王瑞平，閆朝麗

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科，呼和浩特 010059)

原發(fā)性雙側大結節(jié)性腎上腺增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH)的特征是雙側腎上腺呈結節(jié)樣或腺瘤樣增生，腎上腺組織大量分泌皮質醇抑制垂體前葉促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)釋放，導致血漿ACTH水平降低，伴有臨床或亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing′s syndrome，SCS)表現(xiàn)，是庫欣綜合征(Cushing′s syndrome，CS)的罕見病因，屬于ACTH非依賴性CS的特殊類型之一，因此，既往也稱ACTH非依賴性腎上腺大結節(jié)樣增生。1964年，Kirschner等[1]報道了1例40歲女性CS患者，證實了其皮質醇增生癥與ACTH無關，該患者切除的腎上腺包含多個結節(jié)，總重量達94 g。PBMAH患病率低，約占所有內源性CS的2%以下[2]，且發(fā)病年齡較晚，大多數(shù)確診患者為50～60歲，散發(fā)性病例以女性發(fā)病略占優(yōu)勢，遺傳性病例無性別差異[3]。近年來的研究表明，PBMAH與ACTH以外的激素、神經(jīng)遞質受體在腎上腺皮質細胞上的異位表達有關[4]。有學者報道，在腎上腺大結節(jié)性增生組織中，異常膜受體配體觸發(fā)異位腎上腺ACTH釋放可導致皮質醇分泌的旁分泌調節(jié)。PBMAH患者大多呈潛伏性發(fā)病，病情進展緩慢，SCS占比逐年增多，有報道，PBMAH平均確診年限為7.8年[5]，表現(xiàn)為腎上腺輕度增生，通常在腎上腺檢查時被偶然發(fā)現(xiàn)。對于臨床表現(xiàn)及生化檢查不典型的PBMAH患者，早期發(fā)現(xiàn)并予以治療對降低病死率、延緩高皮質醇血癥導致的各種并發(fā)癥至關重要?，F(xiàn)就PBMAH的診斷及治療進展予以綜述。

1 病因及發(fā)病機制

目前，PBMAH的確切病因尚未完全明確。研究表明，PBMAH患者的皮質醇水平過高并非因自主性分泌引起，通常由某些激素激活腎上腺皮質中異常的G蛋白偶聯(lián)受體，導致腎上腺細胞增殖及皮質醇生成的異常，如腸抑胃肽受體、β腎上腺素能受體、血管升壓素受體、5-羥色胺受體4、黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體和兒茶酚胺類激素受體，異常受體與配體結合后，激活細胞內的信號轉導途徑，從而促進皮質醇的分泌[6-7]。

Louiset和Lefebvre[8]研究表明，皮質醇的分泌受腎上腺皮質組織產生的ACTH調節(jié)，ACTH在增生的腎上腺組織中表達并不是由腎上腺嗜鉻素樣、淋巴細胞樣或垂體ACTH樣細胞分化引起，而是表現(xiàn)出類固醇生成細胞的形態(tài)特征，并始終被類固醇生成因子1抗體標記。腎上腺組織中ACTH的產生由調節(jié)因子刺激，這些調節(jié)因子激活增生組織表達的異常膜受體。因此，將其命名為“PBMAH”可能較“ACTH非依賴性腎上腺大結節(jié)樣增生”更恰當。

大多數(shù)PBMAH病例呈散發(fā)，但具有家族性聚集現(xiàn)象，表明可能具有潛在遺傳性[9]。已有報道稱，PBMAH以常染色體顯性遺傳方式遺傳[10]。雙側腎上腺增生提示PBMAH發(fā)病機制涉及腎上腺祖細胞的體細胞突變和種系突變，與PBMAH相關的基因包括ARMC5、磷酸二酯酶11A、多發(fā)性內分泌腺瘤1型、腺瘤性息肉病以及富馬酸水合酶基因突變的攜帶者；外周ACTH受體即黑皮質素2型受體是一種配體依賴的G蛋白偶聯(lián)受體，編碼黑皮質素2型受體基因(如F278C、C21R和S247G)或G蛋白基因(如GNAS1)突變也可以導致PBMAH的發(fā)生[11]。有研究顯示，ARMC5位于第16號染色體上(16p11.2)，在PBMAH中的突變最頻繁，ARMC5的兩個等位基因分別在種系水平和體細胞水平發(fā)生突變，表明ARMC5是一種腫瘤抑制基因，在PBMAH的發(fā)生中起重要作用。有報道稱，ARMC5致病種系突變占PBMAH患者的55%[12]。Faucz等[13]對34例PBMAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中44.1%(15/34)的患者為種系ARMC5突變；對突變基因的分析顯示，20.6%(7/34)突變基因對基因功能產生主要影響。Espiard等[9]對98例PBMAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中26%(24/98)存在ARMC5破壞性突變。ARMC5可與16個蛋白質結合，但ARMC5參與的信號通路仍不清楚[14]。ARMC5突變所致PBMAH患者的臨床表現(xiàn)通常較輕微，基因檢測可能有助于此類患者的早期診斷和早期治療。

伴血漿脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮水平升高的PBMAH患者17-α羥化酶、17，20-裂解酶活性增強，21-羥化酶活性降低或缺失，3β-羥類固醇脫氫酶缺乏，可出現(xiàn)嚴重的高雄激素血癥，其臨床表現(xiàn)不同于一般PBMAH，有助于其臨床鑒別[11]。

2 診 斷

目前PBMAH的診斷主要基于患者的臨床表現(xiàn)和生化檢查；此外，還可通過影像學檢查和術后病理組織學檢查進一步明確診斷。PBMAH患者腎上腺可以自主分泌皮質醇，但其皮質醇合成效率相對較低，有助于理解腎上腺增大與輕度皮質醇增多癥的原因。

2.1臨床表現(xiàn) 大部分PBMAH患者的臨床癥狀不典型，大多因偶然的影像學檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺病變，患者年齡大多為40～70歲。Ohashi等[5]報道了1例存在腎上腺大結節(jié)病變、血漿ACTH降低，但無CS臨床表現(xiàn)的亞臨床PBMAH患者，隨訪7年后患者才出現(xiàn)CS的臨床表現(xiàn)。而有些PBMAH患者則出現(xiàn)典型的CS臨床癥狀，如向心性肥胖、滿月臉、水牛背、痤瘡、毳毛增多、月經(jīng)失調、糖尿病、高血壓、骨質疏松癥等。根據(jù)臨床表現(xiàn)及生化特點可將PBMAH分為3種類型：①亞臨床或臨床前PBMAH，患者無臨床癥狀，但具有輕微臨床癥狀和至少一項生化結果異?；蛑辽賰身椛Y果異常[15]。非典型的臨床癥狀包括高血壓、肥胖、骨密度減少、糖耐量異常等，有報道顯示，眼球突出癥亦可作為CS的非典型癥狀[16]。②臨床PBMAH，患者具有典型的CS臨床癥狀及生化檢查異常。③高風險PBMAH，具有典型CS臨床癥狀和高血清皮質醇引起的嚴重并發(fā)癥，如低鉀血癥、嚴重高血壓、多器官(心臟、肺、肝臟等)衰竭，存在典型生化檢查異常[3]。

2.2生化檢查 PBMAH患者生化檢查異常包括血、尿皮質醇升高，皮質醇晝夜分泌節(jié)律消失，ACTH水平處于正常低值或無法檢測到，小劑量地塞米松抑制試驗ACTH>50 nmol/L，表明皮質醇分泌增多，而皮質醇不參與抑制腎上腺增生組織產生ACTH的反饋機制，PBMAH患者大劑量地塞米松抑制試驗大多不能被抑制[17]。

2.3影像學檢查 CT是腎上腺的主要影像學檢查方法，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在腎上腺成像中起輔助作用。CT和MRI可顯示腎上腺病變的大小、形狀、鈣化、出血和壞死，對疑似患者應首先行腎上腺CT薄層掃描。PBMAH患者腎上腺CT通常表現(xiàn)為正常腎上腺形態(tài)消失，雙側腎上腺呈多發(fā)結節(jié)或分葉團塊樣增生改變，結節(jié)大小不一，密度均勻，直徑可達5 cm[18]；增強CT顯示輕度均勻強化。在T1加權成像中，腎上腺結節(jié)信號較肝臟信號低，與肌肉呈等信號；在T2加權成像中，腎上腺結節(jié)信號較肝臟信號高[19-20]。長期慢性ACTH刺激患者T2加權成像中，腎上腺結節(jié)與肝臟呈等信號。

2.4病理組織學檢查 正常腎上腺組織的重量為8～12 g[21]。PBMAH腎上腺組織存在一個或多個大結節(jié)，直徑一般>0.4 cm，最大可達7 cm，雙側腎上腺結節(jié)總重量60～200 g，由于脂質含量高，病理組織學檢查示黃色大結節(jié)，似“生姜樣”改變，結節(jié)無包膜，無色素沉著，結節(jié)間腎上腺組織無萎縮[19]。腎上腺組織的結節(jié)由富含脂質的透明細胞和不含脂質的致密細胞組成，透明細胞形成索條、巢狀結構，主要表達3-β類固醇脫氫酶；致密細胞形成巢狀或島狀結構，主要表達17-α羥化酶[21]。透明細胞主要來自腎上腺束狀帶，每個細胞產生的皮質醇量很少，類固醇生成酶的下降及差異表達導致相對低效的類固醇生成。但腎上腺增生結節(jié)細胞數(shù)量異常增多可能是PBMAH進展緩慢、腎上腺大結節(jié)形成以及亞臨床PBMAH患者較多的原因[22]。PBMAH的病理特點需除外腎上腺癌和腎上腺小結節(jié)性增生。

2.5鑒別診斷 ①CS、異位 ACTH 綜合征：雙側腎上腺彌漫性增生，有些患者可以出現(xiàn)單個或多個大結節(jié)，血漿ACTH水平升高或在正常高限，切除垂體瘤或異位腫瘤后，腎上腺增生可消退，屬于ACTH依賴性。②腎上腺腺瘤：PBMAH病變?yōu)殡p側多發(fā)性大結節(jié)增生，而腎上腺腺瘤病變多為單側，少數(shù)為雙側，需行腎上腺腺瘤切除術，生化檢查與PBMAH基本一致，屬于ACTH非依賴性，腎上腺CT薄掃掃描和病理組織活檢有助于鑒別。③原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺皮質異常增生癥。原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺皮質異常增生癥是一種先天性雙側腎上腺增生性疾病，是最罕見的ACTH非依賴性CS類型，占CS的0.6%～1.9%，主要由第17號染色體上PRKAR1A基因失活突變引起，發(fā)病年齡較早，平均發(fā)病年齡為18歲，女性略占優(yōu)勢，可以獨立存在，也可作為Carney復合體的一部分，臨床癥狀較輕[23]。原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺皮質異常增生癥的病理特征為多發(fā)性色素性皮質結節(jié)和結節(jié)間皮質萎縮，結節(jié)周圍無包膜，胞質有脂褐色色素沉著，影像學特征可能表現(xiàn)為雙側腎上腺多發(fā)性結節(jié)，直徑一般<3 mm，形成“串珠樣”結構[24]，此特點有助于與PBMAH相鑒別。

3 治 療

PBMAH是一種良性疾病，目前尚無進展為腎上腺皮質癌的相關報道。PBMAH治療包括手術和藥物治療，應遵循個體化原則，大部分患者需手術治療，對于不能耐受手術或病情較輕的患者可選擇藥物治療。

3.1手術治療 腹腔鏡手術是首選的PBMAH手術方式，多行雙側腎上腺切除術，可明顯改善PBMAH患者的CS癥狀，且安全、有效，但術后患者需終身接受糖皮質激素和鹽皮質激素替代治療，且可能增加腎上腺危象的發(fā)生風險，患者術后5年生存率為66%～70%[3]。一項對50例接受雙側腎上腺切除術的CS患者(約70%經(jīng)腹腔鏡手術)的回顧性研究顯示，4%(2/50)的患者術后30 d內死亡，總死亡率為14%(7/50)，中位死亡率為3%，3%～34%的患者未能完全切除腎上腺，2%(1/50)出現(xiàn)CS復發(fā)，腎上腺危象(一次或多次)的中位發(fā)生率為4.1%[25]。因此，對PBMAH術后皮質醇依賴性合并癥的管理十分必要。有學者提出，對于不對稱受累或明顯單側(CT、MRI掃描)腎上腺結節(jié)，切除較大側腎上腺結節(jié)可能是有效且安全的PBMAH治療方法，尤其對于老年患者，可有效改善血糖和血壓[26]。如果病情復發(fā)，應進行對側腎上腺切除術，并應給予糖皮質激素終身替代治療[27]。Li和Yang[18]報道了23例PBMAH患者，在行單側腎上腺切除術的15例患者中，12例獲得了長期緩解。單側腎上腺切除術后隨訪顯示的復發(fā)率存在差異，一項對15例PBMAH患者的5年隨訪研究顯示，復發(fā)率為13%[28]；而對12例PBMAH患者隨訪4.5年后發(fā)現(xiàn)，復發(fā)率為67%[29]?？梢姡袉蝹饶I上腺切除術PBMAH患者存在復發(fā)風險，應加強術后定期隨訪。對于亞臨床PBMAH，應根據(jù)患者年齡、臨床表現(xiàn)等因素決定治療方式，有研究證實，12.5%的SCS患者在隨訪1年后進展為臨床CS[30]。SCS人群占比較大，慢性高皮質醇血癥對人體的影響尚不明確，微創(chuàng)腎上腺切除術治愈率高，并發(fā)癥發(fā)生率低，是治療SCS的有效方法[31]。

3.2藥物治療 對于不能手術或病情較輕微的PBMAH患者，可行藥物治療，包括糖皮質激素受體拮抗劑(如米非司酮)，類固醇合成酶抑制劑(如酮康唑、米托坦、甲吡酮)。一項回顧性研究表明，米非司酮可改善和緩解PBMAH患者的臨床癥狀和皮質醇增多癥狀，常用劑量為900 mg/d，不良反應有易疲倦、可逆性促甲狀腺激素水平升高、低血鉀等，可作為PBMAH致皮質醇增多癥的有效手術替代方案[32]。酮康唑通過抑制類固醇合成降低皮質醇分泌，劑量400～1 200 mg/d，主要通過肝臟代謝，具有肝臟毒性，治療期間應定期監(jiān)測肝功能，肝損害嚴重時應立即停藥并行保肝治療。

近年來，特異性受體拮抗劑成為PBMAH患者治療的新方向，部分患者的皮質醇分泌被長期控制，而部分患者僅受益幾個月[33]。一項對1例64歲絕經(jīng)后女性PBMAH患者的研究顯示，該患者最初表現(xiàn)為CS，行右側腎上腺切除術后出現(xiàn)巨大乳房和乳房痛，其右側腎上腺組織中檢測到P450芳香化酶(CYP19A1)和黃體生成素受體的表達，注射用醋酸亮丙瑞林治療后，患者乳房縮小、疼痛減輕，持續(xù)治療10年患者病情控制良好[34]?；蛲蛔兊陌l(fā)現(xiàn)為PBMAH提供了另一種治療方法，ARMC5基因篩查可以早期識別病情隱匿的患者，對于無明顯臨床表現(xiàn)的ARMC5突變家族成員應定期進行隨訪。

4 小 結

CS是臨床罕見病，而PBMAH作為其中的一種類型，臨床上更為少見。PBMAH進展緩慢，大部分患者臨床癥狀不典型，臨床易誤診、誤治，PBMAH患者血清皮質醇升高嚴重影響其內分泌和代謝系統(tǒng)，因此PBMAH的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療至關重要。近年來，隨著對PBMAH病因研究的逐漸深入，PBMAH的治療已得到不斷完善，雖然雙側腎上腺切除術是治療PBMAH的首選方法，但近年來單側腎上腺切除術的療效亦得到了肯定，關于單側腎上腺切除術后PBMAH復發(fā)和遠期并發(fā)癥仍需進一步的研究。此外，隨著異常受體及基因的發(fā)現(xiàn)，尋找基因治療靶點及特異性的受體拮抗劑將成為今后PBMAH的研究熱點。