diǎn)(高發(fā)于35～39歲)，且女性發(fā)病率略高[21]。目前煙霧病的發(fā)病機(jī)制仍是研究重點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為，RNF213基因的異常表達(dá)會損傷人體免疫耐受性，從而導(dǎo)致煙霧病的發(fā)生[22]。另有研究表明，R4810K基因與我國家族性煙霧病的發(fā)病有緊密關(guān)聯(lián)[20]。側(cè)支循環(huán)血管系統(tǒng)對于煙霧病患者腦供血不可或缺，但這些小血管通常管壁較薄，極易形成顱底小型側(cè)支血管瘤，存在較大的破裂出血風(fēng)險(xiǎn)。煙霧病具有較高的復(fù)發(fā)出血率等特性，有研究表明，已發(fā)生出血的大腦半球更易在首次出血癥狀后1個月內(nèi)再發(fā)破裂出血，其再發(fā)出血率為16%～66%[23-24]。目前，后交通動脈與頸內(nèi)動脈內(nèi)徑比、前脈絡(luò)膜動脈異常擴(kuò)張等均被證實(shí)是煙霧病腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而顱底側(cè)支血管動脈瘤的破裂是再出血的主要原因[25]。

煙霧病作為青年腦出血的又一常見病因，早期行血運(yùn)重建術(shù)是重要治療方式，目前有直接、間接或聯(lián)合3種手術(shù)策略，盡早手術(shù)可有效降低煙霧病腦出血的發(fā)生率；但需注意重建術(shù)會對患者腦供血通路產(chǎn)生較大的改變，使得腦高灌注綜合征成為術(shù)后再發(fā)出血的重要因素[26]，在臨床中也需注意此類情況的發(fā)生。

2.4顱內(nèi)海綿狀血管畸形(cerebral cavernous malformations，CCM) CCM是由一層缺少平滑肌層的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的海綿狀血管團(tuán)，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的5%～15%，發(fā)病率為0.4%～0.5%，多發(fā)于青年人，女性多于男性，男女比為1∶5，且通常為先天性病變，部分呈家族發(fā)病特點(diǎn)[27]。臨床上常將CCM分為散發(fā)型和家族型兩個類型，CCM相關(guān)基因的突變失活及“二次打擊”學(xué)說是目前認(rèn)可的主要致病原因。CCM可發(fā)生在顱內(nèi)任何部位，在MRI上呈現(xiàn)“爆米花”樣病灶，異常血管團(tuán)常導(dǎo)致占位效應(yīng)，引發(fā)癲癇、顱內(nèi)出血等癥狀；CCM血管缺乏彈力蛋白和肌層是導(dǎo)致出血的主要原因，出血形式以微出血和再發(fā)出血為主，呈現(xiàn)發(fā)病-緩解-復(fù)發(fā)-緩解的病程特點(diǎn)[28]。有研究表明，CCM總年出血率為0.7%～1%，但腦干海綿狀血管畸形年出血率可達(dá)2%～12%，且2年內(nèi)再出血率為5%～30%[28-29]。

在CCM的治療方面，對于出血量少、癥狀輕或無明顯癥狀的患者可采取保守治療方式，原理為使用藥物干擾CCM的相關(guān)信號通路。已有動物模型研究證實(shí)，他汀類及法舒地爾可作為Rho相關(guān)蛋白激酶抑制劑達(dá)到逆轉(zhuǎn)CCM的效果；維生素D3作為脂溶性抗氧化劑，可穿透血腦屏障發(fā)揮抑制RhoA活性的效果，在小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可見病灶范圍顯著減小[27]。近年來，普萘洛爾在治療CCM方面也得到了越來越多的認(rèn)可[30]。

此外,外科手術(shù)也是治療CCM的重要方法，其中立體定向手術(shù)切除是目前的主要手術(shù)方式。有學(xué)者認(rèn)為，存在向外生長傾向的CCM應(yīng)早期手術(shù)干預(yù)[31]，但也有數(shù)據(jù)顯示，對未出血的CCM患者行手術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙及并發(fā)出血的概率較高[32]。因此，CCM手術(shù)的主要目的為防治再出血。由于顱內(nèi)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，病變位置與手術(shù)效果有極大的關(guān)系，Wu等[33]的研究表明，手術(shù)對小腦CCM患者有較好的效果。而Xie等[34]發(fā)現(xiàn)，某些病變于延髓部的患者在術(shù)后往往會出現(xiàn)呼吸功能障礙、咳嗽反射缺陷等并發(fā)癥。因此有專家建議，面對手術(shù)復(fù)雜的患者伽馬刀放療可作為優(yōu)先選擇的方式，但射線也存在誘發(fā)CCM的風(fēng)險(xiǎn)，故使用時(shí)要注意放射劑量的把握[35]。此外，近年來眾多CCM潛在靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為靶向治療CCM提供了新方向[36]。

3 系統(tǒng)性疾病及其他

3.1血液病 腦出血是血液系統(tǒng)疾病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，血液病患者通常表現(xiàn)血小板減少、凝血功能異常，同時(shí)異常的血液又會持續(xù)損傷血管內(nèi)膜。白血病作為惡性血液病被稱之為“血癌”，在我國腫瘤病死率排名第九位，而腦出血是血液病除感染外的第二大死因[37]。有研究表明，在各類白血病中，急性髓細(xì)胞白血病腦出血風(fēng)險(xiǎn)最高，約占全部血液病腦出血的52%，而在非惡性血液病類型中，再生障礙性貧血患者腦出血發(fā)病人數(shù)居首位，約占總數(shù)的18%[38]。與白血病不同，血友病、鐮狀細(xì)胞病等非惡性血液病并發(fā)的顱內(nèi)出血多以腦微出血的形式發(fā)生，主要干擾患者的認(rèn)知功能，而較少出現(xiàn)危及生命的情況[39]。關(guān)于血液病相關(guān)腦出血預(yù)后的評估，有學(xué)者提出，患者血液中嗜酸粒細(xì)胞值可作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)重要標(biāo)準(zhǔn)，其數(shù)值越高提示預(yù)后越差[40]。

3.2感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE) IE是病原微生物侵襲心臟內(nèi)膜表面的一類感染性疾病，革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌、鏈球菌等)是主要的致病菌。因革蘭陽性菌產(chǎn)生外毒素的特性，故IE在影響心臟瓣膜及心臟功能的同時(shí)也會對其他臟器造成不同程度的損傷，神經(jīng)系統(tǒng)受累是IE最常見的心外并發(fā)癥[41]，25%～70%的IE患者會發(fā)生腦部病變，其中約30%為出血性病變[42-43]。IE導(dǎo)致的出血性腦卒中大致可分為腦梗死轉(zhuǎn)化型、原發(fā)型及感染性動脈瘤破裂出血3種[43]。曹貴方等[44]在回顧性分析300例青年IE患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，約60%的患者并發(fā)了腦梗死，且腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化率高達(dá)30%。IE引發(fā)的原發(fā)性腦出血多以腦微出血的形式存在，且部位多在腦葉皮質(zhì)區(qū)域，其原因可能為毒素物質(zhì)通過血腦屏障時(shí)優(yōu)先侵襲皮質(zhì)區(qū)，導(dǎo)致免疫性血管炎造成腦微出血[45]。Jiad等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，在眾多腦微出血IE患者中，青年人占據(jù)大半。感染性動脈瘤也是導(dǎo)致腦出血發(fā)生的重要原因，IE引發(fā)的感染性動脈瘤常發(fā)生于大腦中動脈遠(yuǎn)端，且在革蘭陽性菌產(chǎn)生的外毒素作用下更容易發(fā)生破裂[47]。此類動脈瘤破裂時(shí)有極高的病死率，因此早期診斷和處理十分重要。2015年歐洲心臟病學(xué)會對IE診療的指南建議，對于已存在神經(jīng)系統(tǒng)異常的IE患者應(yīng)高度懷疑存在腦出血，此類患者均應(yīng)及時(shí)行CT、MRI等檢查[43]。在IE治療方面，研究顯示，內(nèi)科治療方法較常規(guī)動脈瘤栓塞術(shù)更安全有效[48]。

3.3藥物因素

3.3.1抗抑郁藥物 隨著社會進(jìn)程的加快，人們的心理壓力與日俱增，精神心理問題也逐漸被各界重視。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)作為最常用的抗抑郁藥物廣泛應(yīng)用于各類抑郁癥患者，SSRIs可抑制5-羥色胺的再攝取途徑，使神經(jīng)元維持興奮性，改善抑郁狀態(tài)。然而，服用抗抑郁藥物繼發(fā)顱內(nèi)出血也常有報(bào)道，Hackam和Mrkobrada[49]在研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用抗凝藥及SSRIs，其出血風(fēng)險(xiǎn)較單獨(dú)服用抗凝藥高1.56倍；其機(jī)制可能為SSRIs可抑制血小板活性及聚集過程，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[50]。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，全世界約存在3.5億抑郁癥患者，且發(fā)病逐漸年輕化[51]，其中多數(shù)青年患者需要使用抗抑郁藥物控制病情。曾經(jīng)歷重大手術(shù)(心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)等)的患者更容易引發(fā)嚴(yán)重的抑郁癥，此類患者需較長時(shí)間服用阿司匹林和抗抑郁藥物，從而使罹患腦出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[52]。因此，對于此類患者要嚴(yán)格定期檢查凝血功能并調(diào)整用藥，以預(yù)防腦出血的發(fā)生。

3.3.2可卡因 可卡因等藥物的濫用也是導(dǎo)致青年腦出血的一項(xiàng)重要原因。可卡因作為強(qiáng)效中樞興奮劑，可抑制神經(jīng)遞質(zhì)及兒茶酚胺類(去甲腎上腺素、多巴胺等)物質(zhì)的重吸收，使神經(jīng)元長時(shí)間處于興奮狀態(tài)，激發(fā)服用者的自信心，并為其帶來“快感”?？煽ㄒ蚓哂袠O高的脂溶性，可迅速穿透血腦屏障，其代謝產(chǎn)物苯甲酰愛康寧和芽子堿甲酯可在丁酰膽堿酯酶催化下最終形成乙基苯芽子堿，而乙基苯芽子堿可在大腦中聚集引發(fā)顱內(nèi)血管痙攣、腦血管炎、中樞系統(tǒng)調(diào)節(jié)性高血壓等[53]。同時(shí)試驗(yàn)表明，大量攝入乙醇可以增強(qiáng)乙基苯芽子堿對人體的影響[54]?？煽ㄒ?yàn)E用相關(guān)性腦出血主要發(fā)生于30歲左右的青年人群，且服用鹽酸可卡因較生物堿可卡因發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[55]。此類患者往往不罹患高血壓，出血機(jī)制可能為：可卡因?qū)е卵“骞δ艿漠惓＜把軆?nèi)皮舒張功能的減弱，在影響凝血系統(tǒng)的同時(shí)濫用可卡因?qū)е卵獕后E升，從而導(dǎo)致腦出血；同時(shí)，有學(xué)者提出，此類藥物的濫用可能導(dǎo)致血管畸形、動脈瘤等血管結(jié)構(gòu)性異常[56]。與此類似的濫用藥物還有苯丙胺類物質(zhì)，如3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺(搖頭丸)。青年人更容易在藥物帶來的歡欣感下增加使用劑量和次數(shù)。因此，對于青年腦出血患者應(yīng)著重詢問其濫用藥物史，必要時(shí)可對血壓正常的患者行毒理學(xué)藥物篩查及腦血管造影檢查。

3.4其他 造成青年腦出血的明確病因還有多種，如顱內(nèi)出血性腫瘤、顱內(nèi)靜脈血栓形成、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征[57]、顱內(nèi)感染等。同時(shí)，約1/3的青年腦出血患者原因不明[5]。

4 高危因素

青年腦出血不僅種類繁多，其高危因素也較老年人存在差別。高血壓是公認(rèn)的腦出血第一高危因素，且長期吸煙和大量飲酒使得青年男性腦出血發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)多于同齡女性。有研究表明，吸煙更易使青年人顱內(nèi)動脈發(fā)生粥樣硬化狹窄[58]；少量飲酒雖對腦血管有潛在的保護(hù)作用，但酗酒無疑會顯著增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[59]。青年女性腦出血患者人數(shù)雖較少，但妊娠和子癇等特殊生理病理狀態(tài)均是引發(fā)出血的重要原因[60]。此外，年齡、離異等不可控因素也均與腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[61]。近年來，遺傳性蛋白S缺乏癥、口腔變形鏈球菌等也被列為腦出血危險(xiǎn)因素而引發(fā)更多的關(guān)注[62]。

5 小 結(jié)

與中老年人的高血壓合并細(xì)小動脈硬化不同，青年腦出血病因有其特殊之處，且原因尚未明確的病例比例較大，因此對于青年腦出血患者病因的探究仍是研究重點(diǎn)。通常青年人腦出血預(yù)后較老年人稍好，但由于青年患者對病情恢復(fù)的期待較高，常在患病后出現(xiàn)各種負(fù)面心理問題，不利于病情的恢復(fù)。治病于未病是醫(yī)學(xué)追求的目標(biāo)，因此對于已知可控危險(xiǎn)因素應(yīng)加強(qiáng)青年人的相關(guān)認(rèn)識，而對于已發(fā)生腦出血的患者應(yīng)結(jié)合其病因提供個體化治療及心理疏導(dǎo)。