喬佳君，黃力，孫瑞，楊德爽，石皓月

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科，北京 100010； 2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結合心內科，北京 100029)

急性心肌梗死的發(fā)病率和死亡率逐年增長[1]，其發(fā)病率已從2000年的3.4%增長至2015年的15.8%[2]。因此，改善急性心肌梗死患者的預后非常重要。心肌梗死易引起抑郁癥狀的發(fā)生，從而進一步發(fā)展為心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)。既往研究發(fā)現，心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的患者多達36.7%～60%[3]，最少也有16%～27%[4]，其中大部分患者在出院后1年抑郁狀態(tài)仍持續(xù)存在[5]。Niakan等[6]研究發(fā)現，心肌梗死患者發(fā)病后第15天和第30天抑郁癥狀會加重。另有研究顯示，我國城市住院患者中急性心肌梗死合并抑郁狀態(tài)的現患率為37.3%～40%[7-8]。心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的患者主要表現為精神遲緩、思維緩慢、情緒異常且持續(xù)時間長，該抑郁狀態(tài)被認為會增加心肌梗死預后不良的風險[9]。有研究發(fā)現，心肌梗死合并抑郁狀態(tài)的患者新發(fā)心血管事件的風險為心肌梗死后無抑郁患者的2倍[10]，而心臟死亡風險是心肌梗死后無抑郁患者的1.6～2.7倍[11]。高書勤等[12]研究發(fā)現，與心肌梗死后不伴明顯抑郁癥狀的患者相比，心肌梗死后伴有明顯抑郁癥狀的患者在生理、心理、環(huán)境等領域生活質量明顯下降。Lespérance等[13]通過隨訪發(fā)現，抑郁會增加心肌梗死后患者心律失常和猝死事件的發(fā)生。與抑郁癥患者一樣，心肌梗死合并抑郁狀態(tài)的患者會因抑郁導致社交障礙，甚至有自殺傾向等不良預后，進而加重醫(yī)療負擔，故探究心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的機制和綜合治療方法具有重要意義?，F就心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的中西醫(yī)病機與治療研究進展予以綜述。

1 心肌梗死與抑郁的相互影響因素

1.1心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的易發(fā)因素 既往研究發(fā)現，性格因素、心理因素及經濟條件、受教育程度等個人因素均易使心肌梗死患者產生抑郁狀態(tài)。其中，膽汁質型性格患者(艾森克人格問卷簡式量表)因爭強好斗、富有競爭性和攻擊性，長期處于覺醒和高應激狀態(tài)，神經內分泌及心血管反應性增高，故在心肌梗死后具有抑郁傾向[14]。心理因素：患者在心肌梗死后易覺得給家人帶來經濟和精神負擔，或因自覺無法控制自身的醫(yī)療過程而產生無助，自我控制感喪失，且多次住院者對疾病治療失去信心，擔心家人照顧不周、擔心預后，故逐步發(fā)展為抑郁狀態(tài)[15]。劉敏和沈菲[16]對312例急性心肌梗死患者的研究發(fā)現，非在婚狀態(tài)、受教育程度高、經濟條件差、艾森克人格問卷簡式量表精神質因子分>3分、神經質因子分>5分患者出現抑郁癥狀的概率及嚴重程度更高。其他可能易發(fā)因素還包括患者所處的醫(yī)療保健制度、社會環(huán)境、獨居、同時患有高血壓、糖尿病等其他疾病、女性等。

1.2抑郁對心血管事件發(fā)生的影響因素 從行為醫(yī)學理論角度來看，抑郁患者情緒低落、對事物的興趣下降，多伴有食欲減退、疲勞感，因而活動減少，缺乏體育鍛煉，習慣久坐，體重增加；或經常通過高脂飲食、吸煙、酗酒等不良生活方式排解情緒，而這些均會增加心血管疾病的發(fā)生風險。同時，抑郁狀態(tài)下患者的自信心降低，情緒異常，睡眠障礙，這些因素會對內皮細胞造成損傷。有研究發(fā)現，抑郁狀態(tài)會引起機體自主神經功能障礙，交感神經過度興奮或副交感神經活性降低，心率變異性降低，從而大大增加心血管事件的發(fā)生風險[17]。另一方面，抑郁狀態(tài)下患者服藥依從性變差，影響心肌梗死后的正規(guī)治療，進而影響預后。

2 心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的現代醫(yī)學共病機制

2.1下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進 抑郁、焦慮、緊張等不良情緒會引起患者下丘腦-垂體-腎上腺軸活動亢進，導致過多的促腎上腺皮質激素釋放激素分泌，促進腎上腺皮質分泌類固醇激素，進而導致食欲增加、糖代謝異常、脂質代謝異常、體重上升、過度疲勞，而糖尿病、高血脂、肥胖、疲勞等均是心血管疾病的危險或加重因素。同時，下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進會使自主神經功能紊亂，副交感神經興奮性降低而交感神經興奮性升高，血漿中去甲腎上腺素和兒茶酚胺水平升高，從而引起心率變異性降低、心率加快，冠狀動脈充盈時間縮短，心臟負荷加重，進而使心肌耗氧量增加、心肌缺血，出現心律失常、心力衰竭及猝死事件[18 ]；此外，血管收縮、頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器的敏感性降低，也可導致心律失常、高血壓及高血壓持續(xù)狀態(tài)和猝死。除心率變異性異常降低外，心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者會有更加明顯的心室重構，從而導致復極離散程度增大，同時也會促進心律失常的發(fā)生[19]。

2.2中樞神經功能障礙 心肌梗死后處于抑郁狀態(tài)的患者因長期存在負性情緒，故其大腦皮質會經常處于高度緊張和高負荷運行狀態(tài)，久而久之，大腦皮質邊緣和腦干結構中糖代謝改變、血流動力學紊亂，中樞神經系統(tǒng)功能失調，進而影響體內各種代謝功能及心臟的自主神經功能，導致交感神經興奮性升高、副交感神經興奮性降低[20]。此外，急性心肌梗死患者為減慢心率、降低心肌耗氧量，多長期服用β受體阻滯劑，這可能導致β啡肽反應遲鈍、缺如、單胺類神經遞質紊亂、腎上腺功能失調等，從而易產生抑郁狀態(tài)[2]。

2.3內皮功能障礙 一氧化氮不僅能促進受損的內皮修復，同時還有舒張血管、抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增殖、抗動脈粥樣硬化等重要作用。而內皮細胞中的內皮型一氧化氮合酶即可誘導血管內皮細胞產生一氧化氮，故內皮功能損害會導致一氧化氮減少，血栓及動脈粥樣硬化發(fā)生風險增加。有研究發(fā)現，與非抑郁患者相比，抑郁狀態(tài)下患者無論是血漿一氧化氮水平還是內皮型一氧化氮合酶活性均明顯降低[21]。一項有關98例冠心病患者的研究表明，悲憂可通過增加內皮素水平而引起血管內皮功能損害，進而增加動脈粥樣硬化的發(fā)生風險[22]。相反，有動物實驗顯示，心肌梗死合并抑郁狀態(tài)能協同促進血漿一氧化氮水平升高，提示血漿一氧化氮水平異常升高可能是心肌梗死合并抑郁狀態(tài)的主要病理生理變化之一[23]。

2.4炎癥反應與免疫活化 目前已有大量研究證實，白細胞介素-6和C反應蛋白等炎癥因子與冠狀動脈病變發(fā)生心肌缺血甚至心肌梗死等嚴重心血管事件有關[24-26]。既往研究顯示，C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥因子可以激發(fā)促皮質激素釋放因子，進而激動下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)，從而進一步增加心血管風險[27]。而心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者體內這些細胞因子的水平明顯高于心肌梗死后不發(fā)生抑郁狀態(tài)的患者[28]。另一方面，心肌梗死前后細胞內炎癥因子的大量分泌會影響大腦羥色胺系統(tǒng)及去甲腎上腺素的功能，進而發(fā)生或加重抑郁[2]。

除炎癥指標外，心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者多因心理壓力過大而引起心理生理學指標的改變，進而增加交感神經腎上腺素的分泌，引起自然殺傷細胞數量減少及其細胞毒素活性明顯下降，人體免疫功能下降，易發(fā)生感染等，增加心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者預后不良的風險[29]。另一方面，心肌梗死的發(fā)生引起病理性應激反應促發(fā)免疫活化，提高血皮質醇水平，從而使5-羥色胺代謝紊亂的同時交感神經活動增強。因此，腦內5-羥色胺的減少不僅與精神及情緒變化有關，還可以通過影響其他遞質的活動誘發(fā)抑郁[30]。

2.5細胞凋亡 細胞凋亡是指由基因控制的機體細胞為維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)而發(fā)生的自主有序的死亡，Bcl-2家族是其中的一個調控基因家族。有動物實驗顯示，抑郁大鼠心臟促凋亡基因Bcl-2相關X蛋白信使RNA表達增加，而抑凋亡基因Bcl-xL信使RNA表達減少，Bcl-2相關X蛋白/Bcl-2比值增加，說明抑郁狀態(tài)可以進一步促進心肌梗死后心肌細胞凋亡，更易引起心室重構[5]。另一方面，心肌梗死會促發(fā)體內心肌、杏仁核神經元和海馬等多處細胞凋亡增加，可見心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的發(fā)生與細胞凋亡密切相關[31]。此外，心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)所導致的體內活性氧類和炎癥因子增多均可能在促進心肌細胞與大腦神經元、海馬細胞凋亡中起重要作用[5]。

2.6其他 凝血機制紊亂和基因在心肌梗死和抑郁發(fā)病過程中也起一定作用。研究表明，抑郁患者血漿中血小板因子4、β-血小板球蛋白等血小板活化標志物顯著增加，血小板對5-羥色胺的攝取減少，而對5-羥色胺受體的表達增加，且血小板內Ca2+活性增加、腺苷酸環(huán)化酶活性降低，共同促進血小板黏附聚集，同時血漿兒茶酚胺水平升高使得血小板聚集作用進一步增強，易形成血栓[32]。而Otte等[33]對557例冠心病患者進行研究發(fā)現，其多攜帶羥色胺轉運體基因的s等位基因，且該類患者易受抑郁、壓力、高去甲腎上腺素分泌的影響，對心血管疾病預后產生不良影響。除上述機制外，高同型半胱氨酸、多不飽和脂肪酸缺乏也會促進抑郁和冠心病的發(fā)生及發(fā)展，從而導致心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者預后不良。

3 心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的中醫(yī)病因病機

在中醫(yī)學中，心肌梗死歸為“胸痹心痛、真心痛”，抑郁狀態(tài)歸為“郁證”范疇。其中，胸痹心痛是以胸部悶痛，甚則心痛徹背、背痛徹心、喘息不得臥為主要臨床表現的一種疾病；郁證則以心情抑郁、情志不寧、胸脅悶脹等癥為主要臨床表現。

兩者共病的病因病機主要有郁怒憂思、謀慮不遂、悲愁恐懼等七情過極，致氣機郁結，發(fā)為郁證。肝郁甚者氣郁化火或憂思傷脾，脾運失健，痰濁內生，致痰阻氣滯，胸陽不運，心脈痹阻，不通則痛，發(fā)為胸痹心痛。心肌梗死后患者體虛氣弱，臟氣失調，再加上疾病帶來的精神打擊，易發(fā)生郁證，情志不舒，繼而肝失疏泄，氣機郁滯，氣為血之帥，氣行則血行，氣滯而血行不暢，心脈痹阻，故又增加預后不良風險。

4 心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的治療

4.1早期干預 早期干預對心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的改善具有重要作用，具體干預措施包括：①心理干預。心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者常需早期心理干預治療，如增加社會支持，盡量滿足其物質、文化需要，患者自身則需合理安排病后生活，提高生活趣味，主動與社會接觸。Carney等[34]研究發(fā)現，認知行為療法能提高冠心病伴抑郁患者的心率變異性，故推斷認知行為療法可能能改善心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者的預后，提高生活質量。②音樂療法。音樂能夠感染情緒，緩解壓力。五行音樂療法是以中醫(yī)學五行理論為基礎，通過“宮商角徵羽”五音影響其五行屬性相關的臟腑，從而達到防病、治病的目的[35]。在中醫(yī)臟腑辨證的五臟歸屬中，心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)多屬“心病”，可選《茉莉花》《化蝶》等徽調式益氣養(yǎng)心。③運動康復。適當的運動和心肺功能鍛煉能較好地改善冠心病患者心率變異性的時域和頻域指標，恢復心臟自主神經功能平衡，同時顯著降低首次心肌梗死患者術后發(fā)生抑郁的風險，從而提高生活質量、改善預后[36-37]。

4.2現代醫(yī)學治療 心肌梗死后抑郁癥狀嚴重者在冠心病二級預防治療的基礎上加用小劑量抗抑郁藥物治療，可改善患者的預后[38]。其中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑不影響左心室射血分數和心臟傳導功能，不增加QT間期離散度，能夠增加自主神經功能穩(wěn)定、減慢心率、改善心率變異性，從而減小惡性心律失常發(fā)生的可能性，使患者心肌梗死后不良事件的發(fā)生明顯減少；同時因其可抑制血小板5-羥色胺再攝取，具有抗血小板作用，故對于心肌梗死后抑郁患者更為適用，如鹽酸舍曲林片、鹽酸氟西汀膠囊[39-40]。有研究發(fā)現，使用氟哌噻噸美利曲辛片，即噻噸類神經組織劑和三環(huán)類抗抑郁藥的復方制劑，不僅能改善心肌梗死后抑郁患者情感障礙，還可使患者的主觀不適癥狀減輕，同時增加運動耐量[41]。動物實驗顯示，使用曲美他嗪前期干預可通過調節(jié)5-羥色胺系統(tǒng)，發(fā)揮對心肌梗死后抑郁大鼠的心臟小血管及微循環(huán)系統(tǒng)的保護作用，從而為臨床預防和治療心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者提供新方向[42]。

4.3中醫(yī)治療 由于心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)在中醫(yī)學中歸為“胸痹心痛、郁證”，主要病機為心脈痹阻、肝氣郁結，故治療多采用活血化瘀通絡、疏肝理氣解郁方，心肝同治、調心和調神并舉。如崔維強和張興會[43]采用的自擬解郁活血湯(柴胡疏肝散加減)、姚祖培創(chuàng)制的雙心湯(柴胡疏肝散合冠心2號方加減)[28]、祝婕和帕力旦·吾布爾[44]使用逍遙散加減；此外，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上聯合使用中成藥，如冠心靜膠囊[30](由丹參、赤芍、川芎、紅花、玉竹、三七、人參、蘇合香及冰片組成)、穩(wěn)心顆粒[45](主要成分為黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等)、心靈丸[46](主要成分為三七、人參等)、心可舒[47](主要由丹參、葛根、木香、三七、山楂組成)，較單純西藥治療，更能改善心肌梗死后患者抑郁癥狀，提高患者生活質量，改善預后。

5 小 結

心肌梗死有并發(fā)心律失常、心力衰竭等心血管不良事件的風險，而處于抑郁狀態(tài)又會影響心肌梗死后患者的生活質量和預后。兩者的共病機制較復雜，需更多的基礎和臨床研究進一步探討，從而為治療心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)提供更強的循證基礎。在心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的治療中，冠心病規(guī)范治療是基石，而對于抑郁狀態(tài)的早期心理干預、音樂療法、運動康復和藥物干預也不能被忽視，兩者聯合治療可以提高患者生活質量，改善患者預后。心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)的中醫(yī)病機主要為氣機郁結、心脈痹阻，治療時多予以活血化瘀通絡、疏肝理氣解郁法，心肝同治、調心調神。中西醫(yī)結合治療較單純中醫(yī)或西醫(yī)治療獲益更大，值得在臨床中推廣，因此對心肌梗死后合并抑郁狀態(tài)患者治療的前瞻性隨機對照研究將成為未來研究的主要課題。