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        PCOS卵巢局部胰島素信號(hào)通路異常對(duì)卵巢細(xì)胞生殖內(nèi)分泌功能的影響

        2020-02-16 01:45:27匡洪影艾雯霞
        醫(yī)學(xué)研究雜志 2020年1期
        關(guān)鍵詞:增敏劑雄激素血癥

        李 威 陳 靜 匡洪影 艾雯霞

        多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的生殖機(jī)能異常疾病,除臨床表現(xiàn)出的月經(jīng)稀發(fā)、無(wú)排卵等典型癥狀外,往往還伴有糖脂代謝異常、胰島素抵抗及高雄激素血癥等代謝及生殖機(jī)能異常的表現(xiàn)。相關(guān)研究表明,PCOS患者當(dāng)中代謝異常及肥胖的發(fā)生率顯著高于正常人群,表現(xiàn)為體重指數(shù)(BMI)、腰臀比升高,高胰島素血癥,胰島素抵抗等臨床表征。大量的臨床研究結(jié)果也表明糖脂代謝異常及胰島素抵抗與PCOS病因?qū)W之間關(guān)系密切[1]。通過(guò)改善生活方式,部分PCOS患者在控制體重后生殖功能異常的狀況得到了改善和恢復(fù)[2]。依據(jù)這些證據(jù),似乎代謝異常及全身性的胰島素抵抗導(dǎo)致了PCOS患者的生殖機(jī)能異常,但大部分具有全身性糖代謝異常及高胰島素血癥的2型糖尿病的女性并不具有在PCOS患者中所常見的月經(jīng)稀發(fā)、排卵障礙及高雄激素血癥等典型的生殖機(jī)能異常的特征。這說(shuō)明全身性的外周胰島素抵抗及高胰島素血癥可能并不是PCOS發(fā)病的必要因素。

        PCOS患者除全身胰島素經(jīng)典靶器官(肌肉組織、肝臟、脂肪組織)胰島素敏感度降低外,卵巢局部同樣具有胰島素抵抗的現(xiàn)象[3]。雖然卵巢不是主要的能量代謝器官,但卵巢局部的胰島素信號(hào)通路異常對(duì)卵巢的內(nèi)分泌功能產(chǎn)生重要的影響。PCOS患者中高雄激素血癥的發(fā)生率約為70%,雖然發(fā)病原因尚不清楚,但作為在女性體內(nèi)雄激素生成雄激素合成的主要場(chǎng)所之一,卵巢器官的功能變化必然與高雄激素血癥的發(fā)生有著密切的聯(lián)系[4]。PCOS患者在使用胰島素增敏藥物后,除表現(xiàn)出胰島素水平下降、血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性降低等現(xiàn)象外,月經(jīng)周期也趨向于正常,同時(shí)血清游離睪酮水平也在用藥后發(fā)生明顯降低,這表明胰島素增敏劑在調(diào)控卵巢器官糖代謝的同時(shí)也影響了卵巢的內(nèi)分泌功能[5]。而胰島素增敏劑對(duì)雄激素的調(diào)控作用還提示著卵巢局部糖代謝通路與卵巢的內(nèi)分泌功能之間存在著某些聯(lián)系,卵巢細(xì)胞的胰島素敏感度的變化可能對(duì)卵巢內(nèi)分泌功能產(chǎn)生直接影響。

        一、卵巢局部胰島素敏感度異常與PCOS卵巢生殖功能異常密切相關(guān)

        卵巢局部的胰島素敏感度可能與卵巢的內(nèi)分泌功能關(guān)系密切,研究表明通過(guò)影響卵巢器官胰島素敏感度可能對(duì)卵巢的生殖內(nèi)分泌功能起到明顯的調(diào)節(jié)作用。在使用胰島素增敏劑二甲雙胍3個(gè)月后,PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)表現(xiàn)恢復(fù)的同時(shí)血清游離睪酮的平均水平也顯著降低[6]。而另一項(xiàng)短期應(yīng)用胰島素增敏劑的研究則表明,服用二甲雙胍48h后在PCOS患者體內(nèi)就能夠檢測(cè)到血清游離睪酮指數(shù)(free androgen index,F(xiàn)AI)的顯著降低,并且這些患者在LH刺激后睪酮分泌水平也顯著降低[7]。女性月經(jīng)周期的變化及LH水平升高所引起的雄激素分泌都與卵巢密切相關(guān),胰島素增敏劑對(duì)PCOS患者內(nèi)分泌機(jī)能的調(diào)節(jié)作用說(shuō)明胰島素增敏劑不僅調(diào)節(jié)了全身的胰島素敏感度,同時(shí)也影響了PCOS患者的卵巢功能[8]。

        通常認(rèn)為,卵巢的卵泡膜細(xì)胞與顆粒細(xì)胞分別受到LH/FSH的調(diào)節(jié),從而在一系列不同的合成酶的作用下合成睪酮、雄烯二酮及雌二醇,在不同細(xì)胞中所表達(dá)酶的種類的不同決定了兩種細(xì)胞分泌甾體激素的差異。卵泡膜細(xì)胞主要表達(dá)17a-羥化酶(CYP17),而顆粒細(xì)胞則表達(dá)較高水平的芳香化酶細(xì)胞色素P450及3β-羥基脫氫酶(3β-HSD),CYP17是卵巢組織合成睪酮的關(guān)鍵酶,通常在顆粒細(xì)胞當(dāng)中幾乎檢測(cè)不到CYP17蛋白的表達(dá)[9]。但無(wú)論是卵泡膜細(xì)胞還是顆粒細(xì)胞,在使用信號(hào)通路抑制劑抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)途徑后,細(xì)胞的甾體激素合成能力都有增強(qiáng)的趨勢(shì),尤其是雄激素合成能力上升,而在PI3K信號(hào)通路受到抑制的顆粒細(xì)胞中也能檢測(cè)到CYP17 基因表達(dá)水平的上調(diào)[10,11]。說(shuō)明胰島素信號(hào)通路活性的改變與PCOS卵巢雄性化表型之間存在密切聯(lián)系。在模型動(dòng)物的研究中也發(fā)現(xiàn),胰島素受體下游PI3K信號(hào)通路的關(guān)鍵基因AKT敲除小鼠表現(xiàn)出血清雄激素水平上升的特征及卵巢多囊化表現(xiàn),說(shuō)明胰島素信號(hào)通路的異常對(duì)卵巢功能可能產(chǎn)生直接的影響,甚至可能與卵巢多囊化表現(xiàn)的病因直接相關(guān)[12]。

        二、卵巢局部AKT/GSK3β通路功能的變化可能導(dǎo)致PCOS卵巢甾體激素合成方式的異化

        雖然改變卵巢局部的胰島素信號(hào)通路會(huì)影響卵巢的甾體激素合成,但究竟是哪種類型細(xì)胞的胰島素通路變化對(duì)PCOS高雄激素血癥的臨床表征起主要的貢獻(xiàn)作用目前尚不清楚。在體外培養(yǎng)的卵巢顆粒細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞在胰島素信號(hào)通路PI3K阻斷后都檢測(cè)到雄激素合成量及相關(guān)甾體激素合成酶的表達(dá)上調(diào),提示PCOS患者血液中高水平的雄激素不僅可能來(lái)自功能亢進(jìn)的卵泡膜細(xì)胞,還有可能來(lái)源于胰島素信號(hào)通路受損而發(fā)生內(nèi)分泌功能轉(zhuǎn)變的卵巢顆粒細(xì)胞[13,14]。研究表明,激動(dòng)蛋白1家族(AP-1 family)分子C-FOS在PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞當(dāng)中的表達(dá)量顯著降低,C-FOS能夠顯著抑制CYP17的活性并可能是卵巢顆粒細(xì)胞失去雄激素分泌功能的主要原因之一[9]。C-FOS分子在PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞當(dāng)中的表達(dá)量顯著降低很可能造成卵巢顆粒細(xì)胞功能的異化,使顆粒細(xì)胞由雌激素分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為雄激素分泌細(xì)胞[15]。而在這一過(guò)程中卵巢局部的AKT/GSK3β信號(hào)通路分子表達(dá)及活性的變化可能起到了決定性的作用。

        糖原合成酶激酶β(GSK3β)是PI3K信號(hào)通路的關(guān)鍵分子,通過(guò)抑制下游糖原合成酶的活性調(diào)控細(xì)胞糖原合成過(guò)程。GSK3β本身的活性則受到同屬PI3K途徑上游分子AKT的磷酸化抑制。GSK3β絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser9)被AKT蛋白磷酸化后,活性就會(huì)受到抑制,降低對(duì)下游糖原合成酶(GS)的抑制作用從而啟動(dòng)糖原合成過(guò)程;而酪氨酸磷酸化位點(diǎn)(Tyr216)被磷酸化后GSK3β的活性則被增強(qiáng),隨著GSK3β活性的上調(diào),糖原合成酶的活性受到抑制,細(xì)胞糖原合成能力降低[16]。

        有研究表明,AKT/GSK3β信號(hào)通路的活性變化與PCOS疾病的發(fā)生關(guān)系密切。早在2002年Gonzales等[17]的研究就表明,在人HaCaT細(xì)胞中由紫外線所引起的細(xì)胞C-FOS表達(dá)水平的升高受到PI3K信號(hào)通路分子AKT及GSK3β調(diào)節(jié)。在胰腺癌細(xì)胞中AKT能夠通過(guò)調(diào)節(jié)C-JNK的磷酸化水平對(duì)C-FOS的表達(dá)水平產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[18]。而在破骨細(xì)胞中抑制GSK3β的表達(dá)也會(huì)對(duì)C-FOS基因的表達(dá)產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用[19]。盡管目前尚無(wú)明確的研究表明卵巢組織中AKT/GSK3β分子表達(dá)水平的變化對(duì)C-FOS基因表達(dá)水平的直接影響,但綜合AKT/GSK3β在其它類型細(xì)胞中對(duì)C-FOS表達(dá)水平的調(diào)控作用、PCOS卵巢顆粒細(xì)胞中C-FOS基因的異常表達(dá)以及PCOS患者表現(xiàn)出的異常的甾體激素合成模式,筆者推測(cè)卵巢組織中的PI3K/AKT/GSK3β信號(hào)通路功能的變化很可能改變卵巢細(xì)胞C-FOS基因的表達(dá)模式從而造成PCOS患者卵巢來(lái)源的雄激素水平異常。

        三、AKT/GSK3β通路因子在PCOS患者及PCOS模型動(dòng)物中的異常表達(dá)

        在PCOS患者中發(fā)現(xiàn)卵巢中的主要雄激素合成細(xì)胞-卵泡膜細(xì)胞有增殖的現(xiàn)象,這可能與PCOS患者體內(nèi)較高的胰島素水平有關(guān)。高濃度的血胰島素水平可能刺激卵泡膜細(xì)胞的增生從而使卵巢雄激素的合成量提高,但不具有高胰島素血癥及代謝綜合征的某些PCOS患者也表現(xiàn)出高雄激素血癥的特征。這就提示單純的卵泡膜細(xì)胞增生可能不是造成PCOS高雄激素血癥的成因,卵巢細(xì)胞甾體激素合成能力的變化可能才是導(dǎo)致PCOS卵巢內(nèi)分泌異常的關(guān)鍵因素。AKT/GSK3β信號(hào)通路異常能導(dǎo)致卵巢的雄性化表現(xiàn),那么PCOS患者所體現(xiàn)出的高雄化特征很可能也與這一信號(hào)通路的活性變化相關(guān)。

        一項(xiàng)關(guān)于PCOS患者AKT基因與GSK3β基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn),在這兩種基因發(fā)生點(diǎn)突變的人群中PCOS的發(fā)生率顯著提高,對(duì)這些患者脂肪組織GSK3β蛋白活性的研究中也發(fā)現(xiàn),GSK3β蛋白酪氨酸磷酸化水平上升而絲氨酸磷酸化水平下降[20]。PCOS患者體內(nèi)GSK3β絲氨酸磷酸化水平的下降,說(shuō)明胰島素信號(hào)通路對(duì)糖原合成過(guò)程的調(diào)控作用受到了抑制,在PCOS患者體內(nèi)GSK3β可能處于一種過(guò)度激活的狀態(tài)。在PCOS模型動(dòng)物中同樣也發(fā)現(xiàn)AKT/GSK3β通路因子的異常表達(dá),在脫氫表雄酮構(gòu)建的PCOS大鼠模型的卵巢組織中以及出生前高雄化的綿羊PCOS模型的肌肉組織中都發(fā)現(xiàn)AKT基因表達(dá)量的降低及GSK3β表達(dá)水平的上升[21,22]。相似的情況也出現(xiàn)在AKT的亞型基因AKT2基因敲除的小鼠中,AKT2基因敲除的小鼠除表現(xiàn)為糖脂代謝異常、胰島素抵抗等代謝異常特征外,還具有發(fā)情周期延長(zhǎng)、血清雄激素水平升高等典型的生殖功能障礙,在這些小鼠的卵巢組織中也發(fā)現(xiàn)GSK3β基因絲氨酸磷酸化水平的降低[12]。這些結(jié)果都提示GSK3β基因表達(dá)水平及活性的提高可能與模型動(dòng)物雄激素水平的升高密切相關(guān),而PCOS患者中AKT/GSK3β基因點(diǎn)突變的高發(fā)也預(yù)示著這一信號(hào)通路可能與PCOS疾病發(fā)生的病理機(jī)制有關(guān),卵巢局部胰島素信號(hào)通路功能的異常很可能是導(dǎo)致卵巢組織雄激素異常分泌的主要原因。

        四、胰島素增敏劑對(duì)PCOS高雄激素血癥的療效分析

        既然卵巢局部的胰島素信號(hào)通路異常與PCOS高雄激素血癥之間關(guān)系密切,那么應(yīng)用胰島素增敏劑則可能對(duì)PCOS高雄激素血癥的臨床表征起到治療和控制作用。事實(shí)上臨床應(yīng)用胰島素增敏劑治療PCOS時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其對(duì)血清雄激素的調(diào)節(jié)作用,如本研究之前提到的二甲雙胍對(duì)PCOS患者血清游離雄激素水平及短期使用二甲雙胍對(duì)PCOS患者FAI的調(diào)節(jié)作用[6,7]。除了二甲雙胍,其他胰島素增敏劑也對(duì)PCOS患者的雄激素水平起到調(diào)節(jié)作用?!抖嗄衣殉簿C合征中國(guó)診療指南》中推薦的胰島素增敏劑吡格列酮及阿卡波糖都能夠降低PCOS患者的血清睪酮水平[23,24]。雖然胰島素增敏藥物對(duì)PCOS高雄激素血癥的療效作用已經(jīng)臨床驗(yàn)證,但藥物的作用機(jī)制仍未明確,相關(guān)的機(jī)制研究仍局限于動(dòng)物模型當(dāng)中。

        在DHEA及DHT誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型中,二甲雙胍能通過(guò)影響卵巢細(xì)胞內(nèi)AMPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)睪酮的合成,而吡格列酮的作用機(jī)制則可能與激活卵巢細(xì)胞內(nèi)的PPARγ信號(hào)通路有關(guān)。而AMPK信號(hào)通路及PPARγ信號(hào)通路都能對(duì)AKT/GSK3β信號(hào)通路的活性產(chǎn)生影響,故上述胰島素增敏劑降低PCOS患者雄激素水平的藥理機(jī)制與改善胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子的活性關(guān)系密切[25,26]。而阿卡波糖降低PCOS患者血清雄激素的機(jī)制目前尚無(wú)明確的研究結(jié)論。盡管二甲雙胍及吡格列酮能降低PCOS的血清雄激素水平,但并不是所有的胰島素增敏劑都有降低雄激素的作用。臨床廣泛使用的肌醇(myoinositol)使用3個(gè)月后,雖然能夠顯著提高PCOS患者的葡萄糖耐量、胰島素敏感度及降低空腹胰島素水平,但對(duì)患者的睪酮及游離睪酮水平?jīng)]有產(chǎn)生顯著的影響[6]。這一結(jié)果進(jìn)一步表明胰島素水平的升高并不是造成PCOS患者高雄激素血癥的直接因素,而卵巢等雄激素合成器官中胰島素信號(hào)通路的異化才可能是造成PCOS高雄激素血癥的主要原因。

        五、中國(guó)PCOS患者流行病學(xué)特征及胰島素增敏劑的臨床療效分析

        多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的流行病學(xué)研究報(bào)道表明,不同地域、種族及不同生活習(xí)慣人群中的PCOS發(fā)病情況和臨床表現(xiàn)各不相同,我國(guó)PCOS患者的發(fā)病特征與歐美人群相比有較大的差異。在我國(guó)PCOS的主要臨床表征以排卵障礙為主。美國(guó)PCOS患者中稀發(fā)排卵的發(fā)生率為23%,而國(guó)內(nèi)報(bào)道在PCOS人群中稀發(fā)排卵的發(fā)生率可達(dá)60%[27]。同時(shí)中國(guó)PCOS人群中51.8%發(fā)生痤瘡,其中有38.8%為持續(xù)痤瘡,且部分患者在生育后或隨著年齡增長(zhǎng)痤瘡逐漸消失[28]。這些流行病學(xué)的研究結(jié)果提示,與歐美人群比較,中國(guó)PCOS患者卵巢功能的異化對(duì)卵巢排卵及生殖機(jī)能的影響更為明顯。而PCOS患者痤瘡的發(fā)生與患者體內(nèi)卵巢來(lái)源的雄激素水平的異常有關(guān),隨著生育對(duì)卵巢功能的影響及年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致患者痤瘡癥狀的減弱或消失恰好與生育或衰老對(duì)卵巢功能的影響相呼應(yīng),這也從另一方面驗(yàn)證了PCOS患者卵巢功能的異化可能是導(dǎo)致其體內(nèi)內(nèi)分泌水平異常的根本原因。

        對(duì)中國(guó)PCOS患者應(yīng)用胰島素增敏劑的臨床研究表明,胰島素增敏劑單獨(dú)使用或與炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35)聯(lián)合使用都能夠有效改善患者胰島素抵抗癥狀及內(nèi)分泌紊亂狀態(tài),尤其對(duì)PCOS患者體內(nèi)異常的睪酮水平有顯著的調(diào)節(jié)作用[29,30]。盡管中國(guó)PCOS患者的流行病學(xué)特征與歐美人群存在差異,但二者都具有卵巢內(nèi)分泌功能的異常及胰島素增敏劑治療的明確療效,有理由推測(cè)胰島素增敏劑對(duì)PCOS內(nèi)分泌紊亂的療效很可能與其對(duì)卵巢局部胰島素敏感度的影響有關(guān)。對(duì)于卵巢局部胰島素敏感度與卵巢甾體激素合成能力相互影響的機(jī)制研究對(duì)開發(fā)針對(duì)卵巢器官胰島素增敏的藥物、拓展臨床PCOS的治療思路可能具有重要的參考價(jià)值。

        六、展 望

        高雄激素血癥是PCOS患者常見的臨床表現(xiàn)之一,雄激素水平的升高不僅對(duì)患者的生育功能產(chǎn)生不良影響,而且由雄激素過(guò)高所導(dǎo)致的多毛、痤瘡等并發(fā)癥也不利于患者生活質(zhì)量的提高。卵巢是體內(nèi)主要的雄激素合成器官之一,卵巢局部胰島素信號(hào)通路活性的改變很可能導(dǎo)致卵巢雄激素分泌量升高及卵巢細(xì)胞甾體激素分泌模式的變化,是PCOS患者高雄激素血癥發(fā)生的分子基礎(chǔ)。目前胰島素增敏劑降低PCOS患者高雄激素水平的臨床療效已經(jīng)得到證實(shí),但其降低雄激素水平的藥理機(jī)制及胰島素增敏劑對(duì)卵巢生殖內(nèi)分泌的影響仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。有關(guān)卵巢組織中胰島素信號(hào)通路對(duì)卵巢甾體激素合成能力影響的研究對(duì)闡明PCOS發(fā)病機(jī)制、制定有針對(duì)性的治療方案有重要的臨床指導(dǎo)意義。

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