毛宗萬

（中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院生物無機與合成化學(xué)教育部重點實驗室，廣東 廣州510275）

多年來，金屬藥物在疾病的診療中發(fā)揮著獨特的作用，并在藥物發(fā)展的舞臺上扮演著不可或缺的重要角色。金屬藥物的生物活性不僅取決于配體的結(jié)構(gòu)，也與金屬中心的電子結(jié)構(gòu)和配位方式息息相關(guān)。不同金屬中心的配位化合物在生物活性方面大相徑庭，如以鉑、銀、鋰、釩和金為配位中心的金屬藥物分別具有抗腫瘤、抗菌、抗躁郁癥、抗糖尿病和抗關(guān)節(jié)炎作用。金屬藥物有望打破傳統(tǒng)小分子藥物的“鎖鑰原理”，并以多種作用方式達(dá)到疾病治療的目的。利用金屬元素獨特的氧化態(tài)、配位模式、立體結(jié)構(gòu)及動力學(xué)或熱力學(xué)變化等特點，設(shè)計針對臨床需求的金屬藥物，將會是藥物化學(xué)發(fā)展的重點方向。隨著交叉領(lǐng)域和新興技術(shù)的發(fā)展，以及人們對疾病模型的深入研究，金屬藥物的發(fā)展迎來了新的機遇，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

1 金屬藥物的臨床貢獻(xiàn)

目前，多種金屬藥物在臨床中表現(xiàn)出良好的生物活性，包括抗腫瘤、抗菌、放療保護(hù)及磁共振成像造影等。1978 年，美國FDA 批準(zhǔn)順鉑應(yīng)用于臨床。至今，順鉑仍占據(jù)了臨床化療的半壁江山（＞ 50%）。卡鉑、奧沙利鉑、樂鉑、奈達(dá)鉑和依鉑陸續(xù)在不同國家上市，豐富了鉑類藥物的種類與作用機制。1985年，金諾芬獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前更多金屬藥物已獲批上市或進(jìn)入臨床試驗，如鈀卟啉TOOKAD 作為光敏劑于2017年被歐盟批準(zhǔn)治療前列腺癌；以磺胺嘧啶銀作主要抗菌成分的乳膏已用于治療因燒燙傷引起的皮膚創(chuàng)面感染；二茂鐵氯喹完成了抗瘧疾治療的Ⅱ期臨床評估；釕配合物TLD-1433作為光敏劑進(jìn)入非肌肉浸潤性膀胱癌的Ⅱ期臨床評估，KP1019和NKP-1339均完成Ⅰ期臨床評估，NAMI-A 則終止于與吉他西濱聯(lián)用的Ⅱ期臨床試驗；錳卟啉BMX-001和BMX-010作為放射保護(hù)劑正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，錳福地吡作為磁共振成像造影劑已完成Ⅰ期臨床試驗。金屬藥物在臨床上的應(yīng)用呈現(xiàn)多樣性，并且未來的比重有望逐步增加。

2 金屬藥物的發(fā)展方向

近年來，金屬藥物在治療腫瘤、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病，以及抗菌及抗病毒方面的研究受到了廣泛關(guān)注。金屬藥物的設(shè)計理念已逐步脫離傳統(tǒng)的抑制劑或激活劑，轉(zhuǎn)而認(rèn)可其作用多靶點、多模式、多途徑。目前的研究方向涉及以下幾個方面：利用疾病模型的特征設(shè)計新型金屬藥物結(jié)構(gòu)，以針對微環(huán)境與內(nèi)穩(wěn)態(tài)的差異進(jìn)行調(diào)控，減少毒副作用；重視金屬藥物在生命環(huán)境中的熱力學(xué)過程與動力學(xué)過程，以動態(tài)的眼光看待藥物活化；利用金屬藥物對外部刺激（如光、熱、聲、磁等）的響應(yīng)，實現(xiàn)對藥物的可視化與追蹤，以準(zhǔn)確全面地評估藥物代謝與治療窗口；結(jié)合疾病表型合理設(shè)計在生理環(huán)境下具有催化功能的金屬藥物，以干預(yù)細(xì)胞代謝平衡，減少給藥劑量，并規(guī)避耐藥性。

3 本期金屬藥物專題文章點評

過去40 多年來，金屬鉑類藥物在臨床抗腫瘤治療中取得了巨大的成功，但鉑藥的毒副作用和耐藥性在很大程度上限制了臨床使用和療效。因此設(shè)計與現(xiàn)有藥物具有不同作用機制的藥物對新型鉑藥的發(fā)展具有重要的意義。本期專題中由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉揚中教授等撰寫的《鉑類抗腫瘤配合物的研究進(jìn)展》一文全面總結(jié)了近年來新型鉑藥的發(fā)展，從經(jīng)典的二價鉑到新型四價鉑的配體設(shè)計，在配體的靶向作用、功能性配體對鉑藥的藥效調(diào)控作用以及采用臨床藥物為配體與鉑藥的協(xié)同作用等方面對藥物的設(shè)計進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，并對藥物設(shè)計的原理進(jìn)行了分析，有助于讀者全面了解鉑類抗腫瘤藥物的研究狀況與發(fā)展前景。

釩配合物具有優(yōu)異的抗糖尿病活性和獨特的抗腫瘤活性，是金屬藥物領(lǐng)域中的重點研究對象之一。北京大學(xué)楊曉達(dá)教授等撰寫的《釩配合物的生物效應(yīng)、分子機制和藥物發(fā)現(xiàn)》一文全面總結(jié)了目前釩配合物的藥理活性和藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展。正如作者指出，未來的釩配合物研究的關(guān)鍵問題主要是如何平衡其潛在毒性與藥理活性的關(guān)系。其中有兩個方向值得特別關(guān)注，一是深入的分子機制探索可拓寬新的釩生物學(xué)效應(yīng)研究；二是釩的抗腫瘤藥理作用機制提示了對細(xì)胞周期過程的調(diào)節(jié)可能是增強藥物安全性和針對性的重要策略。針對關(guān)鍵細(xì)胞周期蛋白靶點設(shè)計高特異性抗腫瘤金屬藥物將是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。

主族元素鈣（Ⅱ）是生命活動調(diào)節(jié)過程中的關(guān)鍵金屬離子，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、維持細(xì)胞膜電位等生化功能中承擔(dān)重要作用。鈣離子顯著的生物活性及潛在的藥理活性與其配位化學(xué)特性密切相關(guān)，研究相關(guān)鈣（Ⅱ）配合物的藥理活性對于深入理解鈣的生物化學(xué)及應(yīng)用前景具有重要科學(xué)價值。由于鈣離子的弱配位特征，這一領(lǐng)域的研究尚未形成系統(tǒng)性，也缺乏對相關(guān)研究進(jìn)展的全面介紹。廣西師范大學(xué)梁宏教授等撰寫的《生物相關(guān)配體鈣（Ⅱ）配合物的藥理活性研究進(jìn)展》一文，總結(jié)和梳理了近年來生物相關(guān)配體鈣（Ⅱ）配合物在抗菌、抗腫瘤等藥理活性方面的研究進(jìn)展，使讀者能夠更為清晰地了解目前鈣（Ⅱ）配合物在藥物化學(xué)方面的研究現(xiàn)狀與趨勢，為進(jìn)一步促進(jìn)鈣或其他必需金屬元素的研究提供了有意義的借鑒和指導(dǎo)。

腫瘤細(xì)胞優(yōu)先以有氧糖酵解而非氧化磷酸化途徑代謝葡萄糖，這種獨特的能量代謝方式有潛力成為金屬藥物靶標(biāo)。南京大學(xué)王曉勇教授等撰寫的《靶向能量代謝的抗腫瘤金屬配合物》一文綜述了近年來出現(xiàn)的靶向腫瘤細(xì)胞能量代謝的金屬配合物，并對其性能進(jìn)行了簡要介紹。線粒體在生物能量學(xué)中起著重要作用，金屬配合物主要通過調(diào)控線粒體功能實現(xiàn)抗腫瘤作用。文章從設(shè)計原理、實驗方法、作用機制等方面系統(tǒng)闡釋和討論了靶向能量代謝的各種金屬配合物，對設(shè)計金屬抗腫瘤藥物具有很大的參考價值和啟發(fā)意義。

金屬離子的配位具有多樣性和可調(diào)節(jié)性，源于天然產(chǎn)物的有機配體在金屬藥物設(shè)計中扮演了重要角色。如從可可、咖啡或茶葉中提取的黃嘌呤，其衍生物具有低毒、抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和抗血管生成活性，且能形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的黃嘌呤N-雜環(huán)卡賓金屬配合物，其生物醫(yī)學(xué)活性近些年受到越來越多的關(guān)注。中國藥科大學(xué)徐云根教授等撰寫的《含有黃嘌呤衍生物的N-雜環(huán)卡賓金屬配合物的生物活性研究進(jìn)展》一文，從N-雜環(huán)卡賓的結(jié)構(gòu)特點和黃嘌呤衍生物的生物活性出發(fā)，系統(tǒng)介紹和總結(jié)了黃嘌呤N-雜環(huán)卡賓金屬配合物的抗菌和抗腫瘤研究進(jìn)展、存在的問題、發(fā)展方向及潛在的應(yīng)用前景，為新型天然產(chǎn)物衍生的N-雜環(huán)卡賓金屬配合物設(shè)計合成及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了重要的思路。

本期刊登了5篇有關(guān)金屬藥物與相關(guān)疾病治療的專題綜述，展示了從臨床需求出發(fā)的金屬藥物設(shè)計與研究關(guān)注點，對金屬藥物進(jìn)一步發(fā)展的機遇與挑戰(zhàn)進(jìn)行了客觀嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u價，促使人們從多學(xué)科和多角度對金屬藥物進(jìn)行預(yù)測、分析、評價，并進(jìn)一步指導(dǎo)理性藥物設(shè)計。

4 發(fā)展機遇與展望

隨著藥學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、物理學(xué)及計算科學(xué)的快速發(fā)展，金屬藥物的研發(fā)與評估也迎來了新機遇。同步輻射光源與多模式成像手段可將金屬藥物可視化，便于追蹤金屬藥物的分布與代謝；基于CRISPR/Cas9的基因編輯系統(tǒng)可以精準(zhǔn)地對基因進(jìn)行修改，以研究金屬藥物對特定靶點與通路的影響；多種儀器聯(lián)用與質(zhì)譜方法可以對基因金屬組學(xué)、金屬蛋白質(zhì)組學(xué)、金屬代謝組學(xué)及影像金屬組學(xué)進(jìn)行多層次分析，系統(tǒng)構(gòu)建在金屬藥物作用下的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。在日益蓬勃的學(xué)科交流與科技創(chuàng)新下，金屬藥物的發(fā)展將煥發(fā)出更大的活力，我們共同期待更多的金屬藥物走向臨床治療。