韓菲，殷玲，路國濤，童智慧，丁巖冰

(1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225001； 2.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚州 225001； 3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院普外科重癥監(jiān)護病房，南京 210002)

脂蛋白是細胞起源的大分子復(fù)合物，按密度大小可分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)[1]。HDL具有體積小、密度高、高度異質(zhì)性(結(jié)構(gòu)、化學(xué)和生物性質(zhì))等特點，主要由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)構(gòu)成，有益于基因的翻譯及翻譯后修飾[2]。人體內(nèi)的HDL對三酰甘油(triglyceride，TG)、磷脂和膽固醇的運輸至關(guān)重要。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，指人體蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是導(dǎo)致糖尿病心腦血管疾病的危險因素，嚴重影響患者身體健康，主要表現(xiàn)高血壓、腹型肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、脂代謝異常、糖代謝異常等。Shim等[3]研究顯示，MS患者的腰圍、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、血糖水平、TG水平、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)均顯著升高，而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平顯著降低。HDL可在多種代謝紊亂相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，而MS患者HDL呈低水平[3-4]?，F(xiàn)就HDL與MS的關(guān)系予以綜述，以期為干預(yù)MS藥物的研發(fā)提供新方向。

1 HDL

HDL具有高度異質(zhì)性。Gofman等[5]通過超速離心分析發(fā)現(xiàn)了HDL的重要亞型，即HDL2(密度較小且富含脂質(zhì))和HDL3(密度較大且富含蛋白質(zhì))。此外，HDL還包括載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A-Ⅳ、ApoC、ApoD、ApoE等。蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體是HDL的主要成分，蛋白質(zhì)是HDL的主要結(jié)構(gòu)和功能成分，包括Apo、酶、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白、急性期反應(yīng)蛋白、補體等，其中，ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ是HDL重要的蛋白質(zhì)成分；脂質(zhì)體主要由磷脂、鞘磷脂、中性脂類等組成。ApoA-Ⅰ是HDL的重要結(jié)構(gòu)蛋白，約占HDL的70%，可與細胞受體相互作用，并可促進HDL的抗動脈粥樣硬化活性等；ApoA-Ⅱ在HDL中的含量僅次于ApoA-Ⅰ，占總蛋白的15%～20%[2]。

HDL-C是心血管疾病的預(yù)測因子之一。MS患者通常表現(xiàn)為動脈粥樣硬化性血脂紊亂，即HDL-C水平較低、TG和低密度脂蛋白水平較高。美國弗萊明漢心臟研究表明，HDL-C水平與冠心病發(fā)病率呈負相關(guān)，HDL-C水平較低可作為冠心病的患病預(yù)測因子，尤其是女性[6]。多項研究表明，MS患者HDL-C水平較低，肥胖人群HDL-C水平也較低[3-7]。HDL-C低水平人群患糖尿病的風險明顯升高。隨著對HDL新的分子生物學(xué)特性的揭示，流行病學(xué)研究也逐漸從測定HDL-C水平向分析HDL結(jié)構(gòu)功能轉(zhuǎn)變。

Smith[8]提出，具有正常逆向運輸膽固醇功能的HDL為正常HDL；喪失正常功能，不能保護心血管，且可能損傷心血管的HDL為異常HDL。正常HDL將膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)運至肝臟進行循環(huán)代謝，并通過膽管將其以膽酸形式排出體外，稱膽固醇逆轉(zhuǎn)運[1]。此外，HDL還具有抗血栓形成、抗炎、保護血管內(nèi)皮、抗氧化、促進血管生成等生理功能[9]。因此，正常HDL有保護心腦血管的作用，HDL也參與冠心病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、慢性腎病、類風濕關(guān)節(jié)炎、MS等疾病的發(fā)展。對HDL結(jié)構(gòu)及功能的深入研究將為心腦血管疾病和MS相關(guān)脂蛋白代謝功能提供新的生物標志物。

2 MS

MS存在多種致動脈粥樣硬化危險因素，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。2017年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會提出的MS診斷標準為：①腹型肥胖，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；②高血壓，血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已確診高血壓的患者；③高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診T2DM的患者；④空腹TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹HDL-C<1.04 mmol/L，符合以上3項或3項以上診斷標準即可診斷MS[10]。

隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，MS的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，尤其是老年和女性人群的患病率較高。研究表明，中國MS患病率達24.5%，其中老年MS的患病率達32.4%；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)女性MS患病率較男性高[11]。MS的發(fā)生與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)，但其機制尚未明確。IR是MS的關(guān)鍵因素，中心性肥胖是IR的啟動因素[12]。MS可導(dǎo)致老年人群冠心病、腦卒中等心腦血管事件的發(fā)病風險升高，已成為全球關(guān)注的衛(wèi)生問題。

3 HDL與MS主要臨床表現(xiàn)的關(guān)系

MS是心血管疾病的危險因素，HDL-C是診斷MS的血清學(xué)指標之一[13]。研究表明，血漿HDL-C水平升高可能有利于保護心血管功能[4，14]。流行病學(xué)研究證實，血漿HDL-C水平每升高1%，男性和女性發(fā)生冠心病的風險可分別降低2%和3%[7，15]。Roever等[14]的薈萃分析顯示，HDL-C水平與MS有關(guān)，HDL-C水平較高則成人MS的患病風險較低。

3.1HDL與IR的關(guān)系 胰島素對脂質(zhì)代謝具有多效性，特別是對HDL代謝。胰島素可能對肝臟HDL的產(chǎn)生具有雙重影響。Vollenweider等[4]指出，胰島素可刺激人肝細胞中ApoA-Ⅰ的表達，并對HDL的產(chǎn)生具有積極作用；但胰島素也可通過增強miR-33轉(zhuǎn)錄而對肝臟HDL產(chǎn)生負面影響。Besler等[16]研究指出，miR-33轉(zhuǎn)錄后可抑制腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1的產(chǎn)生，導(dǎo)致形成HDL所需磷脂和膽固醇的外流受阻。在禁食狀態(tài)下，當血糖較低時，仍需胰島素調(diào)控血糖水平；否則，非酯化脂肪酸水平升高將導(dǎo)致胰島素對葡萄糖的抑制作用消失，引發(fā)高血糖。研究表明，空腹時脂肪酸能顯著提高胰島素的分泌量、耗氧率以及胰島細胞外酸化率[16]。

IR指各種原因?qū)е碌囊葝u素促葡萄糖攝取和利用效率的下降，引起機體代償性分泌過多胰島素，引發(fā)高胰島素血癥。IR是貫穿MS發(fā)展全過程的關(guān)鍵要素，常見于黑棘皮癥、多囊卵巢綜合征等疾病[17]。IR和非酯化脂肪酸均可出現(xiàn)血漿HDL-C水平的降低，IR和非酯化脂肪酸水平升高是MS和高胰島素血癥的共同特征[4]。除正常生理需要外，人體內(nèi)脂質(zhì)以TG形式沉積在脂肪組織中，若TG儲存量超過脂肪組織的最大承受范圍，TG和非酯化脂肪酸將以各種非正常形態(tài)在脂肪組織以外部位異位積聚，并分泌各種炎癥因子，從而引發(fā)IR。非酯化脂肪酸能降低肝TG的生成，有利于穩(wěn)定HDL，此外，非酯化脂肪酸還可直接抑制HDL顆粒的生成。Sugimoto等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在低脂肪酸抑制組患者中，脂肪組織在腹部及肝臟的積累增多、肌肉組織的胰島素敏感性和胰島素清除率降低、TG呈中度升高、血漿HDL-C水平降低。

HDL-C在膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程中起重要作用。血漿HDL-C水平降低導(dǎo)致胰島素敏感組織中膽固醇的過量沉積，引起相應(yīng)組織炎癥反應(yīng)，造成IR。孫燕和李婉媚[19]的研究表明，T2DM患者血漿HDL-C水平較正常對照組明顯下降，HOMA-IR與血漿HDL-C水平成反比，可見血漿HDL-C水平與T2DM的IR密切相關(guān)。IR患者可通過改善生活方式提高血漿HDL水平、降低血漿TG/HDL-C水平，以改善IR。

3.2HDL與肥胖的關(guān)系 肥胖已成為影響人類身體健康的疾病。我國成人按BMI劃分的肥胖標準為：18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2即正常，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2即超重，BMI≥28 kg/m2即肥胖。肥胖分為體脂含量增加和腹型肥胖[20]。研究表明，肥胖和體內(nèi)循環(huán)胰島素水平存在密切聯(lián)系，腹型肥胖與高胰島素血癥密切相關(guān)，因此腹型肥胖是最常見的T2DM患者身體特征，且往往伴有MS的臨床表現(xiàn)，IR也更明顯[21]。腹型肥胖者患高血壓、T2DM、脂代謝紊亂和脂肪肝等代謝性疾病風險增加。因此，腹型肥胖與MS患病風險和嚴重程度相關(guān)。

肥胖以體內(nèi)脂肪組織含量增加為主要特征，可引起高胰島素血癥，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血管緊張、動脈僵硬程度增加，使心腦血管事件的發(fā)生率升高[22]。Dansinger等[23]研究表明，體重逐漸升高時，血漿HDL-C水平顯著降低；體重逐漸降低時，血漿HDL-C水平則明顯升高，證實肥胖與血漿HDL-C水平呈負相關(guān)。洪玉等[24]研究提出，血漿HDL-C水平較低肥胖者心腦血管疾病的患病率高于非肥胖者。目前，肥胖導(dǎo)致血漿HDL-C水平降低的原因尚不明確，未來通過提高血漿HDL-C水平可能成為冠心病發(fā)病的干預(yù)措施。

隨著體力活動的減少和碳水化合物攝入的降低，減肥者血漿HDL-C水平升高。除了對肥胖患者進行生活方式和藥物干預(yù)外，還需盡早對易感人群進行早期篩查，正確引導(dǎo)血漿HDL-C水平較低肥胖高危人群控制飲食和體重、改變生活方式，如規(guī)律運動、增加新鮮蔬菜水果攝入等。期望未來出現(xiàn)更多有效的肥胖干預(yù)方法，以減慢動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)展速度，從而控制心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展。

3.3HDL與糖代謝異常的關(guān)系 糖代謝異常也是目前重要的健康問題之一，包括糖耐量受損、空腹血糖受損、T2DM。糖耐量受損是指空腹血糖<7.0 mmol/L，同時口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖為7.8～11.1 mmol/L?？崭寡鞘軗p是指空腹血糖為5.6～7.0 mmol/L，同時餐后2 h血糖處于正常范圍內(nèi)。糖耐量受損及空腹血糖受損與IR密切相關(guān)，且伴肥胖、高血壓、脂代謝紊亂等危險因素，故患T2DM的風險顯著升高[25]。

糖代謝紊亂患者的心血管事件發(fā)生風險明顯升高。T2DM血脂異常的標志是高TG水平和低HDL水平[26]。血漿HDL-C水平較低是預(yù)測T2DM患者心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素。有研究表明，血漿HDL-C水平與冠心病呈負相關(guān)[27]。Abbasi等[28]研究提出，血漿HDL-C、HDL-C/ApoA-Ⅰ水平是預(yù)測T2DM發(fā)生的危險因素。HDL可通過抑制胰島β細胞凋亡、增加胰島β細胞功能、提高骨骼肌敏感性參與T2DM的病理發(fā)展。Drew等[29]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，提高血漿HDL水平和血漿胰島素水平可抑制脂解及氧化，最終使血糖降低。因此，提高血漿HDL-C水平是干預(yù)糖耐量異常所致心腦血管疾病的治療新靶點。

HDL結(jié)構(gòu)及功能異常在T2DM并發(fā)動脈粥樣硬化中可能發(fā)揮作用。Gomez Rosso等[30]研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制欠佳的T2DM患者可能存在HDL2顆粒功能缺陷。Tehrani等[31]研究發(fā)現(xiàn)，HDL顆?？深A(yù)測T2DM患者冠心病和心腦血管疾病的發(fā)病風險。另有研究表明，生活方式干預(yù)可有效消除大多數(shù)不利遺傳負荷脂質(zhì)，使血漿HDL水平升高，減少MS的發(fā)生[32]。早期識別T2DM高危人群，并通過健康教育正確引導(dǎo)和積極的生活方式干預(yù)有效降低T2DM的發(fā)病率。

3.4HDL與血脂異常的關(guān)系 血脂異常又稱脂代謝異常，是常見的危害身體健康的疾病，具有較高地致動脈粥樣硬化性。血脂異常指血漿HDL-C水平降低、TG、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和極低密度脂蛋白水平升高、脂蛋白脂酶活力下降、LDL-C顆粒出現(xiàn)[17]。隨著人們生活水平的提高，血脂異常的發(fā)病率逐年升高。2013—2014年中國慢性病及其危險因素監(jiān)測指出，中國成年人高LDL-C、低HDL-C和高TG的患病率分別為8.1%、20.4%和13.8%，較2002年中國營養(yǎng)與健康調(diào)查的患病率明顯升高[33]。

脂代謝紊亂是引發(fā)動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的危險因素，其中，LDL-C是致動脈粥樣硬化的高度危險因素之一，而HDL和Apo具有抗動脈粥樣硬化和血管保護作用[34]。早在1977年，Castelli等[35]的流行病學(xué)研究證實，血漿HDL-C水平與冠心病患病風險呈負相關(guān)，可通過膽固醇逆轉(zhuǎn)運減少外周組織脂質(zhì)沉積，從而降低心血管事件的發(fā)生率[14]。因此，提高血漿HDL-C水平可降低脂代謝紊亂的發(fā)生率，并減緩心腦血管疾病的發(fā)展。但另有流行病學(xué)表明，低水平HDL-C可增加心腦血管事件的發(fā)病風險[36-37]?？梢?，HDL-C在動脈粥樣硬化中發(fā)揮保護作用的具體機制仍需進一步的探究。

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活水平的提高，中國血脂代謝紊亂的患病率也逐年升高。糾正血脂異常尤其是提高血漿HDL-C水平對控制心血管疾病的發(fā)生至關(guān)重要。通過戒煙限酒、控制體重、血糖、血壓以及肉制品的食用量可有效降低血脂異常的發(fā)病率。應(yīng)盡早篩查脂代謝紊亂高危人群，并通過改變其生活方式、及時藥物干預(yù)等方法降低血脂異常的發(fā)生，從而減少心腦血管事件的發(fā)生。

3.5HDL與高血壓的關(guān)系 在世界范圍內(nèi)，高血壓是心血管疾病的危險因素之一[38]。一項2012—2015年的系統(tǒng)調(diào)查指出，中國約23.2%的成年人患有高血壓[39]。高血壓通常與其他心腦血管疾病危險因素共存，Liu等[40]研究證實，冠心病(21.71%)、T2DM(16.00%)和高脂血癥(13.81%)均常與高血壓共病。

Sesso等[41]研究顯示，女性的血脂異常與高血壓有關(guān)，特別是血漿HDL-C水平升高與高血壓患病風險降低之間存在獨立相關(guān)性。隨后，Halperin等[42]、Laaksonen等[43]對男性血脂異常與高血壓發(fā)病風險關(guān)系的研究也證實了以上觀點。此外，HDL亞組分與高血壓的發(fā)生風險可能相關(guān)。劉碩霖等[44]的橫斷面研究證實，大顆粒HDL-C與高血壓呈負相關(guān)，而小顆粒HDL-C與高血壓呈正相關(guān)。Hwang等[38]研究發(fā)現(xiàn)，較低水平HDL-C與高血壓發(fā)病風險相關(guān)，HDL亞組分中的HDL2可預(yù)測高血壓的發(fā)生風險；且HDL-C占總HDL-C的比例較高，與高血壓患病風險較低獨立相關(guān)。高血壓患者體循環(huán)動脈壓處于持續(xù)增高狀態(tài)，可引起體內(nèi)多種器官功能失常，導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生。HDL存在抗動脈粥樣硬化及血管保護功能，血漿HDL-C水平提高可降低心血管事件的發(fā)生風險，其波動影響高血壓的發(fā)生，此外，HDL亞組分也與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。

4 小 結(jié)

HDL屬于高度異質(zhì)性脂蛋白，在多種疾病中均發(fā)揮積極作用。MS是一組復(fù)雜的代謝異常癥候群，是2型糖尿病和心腦血管疾病的代謝性危險因素，但其病因和發(fā)病機制尚不清楚。HDL-C水平波動與MS密切相關(guān)。對HDL亞組分與MS之間關(guān)系的進一步深入研究將對MS治療起到積極作用。目前，生活方式干預(yù)仍是降低高危人群心腦血管疾病發(fā)生率，改善其生活質(zhì)量的主要方式，尚無關(guān)于HDL與MS相關(guān)性的系統(tǒng)性研究，未來對HDL與MS關(guān)系的深入研究將為MS的治療提供新思路。