張少鋒,戴彩同

(惠州市第六人民醫(yī)院呼吸內(nèi)分泌科，廣東 惠州 516000)

支氣管哮喘屬于異質(zhì)性疾病，在臨床上極為常見，由諸多細胞與細胞組分共同介導；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以氣流阻塞為主要特征，可以在一定的條件下發(fā)展為呼吸衰竭、肺源性心臟病等。支氣管哮喘、COPD均是臨床上極常見的氣道阻塞性、慢性炎癥性疾病，兩者的病理特點接近，且均有氣流受限表現(xiàn)，但其發(fā)病機制與臨床特征并不相同[1]。COPD、支氣管哮喘通常被看作是不同類型的疾病，但近年來發(fā)現(xiàn)兩者之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，甚至有重疊的跡象[2]。2014年哮喘疾病的全球防治創(chuàng)議與COPD防治創(chuàng)議科學委員會共同提出“哮喘-COPD重疊綜合征”這一定義，其中COPD全球防治創(chuàng)議增加一章名為哮喘-COPD重疊綜合征的簡介；而哮喘全球防治創(chuàng)議中則正式發(fā)布了與哮喘-COPD重疊綜合征有關(guān)的全文，將其增加在創(chuàng)議中的第5章，并對疾病的定義做出了準確描述[3-4]。發(fā)展至2015年，COPD全球防治創(chuàng)議和哮喘全球防治創(chuàng)議在聯(lián)合指南中對重疊綜合征的定義進行了修訂并給出準確的定義標準[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘-COPD重疊綜合征的急性加重次數(shù)、住院次數(shù)等均較單純COPD與哮喘患者多，肺功能、生活質(zhì)量等更差，死亡風險高[7]。一直以來，藥物是重疊綜合征的主要治療手段，常見的藥物有支氣管擴張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素等，包括單藥治療與聯(lián)合治療，但至今仍無標準治療方案[8]?，F(xiàn)就哮喘-COPD重疊綜合征的治療情況進行綜述，以指導該病的合理治療。

1 哮喘-COPD重疊綜合征的主要治療用藥

1.1吸入用糖皮質(zhì)激素 吸入用糖皮質(zhì)激素可以緩解哮喘-COPD重疊綜合征患者的臨床癥狀，改善肺功能，減少反復(fù)發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量[9]。有研究認為，吸入糖皮質(zhì)激素能夠改善哮喘-COPD重疊綜合征患者的第一秒用力呼氣容積；但有研究認為，吸入用糖皮質(zhì)激素并不能有效阻止第一秒用力呼氣容積降低的趨勢[10-11]。上述矛盾結(jié)果可能與哮喘-COPD重疊綜合征治療的異質(zhì)性有關(guān)。因哮喘-COPD重疊綜合征支氣管的炎癥反應(yīng)更嚴重，故考慮使用糖皮質(zhì)激素治療效果更理想[12]。

丙酸氟替卡松吸入劑是治療哮喘-COPD重疊綜合征最常用的吸入用糖皮質(zhì)激素，具有較強的抗過敏與抗炎效果，在減輕患者哮喘癥狀與控制病情發(fā)展方面有重要價值[13]。丙酸氟替卡松吸入劑與糖皮質(zhì)激素受體有較高的親和力，具有較強的局部抗炎效果，但其具體的局部抗炎機制并不清楚，多認為與對磷脂酶A的抑制有關(guān)。磷脂酶A被抑制后可影響白三烯、前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抗炎功效[14]。張卓紅[15]采用丙酸氟替卡松吸入劑治療23例哮喘-COPD重疊綜合征患者，并與常規(guī)治療比較，結(jié)果顯示，丙酸氟替卡松吸入劑治療組氣道重塑和內(nèi)皮細胞功能改善明顯，心血管疾病發(fā)病率降低。這一研究結(jié)果證實，丙酸氟替卡松吸入劑在哮喘-COPD重疊綜合征患者中的應(yīng)用價值，但該研究并未探討藥物長期應(yīng)用的安全性。吸入用糖皮質(zhì)激素屬于激素類藥物，使用此類藥物的可能會導致病毒性感染、聲音嘶啞、口咽部念珠菌感染等，甚至可導致吸煙患者的激素抵抗[16-17]。故使用的安全性仍需進一步驗證。

1.2支氣管擴張劑 β2受體激動劑、膽堿能受體拮抗劑等是目前治療哮喘-COPD重疊綜合征的主要支氣管擴張劑類型，這些類型的支氣管擴張劑以吸入用藥為主，此種給藥方式能夠最大限度地直接作用于呼吸道，在發(fā)揮理想治療效果的同時不會對患者全身各系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重影響[18-19]。

1.2.1膽堿能受體拮抗劑 目前用于哮喘-COPD重疊綜合征的膽堿能受體拮抗劑包括短效膽堿能受體拮抗劑與長效膽堿能受體拮抗劑。短效受體拮抗劑的代表藥物是異丙托溴銨，這類膽堿能受體拮抗劑的特點是藥物在使用后達到血藥濃度的時間和起效時間均較短，指南中建議短效膽堿能受體拮抗在必要時使用[20]；而長效膽堿能受體拮抗劑則是指使用后可以長時間發(fā)揮藥效的藥物，目前臨床上用于哮喘-COPD重疊綜合征治療的常用且唯一的長效膽堿能受體拮抗劑是噻托溴銨。使用噻托溴銨后患者的吸氣量明顯增加、呼氣末容積降低，明顯緩解呼吸困難等疾病主要臨床癥狀，患者運動耐量提高，急性發(fā)作次數(shù)減少，這對提高患者生命質(zhì)量有重要價值[21-22]。有研究比較了噻托溴銨與沙美特羅的療效，結(jié)果顯示，在減少患者疾病急性發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量等方面，噻托溴銨優(yōu)于沙美特羅[23]。有研究將噻托溴銨與吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于哮喘的治療，結(jié)果顯示，患者癥狀明顯改善，肺功能提高，且治療效果與沙美特羅聯(lián)合吸入用糖皮質(zhì)激素基本接近[10]。以上研究證實了膽堿能受體拮抗劑的使用價值，但這些情況并未在COPD全球防治創(chuàng)議和哮喘全球防治創(chuàng)議中明確提出。隨著藥物的使用與更新，未來在確保治療安全性的基礎(chǔ)上，可以提出新的治療方案，以提高哮喘-COPD重疊綜合征的治療效果。

1.2.2β2受體激動劑 β2受體激動劑是主要用于治療支氣管哮喘的藥物，目前用于哮喘-COPD重疊綜合征治療的臨床研究尚不多見，但因哮喘-COPD綜合征患者也兼具支氣管哮喘的主要癥狀，故臨床也可用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療。β2受體激動劑分為短效β2受體激動劑和長效β2受體激動劑兩種，其中具有代表性的β2受體激動劑為特布他林。特布他林在使用后具有起效快的特點，可在短時間內(nèi)達到血藥濃度峰值。各指南建議哮喘-COPD重疊綜合征患者若出現(xiàn)急性相關(guān)癥狀，可使用短效β2受體激動劑進行治療，以緩解患者的急性癥狀[24-25]。福莫特羅、沙美特羅等是具有代表性的長效β2受體激動劑，用于哮喘-COPD重疊綜合征可明顯減少患者哮喘發(fā)作次數(shù)，是一種被各COPD診治指南所推崇的長效β2受體激動劑，多用于其他藥物治療無效或效果不理想的患者[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)，長效β受體激動劑用于哮喘治療可能會加重患者病情甚至增加死亡風險[28]，但這種說法在哮喘-COPD重疊綜合征中并未被證實，其是否會增加患者死亡風險，仍需要在未來開展大樣本、大規(guī)模、長時間的研究加以驗證。在實際使用中，尤其是在治療過程中，哮喘-COPD重疊綜合征患者的停藥指征仍待進一步研究。

1.3聯(lián)合用藥 膽堿能受體拮抗劑和β2受體激動劑均是治療COPD的基礎(chǔ)用藥，兩者聯(lián)合使用患者獲益更佳[29]。指南中建議哮喘-COPD重疊綜合征的一線聯(lián)合用藥以吸入用糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動劑為主，這種復(fù)合制劑有布地奈德/福莫特羅、丙酸氟替卡松/沙美特羅等，其應(yīng)用價值也已被證實[3-4]。江程澄[30]分別將吸入性布地奈德/福莫特羅干粉劑、沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑用于支氣管哮喘的治療，結(jié)果顯示，兩者均能改善支氣管哮喘癥狀，治療效果均較理想。目前越來越多的復(fù)合制劑如環(huán)索奈德/福莫特羅、茚達特羅/莫米松等被臨床研發(fā)，并在試驗中取得較好效果[31]。究其原因，β2受體激動劑能夠抑制膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)乙酰膽堿的合成與釋放，同時可以增強乙酰膽堿受體拮抗支氣管擴張效應(yīng)；此外，β2受體激動劑還能均勻地分布在小氣道內(nèi)，直接產(chǎn)生全面且理想的M3作用[32-33]。這些機制均使得β2受體激動劑在與膽堿能受體結(jié)合后帶來更為理想的呼吸道覆蓋效果，故復(fù)合制劑治療效果更好。Compton等[34]的薈萃分析顯示，噻托溴銨加入福莫特羅中制成復(fù)合制劑用于COPD的治療，能明顯提高患者第一秒用力呼氣容積和用力肺活量。但復(fù)合制劑在獲得理想治療效果的同時，是否會降低藥物使用的安全性，特別是用于哮喘-COPD重疊綜合征的確切效果及安全性，尚需要進行前瞻性、大樣本、長時間的研究加以驗證。

1.4茶堿 茶堿屬于非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有增強膈肌收縮、改善心搏出量、增強肺血管收縮、增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用等功效，同時還具有一定的抗炎特性[35]。茶堿還能逆轉(zhuǎn)COPD患者激素抵抗，可能對于部分仍繼續(xù)吸煙的哮喘-COPD重疊綜合征患者有一定益處[36]。孫海明[37]分別使用多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘與COPD，結(jié)果顯示，兩者對支氣管哮喘與COPD均有一定價值，但多索茶堿的使用價值更高。因哮喘-COPD重疊綜合征患者兼具支氣管哮喘與COPD的特點及主要臨床癥狀，因此可以考慮將茶堿用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療。但需要注意的是，茶堿類有嚴格的治療窗，且治療窗相對較窄，治療期間極易增加惡心、震顫、心律不齊、癲癇發(fā)作等的發(fā)生風險，故建議使用茶堿治療哮喘-COPD重疊綜合征時應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者的血藥濃度，一旦發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)，應(yīng)立刻進行干預(yù)[35]。目前茶堿用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療仍缺乏臨床試驗，故其有效性和安全性依需要進一步驗證，不可盲目用藥[38]。

1.5其他藥物 除上述提及的藥物外，磷酸二酯酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、奧馬珠單抗等藥物也可用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療，這些藥物均是治療哮喘或COPD的常用藥。但目前尚無證據(jù)支持其治療哮喘-COPD重疊綜合征的有效性和安全性，其在哮喘-COPD重疊綜合征中的應(yīng)用仍處于研究初期，在臨床實際中應(yīng)考慮患者的具體情況與藥物作用機制，確保藥物使用的合理性[39-40]。

2 哮喘-COPD重疊綜合征的治療原則

目前，有關(guān)哮喘-COPD重疊綜合征的合理治療仍缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學證據(jù)，治療方案多參照哮喘與COPD相關(guān)指南，并在指南指導的基礎(chǔ)上結(jié)合患者的病情、特征等為患者選擇合理藥物[41]。由哮喘-COPD重疊綜合征的定義可知，適用于哮喘或COPD治療的藥物，用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療也有一定合理性，但在治療時仍需要遵循哮喘-COPD重疊綜合征的治療原則。目前，臨床上推薦的哮喘-COPD重疊綜合征的治療原則如下：①當臨床鑒別哮喘與COPD難度較大時，可考慮哮喘-COPD重疊綜合征，建議以哮喘作為初始治療傾向，根據(jù)患者的具體癥狀與表現(xiàn)選擇更具治療價值的藥物。②考慮到吸入用糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的使用情況及長效膽堿能受體拮抗劑在COPD治療中的應(yīng)用價值，多建議哮喘-COPD重疊綜合征患者盡早給予吸入用糖皮質(zhì)激素與長效膽堿能受體拮抗劑聯(lián)合治療，其中吸入用糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)參照患者的主要癥狀、臨床表現(xiàn)、痰嗜酸粒細胞百分比及肺功能等情況合理調(diào)整。這種依據(jù)患者病情、表現(xiàn)等制定的治療計劃，在改善患者癥狀、提高患者肺功能等方面有重要價值。③針對病情相對嚴重的患者，可以考慮聯(lián)合使用3種藥物，即吸入用糖皮質(zhì)激素結(jié)合長效膽堿能受體拮抗劑和長效β2受體激動劑。④根據(jù)患者的具體病情，在給予基礎(chǔ)藥物治療的同時加用其他藥物治療，如奧馬珠單抗、茶堿等。⑤在給予哮喘-COPD重疊綜合征患者合理藥物治療的同時，還應(yīng)重視其他治療，如氧療、戒煙、肺康復(fù)、疫苗接種等；針對部分有并發(fā)癥，如鼻竇炎、過敏性鼻炎、心血管疾病等的患者，應(yīng)在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合對癥治療，以提高治療效果[42-43]。

3 小 結(jié)

氣流受限是哮喘-COPD重疊綜合征的主要特征，同時還具有與哮喘直接相關(guān)的臨床特征和與COPD相近的臨床特征，疾病的早期診斷以其是否共同具備支氣管哮喘和COPD特征為基礎(chǔ)，并在此基礎(chǔ)上觀察患者的其他癥狀與表現(xiàn)。哮喘-COPD重疊綜合征多根據(jù)哮喘治療原則進行初始治療，原則上應(yīng)給予吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體拮抗劑治療，但因疾病的患病機制、遺傳風險、診斷標準、病情程度評估與定義等均無標準，故未來還應(yīng)對疾病進行更為深入和大樣本量的流行病學調(diào)查研究。除展開大量流行病學調(diào)查研究外，針對哮喘-COPD重疊綜合征的藥物使用價值、基礎(chǔ)研究等進行研究也很有必要，這些研究的開展可為患者提供更為合理可靠的治療方案。