郭文婷,陳圓圓,范禎禎,蔡宏斌,葛朝明
(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,蘭州 730030)
急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是最常見的腦卒中類型,約占我國腦卒中的70%[1]。青年缺血性腦卒中指18~45歲人群發(fā)生的缺血性腦卒中,占所有腦卒中的10%~14%[2-3]。據(jù)報(bào)道,全世界每年有超過200萬的年輕人發(fā)生AIS,且患病人數(shù)不斷增多、發(fā)病率不斷升高[4]。1985—2011年,全球青年缺血性腦卒中的發(fā)病率升高了40%[5]。青年缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素及病因構(gòu)成與老年缺血性腦卒中存在很大差異。老年缺血性腦卒中的少見病因卻是青年缺血性腦卒中的常見原因,但目前關(guān)于缺血性腦卒中的研究仍主要針對(duì)老年缺血性腦卒中,青年缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素篩查和治療方案選擇均需要參考老年缺血性腦卒中的相關(guān)指南,缺乏特異性,故仍需進(jìn)一步對(duì)青年缺血性腦卒中進(jìn)行研究。青年缺血性腦卒中患者的勞動(dòng)能力顯著降低,給家庭和社會(huì)造成很大影響,因此青年缺血性腦卒中已成為腦卒中診治預(yù)防工作的重點(diǎn)。現(xiàn)結(jié)合近年來的最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)和相關(guān)研究對(duì)青年缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素予以綜述。
傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素是腦卒中的首要致病因素。研究表明,在全球范圍內(nèi),80%~90%的腦卒中危險(xiǎn)因素為可調(diào)整因素,包括行為因素(吸煙、飲酒、高鈉飲食和體力活動(dòng)不足)、代謝因素(高血壓、高體質(zhì)指數(shù)、高空腹血糖、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、低腎小球?yàn)V過率)和環(huán)境因素(空氣污染)。除二手煙和燃燒固體燃料造成的腦卒中減少外,其他幾乎所有的腦卒中個(gè)體危險(xiǎn)因素均增加[4]。其中低收入和中等收入國家的腦卒中負(fù)擔(dān)有顯著增加的趨勢(shì),而高收入國家顯著減少,因此中低收入國家的腦卒中防控工作十分嚴(yán)峻[4,6]。
青年缺血性腦卒中是腦卒中的特殊類型,傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素占青年缺血性腦卒中病因的80%,其中高血壓占4%~11%、高膽固醇血癥占12%~21%、糖尿病占4%~7%、吸煙占5%~16%、肥胖占4%~9%[7-8]。與老年缺血性腦卒中相比,吸煙、腰臀比、酒精攝入量和心理社會(huì)因素等危險(xiǎn)因素造成青年缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。常見的傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致年輕人群的早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化性改變,參與腦卒中的發(fā)生發(fā)展。因此需要盡早發(fā)現(xiàn)、積極改善,并以此為依據(jù)在人群中普及推廣針對(duì)此類傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的一級(jí)預(yù)防[8]。
心源性腦卒中約占青年缺血性腦卒中病因的1/3[9]。目前比較明確且常見的原因是心房顫動(dòng)和卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)。心房顫動(dòng)引起的青年缺血性腦卒中約占所有心源性栓塞病因的50%,主要應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分綜合評(píng)估心房顫動(dòng)患者的腦卒中和出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)臨床抗凝治療[10]。PFO的人群檢出率為25%,但青年缺血性腦卒中患者PFO的檢出率高達(dá)50%[10]。對(duì)隱源性腦卒中和PFO患者的研究表明,與僅接受抗血小板治療患者相比,接受PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板治療患者的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低,故可考慮對(duì)隱源性腦卒中和復(fù)發(fā)性PFO相關(guān)腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者行PFO封堵術(shù)[10-12]。
未確定來源的栓塞性腦卒中(embolic stroke of undetermined source,ESUS)指無動(dòng)脈病變,且無心源性栓子的確切臨床證據(jù),但影像學(xué)表現(xiàn)類似腦栓塞的腦卒中。ESUS占青年缺血性腦卒中的9%~25%,此類患者的治療目前尚無定論,正在進(jìn)行的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RE-SPECT ESUS[NCT02239120]和ATTICUS [NCT02427126])將可能提供相應(yīng)的臨床診療依據(jù)[7]。
頸動(dòng)脈夾層(cervical artery dissection,CAD)是指頸動(dòng)脈在某些危險(xiǎn)因素(如高血壓、頸部創(chuàng)傷、近期感染等)的作用下發(fā)生內(nèi)膜局部撕裂,導(dǎo)致血管壁內(nèi)血腫形成,可表現(xiàn)為血管的狹窄閉塞,還可形成動(dòng)脈瘤樣改變甚至破裂出血,其發(fā)生率較低,但仍是青年缺血性腦卒中的重要病因。45歲以下人群CAD的發(fā)病率高達(dá)8%~25%[13]。數(shù)字減影血管造影是診斷動(dòng)脈夾層的金標(biāo)準(zhǔn)。由于缺乏關(guān)于CAD引起缺血性腦卒中的不同治療方案有效性及安全性的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究,故尚無明確的最佳治療方案。因此,目前急性期靜脈溶栓、抗血小板、抗凝以及血管內(nèi)治療等方法尚不統(tǒng)一。
AIS發(fā)病4.5 h以內(nèi)的靜脈溶栓是治療AIS的有效方法,動(dòng)脈夾層所致AIS不是溶栓的禁忌證,但尚缺乏此類患者溶栓治療安全性及有效性的依據(jù),溶栓治療的獲益情況和出血風(fēng)險(xiǎn)尚不明確,臨床治療仍需謹(jǐn)慎[13]。腦卒中發(fā)生后最初幾個(gè)月,需要進(jìn)行抗栓治療以預(yù)防CAD相關(guān)腦卒中的復(fù)發(fā),但具體抗凝藥物或抗血小板藥物的選擇和療程尚需進(jìn)一步研究的確定。CADISS研究顯示,抗凝藥物和抗血小板藥物治療CAD腦卒中復(fù)發(fā)的療效無明顯差異,但該研究樣本量較少,可能存在選擇偏倚等影響[14]。目前正在進(jìn)行的比較抗血小板藥物和口服抗凝藥物治療CAD療效的臨床試驗(yàn)(NCT02046460),結(jié)合患者腦部磁共振成像所示缺血性腦卒中病灶和臨床腦卒中癥狀綜合評(píng)估AIS患者CAD相關(guān)腦卒中復(fù)發(fā)的可能,將為CAD相關(guān)腦卒中患者的治療藥物選擇提供新的證據(jù)[7]。對(duì)藥物治療無效CAD相關(guān)腦卒中患者,可考慮血管內(nèi)介入或手術(shù)等方法治療腦卒中[13]。
遺傳危險(xiǎn)因素是腦卒中的少見病因,但在青年缺血性腦卒中患者中較常見。據(jù)報(bào)道,單基因遺傳危險(xiǎn)因素可引起將近7%年輕人的腦卒中發(fā)作,伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作相對(duì)多見,而Fabry病較少見,發(fā)病率不足1%[15-16]。臨床上,若出現(xiàn)伴有嚴(yán)重融合性白質(zhì)高信號(hào)而無任何血管危險(xiǎn)因素的腦卒中反復(fù)發(fā)作時(shí),應(yīng)懷疑遺傳因素介導(dǎo)的腦小血管病性腦卒中[7],但患者的臨床癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性,故應(yīng)積極探索其遺傳原因。
首次全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),PHACTR1基因內(nèi)含子中的常見遺傳變異與CAD和纖維肌性發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17]。大型國際合作項(xiàng)目(全基因組關(guān)聯(lián)研究80)明確了與單基因腦卒中相關(guān)的常見風(fēng)險(xiǎn)變異和基因(如COL41A基因),并對(duì)腦卒中的潛在生物學(xué)途徑進(jìn)行了闡述[18]。目前青年缺血性腦卒中的全基因組關(guān)聯(lián)研究尚處于起步階段,既往研究在HABP2基因附近發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)信號(hào),該信號(hào)編碼一種調(diào)節(jié)凝血、纖維蛋白溶解和炎癥通路的絲氨酸蛋白酶,在青年缺血性腦卒中患者中呈高濃度表達(dá)[19]。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,更多導(dǎo)致單基因腦卒中的潛在有害基因突變被發(fā)現(xiàn)[20]。遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素僅作為導(dǎo)致腦卒中的易感因素之一,由于遺傳代謝性病變的患病率較低,確診成本卻較高,故無提示性臨床表現(xiàn)時(shí),不進(jìn)行常規(guī)系統(tǒng)篩查。
約4%的青年缺血性腦卒中由血液系統(tǒng)異常引起[21]。青年缺血性腦卒中患者抗磷脂抗體綜合征的陽性率較高,抗磷脂抗體綜合征可通過炎癥和免疫機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,最終導(dǎo)致腦卒中。多種引起血液高凝狀態(tài)的疾病(如紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、慢性彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少性紫癜、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質(zhì)缺乏)均可導(dǎo)致腦卒中發(fā)生[10,21-22];妊娠期和產(chǎn)褥期(特別是妊娠3個(gè)月到產(chǎn)后6周),缺血性腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加,可能與生理性高凝狀態(tài)、圍生期心肌病、產(chǎn)后腦血管病(部分可逆性腦血管收縮綜合征)、羊水栓塞、妊娠期高血壓疾病(如子癇)等有關(guān);此外,口服避孕藥影響糖及脂肪代謝造成代謝紊亂,引發(fā)血液高凝狀態(tài),亦可導(dǎo)致腦卒中發(fā)生[22]。血液系統(tǒng)病變導(dǎo)致腦卒中的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前血液系統(tǒng)疾病與AIS的關(guān)系尚未明確,仍需要進(jìn)一步的深入研究。
6.1惡性腫瘤 惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死指合并惡性腫瘤的無明確腦卒中危險(xiǎn)因素的腦梗死[23]。Aarnio等[24]對(duì)1 002例15~49歲青年缺血性腦卒中患者的前瞻性研究顯示,8%為惡性腫瘤,其中4%為腦卒中前惡性腫瘤,腦卒中前惡性腫瘤發(fā)展為腦卒中的平均中位時(shí)間為4.9年(1.0~9.5年);其余4%為腦卒中后惡性腫瘤,腦卒中發(fā)展為腦卒中后惡性腫瘤的平均中位時(shí)間為6.7年(2.7~10.9年);隨訪過程中,41例患者死亡。對(duì)178 962例15~39歲惡性腫瘤幸存者的大型隊(duì)列研究(TYACSS研究)顯示,惡性腫瘤后缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,且以中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、頭頸腫瘤和白血病為主[25]。由此可見,惡性腫瘤與無明確危險(xiǎn)因素的青年缺血性腦卒中的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān),其病理生理機(jī)制可能是腫瘤直接壓迫顱內(nèi)血管導(dǎo)致管腔狹窄閉塞、惡性腫瘤引起血液高凝狀態(tài)以及放療、化療或激素剝奪治療導(dǎo)致相關(guān)性腦卒中等[7]。目前的腦卒中指南尚無關(guān)于青年缺血性腦卒中隱匿性惡性腫瘤篩查的具體意見,仍需進(jìn)一步研究。
6.2偏頭痛 2013年國際頭痛協(xié)會(huì)提出,伴有對(duì)應(yīng)腦功能區(qū)影像學(xué)梗死病灶,且無法用其他原因解釋的典型先兆性(≥60 min)偏頭痛發(fā)作即可診斷為偏頭痛性腦梗死[26]。目前,皮質(zhì)擴(kuò)散抑制是偏頭痛引發(fā)青年缺血性腦卒中較被認(rèn)可的機(jī)制,但偏頭痛與腦卒中的關(guān)系尚有爭(zhēng)議。Mahmoud等[27]納入 1 152 407 例患者的薈萃分析顯示,先兆性偏頭痛患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。Adelborg等[28]的隊(duì)列研究顯示,偏頭痛患者缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高,但與先兆癥狀無關(guān)。一項(xiàng)納入8 635例雙胞胎偏頭痛患者的研究顯示,偏頭痛并不能明顯增加腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn);先兆性偏頭痛患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)略有增加,當(dāng)調(diào)整混雜因素后,腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)無增加[29]。因此,偏頭痛或先兆性偏頭痛是否為腦卒中的高危因素尚需進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究明確。
6.3睡眠呼吸紊亂(sleep-disordered breathing,SDB) 腦卒中患者常伴有SDB,SDB既是腦卒中的危險(xiǎn)因素也是腦卒中的結(jié)果,可影響腦卒中患者的恢復(fù)和結(jié)局[30]。Hermann和Bassetti[30]的薈萃分析發(fā)現(xiàn),約72%的缺血性腦卒中患者和38%的短暫性腦缺血發(fā)作患者存在SBD[31]。Yaggi等[32]對(duì)1 022例入住睡眠實(shí)驗(yàn)室SDB患者的研究顯示,調(diào)整血管危險(xiǎn)因素后,SDB(睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5次/h)與腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作以及隨訪6年患者死亡率的增加密切相關(guān)。綜上所述,SDB是獨(dú)立的腦卒中預(yù)測(cè)因子,隨著SDB患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)的增加,腦卒中風(fēng)險(xiǎn)亦升高[30,33]。
6.4非法藥物和精神活性藥物的使用 近10年來,非法藥物及精神活性藥物的使用量大幅增加,在此類藥物濫用流行率較高的地區(qū),已成為青年缺血性腦卒中的常見原因[34]。大多數(shù)藥物引起腦卒中的機(jī)制仍不清楚,可能與血流動(dòng)力學(xué)改變及免疫機(jī)制相關(guān)。其中,精神運(yùn)動(dòng)興奮劑(如安非他明和可卡因)的濫用較常見,可導(dǎo)致腦血管痙攣、心律失常,參與腦卒中的發(fā)生發(fā)展;阿片類藥物、擬精神活性藥物和大麻等較少見[7,34]。因此,對(duì)無明顯原因的青年缺血性腦卒中患者,應(yīng)進(jìn)行非法藥物和精神活性藥物的毒理學(xué)篩查,并結(jié)合詳盡的病史信息或唾液和血液檢查明確病因。
6.5其他非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病 煙霧病或煙霧綜合征均表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末段、前循環(huán)動(dòng)脈起始段的狹窄或閉塞,伴有顱底異常血管網(wǎng),腦血管造影是其診斷金標(biāo)準(zhǔn),目前尚無確切有效的治療藥物。對(duì)此類缺血性腦卒中患者可行抗血小板治療,但長(zhǎng)期服用阿司匹林等抗血小板藥物可使患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加,因此顱內(nèi)外血管重建仍是煙霧病或煙霧綜合征的主要治療方法,應(yīng)在患者病情穩(wěn)定后盡早手術(shù)治療[35]。
纖維肌性發(fā)育不良是一種少見的原因不明的非炎癥性非動(dòng)脈硬化性節(jié)段性多灶性動(dòng)脈疾病,年輕人多見,主要累及全身中等動(dòng)脈,可引起動(dòng)脈狹窄和閉塞、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層分離,導(dǎo)致腦卒中發(fā)生[36]。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是腦卒中的罕見病因,屬于免疫炎性疾病,迄今為止,全世界僅報(bào)道了500余例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,該病對(duì)激素治療敏感,因此確診后應(yīng)盡早啟動(dòng)激素治療[37]。
青年缺血性腦卒中發(fā)病率逐年遞增,由傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素造成的疾病負(fù)擔(dān)(不良行為因素、代謝因素集群和環(huán)境因素)仍居首位,對(duì)此類危險(xiǎn)因素的預(yù)防仍是青年缺血性腦卒中的干預(yù)重點(diǎn);少見的老年缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素(CAD、煙霧病、遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素等)卻是較常見的青年缺血性腦卒中的病因,但部分危險(xiǎn)因素(如偏頭痛及血液系統(tǒng)異常)與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性尚存在爭(zhēng)議,具體機(jī)制亦不明確,需要開展大規(guī)模隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證;此外,約1/3隱源性腦卒中病例的病因診斷尚不明確,對(duì)此類患者的病因?qū)W研究亦十分重要。目前,多參考老年缺血性腦卒中相關(guān)指南治療青年缺血性腦卒中,對(duì)青年缺血性腦卒中危險(xiǎn)人群的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防相關(guān)研究尚不完善,期待相關(guān)研究的完善對(duì)逆轉(zhuǎn)青年缺血性腦卒中的發(fā)病趨勢(shì)、降低腦卒中后傷殘率、緩解疾病造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)起積極作用。