侯月，褚敏，高樂虹，王黎，林一聰，葉靜，任連坤，劉愛華

甲基丙二酸血癥(methylmalonic academia，MMA)是一種常染色體隱性遺傳代謝病，是先天有機酸代謝異常中最常見的病種，于1967年首次被報道[1]。近年來，其病因、診斷、治療與遺傳學機制逐步明確，患者神經(jīng)系統(tǒng)異常各不相同，多于嬰兒期出現(xiàn)智力和運動落后，肌張力低下及癲癇發(fā)作，生長發(fā)育里程碑落后于同齡人,常有多系統(tǒng)和多臟器功能損害；晚發(fā)型多在4歲之后發(fā)病，臨床表現(xiàn)不典型[2]。該病多發(fā)于嬰兒及兒童期，就診于兒科常見，而青少年及成年患者就診于神經(jīng)內(nèi)科時因醫(yī)生認識不足常被誤診。以雙下肢痙攣性截癱為主訴的MMA患者，尤其是晚發(fā)型不合并癲癇發(fā)作的青少年患者，常常會首先考慮遺傳性痙攣性截癱或脊髓小腦共濟失調(diào)，而忽略MMA，遺漏血尿篩查，從而貽誤治療?，F(xiàn)回顧性分析19例MMA患者的臨床特點，旨在為臨床醫(yī)師及時識別以痙攣性截癱為主要表現(xiàn)的MMA提供經(jīng)驗，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月—2019年1月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的以痙攣性截癱為突出表現(xiàn)的MMA患者19例，其中男13例(68.4%)，女6例(31.6%)，起始發(fā)病年齡5個月～26歲，嬰幼兒起病1例，青少年期起病8例，成人期起病10例；早發(fā)型1例，晚發(fā)型18例 。有家族史2例，既往曾接受抗精神病藥物治療1例，余患者既往治療無特殊。

1.2 臨床表現(xiàn) 19例患者均有不同程度的痙攣性截癱表現(xiàn)，1例嚴重至無法行走；雙下肢痙攣性截癱表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，雙下肢無力，易絆倒，呈進行性加重，查體可見雙下肢肌張力增高，腱反射亢進，可引出髕陣攣及踝陣攣，雙下肢病理征陽性，或呈剪刀步態(tài)。入院后追問病史，6例患者有生長發(fā)育里程碑落后，1例有嬰兒期喂養(yǎng)困難、嘔吐、脫水及失張力，兒童期學習困難等癥狀；1例在1歲內(nèi)發(fā)病，18例在7歲后發(fā)病，發(fā)病最晚的26歲；8例患者合并有癲癇發(fā)作，其中2例僅有肌陣攣發(fā)作，6例患者多種發(fā)作類型并存(包括全面強直陣攣發(fā)作、復雜部分性發(fā)作及肌陣攣發(fā)作)，1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)；18例患者合并認知下降，記憶力下降為主要表現(xiàn)；1例合并嚴重精神癥狀，表現(xiàn)為幻視、被害妄想及雙相障礙，外院診斷精神分裂癥并給予抗精神病藥物治療；1例患者合并左側小腿肌間靜脈血栓。

1.3 實驗室檢查

1.3.1 血尿篩查：采用氣相色譜—質譜聯(lián)用分析技術(GC-MS)對19例MMA患者治療前尿標本進行有機酸檢測，采用液相色譜—串聯(lián)質譜分析技術(LC-MS/MS)對19例MMA患者的干血濾紙片進行?；鈮A譜測定，結果：19例患者尿液甲基丙二酸濃度高于正常范圍；血液中可檢測到丙酰肉堿(C3)、丙酰肉堿與游離肉堿比值(C3/C0)、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值(C3/C2)明顯增高，部分患者甲硫氨酸、谷氨酸、酪氨酸等氨基酸異常，提示同時存在氨基酸代謝異常。

1.3.2 常規(guī)檢查： 血紅蛋白降低3例，巨幼細胞性貧血1例，白細胞減少1例，血小板增多5例，血乳酸升高5例，血氨升高3例；肝功能異常1例，19例腎功能均正常，輕度血糖升高2例，血脂異常6例(低密度脂蛋白升高5例，三酰甘油升高1例)；高同型半胱氨酸血癥14例(最高684 μmol/L)；亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變型3例，雜合型1例；血尿2例，尿酮體(+)6例，尿蛋白(±)6例。

1.4 影像學等檢查 頭顱磁共振檢測(MR)掃描18例，其中異常15例(均表現(xiàn)為不同程度腦萎縮，不完全對稱性基底節(jié)改變5例，胼胝體發(fā)育不良1例)，正常3例，1例患者因躁動無法配合未行MR檢查。清醒及睡眠腦電圖檢查19例，其中有異常表現(xiàn)15例(主要表現(xiàn)為背景慢節(jié)律，有局灶性癲癇樣放電)，1例嬰兒期起病患者腦電圖呈高度失律，不典型爆發(fā)抑制；肌電圖檢查6例，其中5例神經(jīng)運動傳導速度減慢，呈神經(jīng)源性損害。

1.5 誤診漏診情況 本組病例在確診前曾被基層醫(yī)院誤診為遺傳性痙攣性截癱、脊髓小腦性共濟失調(diào)或腎上腺腦白質營養(yǎng)不良等神經(jīng)遺傳疾??；1例患者發(fā)病前因有感冒誘因，雖然腰穿結果不支持，仍誤診為病毒性腦炎并給予經(jīng)驗性治療；1例患者有草酸、甲醛接觸史，故誤診為毒物中毒；1例曾被誤診為焦慮抑郁狀態(tài)給予抗焦慮治療。

1.6 治療與預后 患者明確診斷后給予大劑量維生素B12治療，觀察患者對維生素B12的治療反應；長期治療包括維生素B1、維生素B6及左旋肉堿等藥物治療，合并高同型半胱氨酸血癥的患者同時口服甜菜堿及葉酸，觀察其治療后臨床癥狀，并通過門診及電話隨訪觀察預后，隨訪內(nèi)容包括用藥的依從性、癲癇發(fā)作控制情況、認知及行走障礙和社會功能改善情況。結果：對維生素B12有效16例，復查尿/血甲基丙二酸水平明顯降低，血氨、乳酸及肝腎功能等異常指標趨于正常；隨訪1年時患者認知和行走均有明顯改善10例；1例患者因貽誤治療10年且對維生素B12反應較差，智力及行走未見明顯改善；10例患者可上學或進行簡單勞動；3例維生素B12無效患者，通過特殊飲食治療，行走較發(fā)病時好轉。合并精神癥狀的1例患者給予常規(guī)維生素B12治療，小劑量抗精神病藥物輔助治療，患者自知力逐漸恢復，精神癥狀消失，行走如常人。

2 討 論

甲基丙二酸血癥(MMA)是由于甲基丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A的代謝障礙，導致體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A、甲基丙二酸及丙酸等有機酸蓄積，血和尿中甲基丙二酸增多，造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害[1, 3]。按照病因可分為遺傳性和繼發(fā)性，遺傳性MMA根據(jù)甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷分為完全缺失Mut 0和部分缺失Mut 1型[4]；繼發(fā)性MMA見于慢性消化道疾病、長期素食等導致維生素B12缺乏， 或者母親長期維生素B12攝入不足造成胎兒繼發(fā)性維生素B12缺乏[2，5]。

2.1 發(fā)病誘因 機體應激狀態(tài)時如感染、疲勞、饑餓及外傷等情況下，能量需求增加；甲基丙二酸前體物質增多蓄積，如高蛋白飲食及輸血等；某些藥物如丙戊酸或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素導致甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂[6]。

2.2 臨床表現(xiàn) MMA患者神經(jīng)系統(tǒng)異常各不相同，多于嬰兒期出現(xiàn)反復嘔吐、喂養(yǎng)困難、嗜睡、癲癇發(fā)作、智力、運動發(fā)育落后及肌張力低；青少年患者常表現(xiàn)為運動障礙、認知障礙、癲癇發(fā)作、精神癥狀、共濟失調(diào)及脊髓病變，血栓形成多見于肺部大血管或深靜脈等，可能與高同型半胱氨酸血癥有關[7]；患者心臟受累，可表現(xiàn)為心律失常，甚至猝死[8]。本組患者主要表現(xiàn)與既往報道晚發(fā)型MMA患者表現(xiàn)一致，與早發(fā)型患者相比臨床癥狀輕。

MMA發(fā)病后常導致多系統(tǒng)多臟器損害，可有肝功能異常，慢性腎衰竭也屢見報道[9]；可出現(xiàn)肺動脈高壓等并發(fā)癥[10]；部分患者存在骨質疏松，兒童患者可出現(xiàn)溶血尿毒綜合征[3,11]；血液系統(tǒng)異常多見巨幼細胞性貧血、粒細胞減少及血小板減少[12]；部分患者易合并皮膚念珠菌感染,少數(shù)患者合并口舌炎、角膜潰瘍及一過性高血糖等異常，可出現(xiàn)胰島素抵抗的糖尿病酮癥酸中毒[13]；還可表現(xiàn)為視力下降，從輕度視神經(jīng)萎縮到嚴重黃斑或視網(wǎng)膜變性均有報道[14-15]；早發(fā)型MMA嬰兒常表現(xiàn)為相似的特殊面容，如高前額、寬鼻梁、內(nèi)眥贅皮、三角形嘴等，晚發(fā)型MMA患者面容無明顯特異性[16]。

2.3 輔助檢查 由于蒼白球對代謝病最為敏感，故MMA患者腦CT及MR掃描常見對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為主，也可出現(xiàn)脊髓、小腦或腦葉異常信號[17]。MR最常見的表現(xiàn)為腦室擴張，皮質萎縮，腦室周圍白質異常，胼胝體變薄，皮質下白質異常，小腦萎縮，基底神經(jīng)節(jié)鈣化和脫髓鞘改變，典型患者可見彌漫性幕上白質水腫和髓鞘化不良，可因彌漫性的顱內(nèi)血管硬化而導致腦積水[18]。肌電圖檢查可出現(xiàn)周圍神經(jīng)源性損害，腦電圖主要表現(xiàn)為慢波背景，局灶性癲癇樣放電[7]。

2.4 診斷與鑒別診斷 本組均為青少年患者，慢性病程，主要表現(xiàn)為痙攣性截癱、認知障礙及癲癇發(fā)作；部分患者有家族史；部分患者嬰兒或兒童期起病，生長發(fā)育里程碑落后于同齡人；部分患者檢驗可見尿酮體、尿蛋白及潛血等異常；部分患者有肝腎功能異常；所有患者血尿篩查均提示甲基丙二酸血癥，故診斷明確，但仍需與遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HSP)、脊髓小腦性共濟失調(diào)3型(spinocerebellar ataxias 3，SCA3)、常染色體隱性小腦共濟失調(diào)(主要為Friedreich 共濟失調(diào)，F(xiàn)riedreich’s ataxia，F(xiàn)A)、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)及毒物中毒等疾病相鑒別。HSP可根據(jù)家族史、兒童期(少數(shù)20～30歲)發(fā)病、緩慢進行性雙下肢痙攣性截癱、剪刀步態(tài)，伴視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟失調(diào)、肌萎縮、癡呆和皮膚病變等進行診斷[19]。SCA3是脊髓小腦性共濟失調(diào)最常見的亞型，主要臨床表現(xiàn)有共濟失調(diào)、構音障礙、面舌肌肌束震顫、吞咽困難、飲水嗆咳、錐體束及錐體外系癥狀[20]。FA是常染色體隱性遺傳病，臨床特點是兒童起病，進行性共濟失調(diào)、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失，以及錐體束征，常伴骨骼畸形[21]。ALD常于20～40歲發(fā)病，表現(xiàn)為進行性下肢痙攣性癱瘓、括約肌和性功能障礙等，癱瘓進展緩慢，可伴有周圍神經(jīng)損害，有腎上腺皮質功能不全表現(xiàn)，并可見原發(fā)性性腺發(fā)育不全伴睪酮減低，可繼發(fā)腦部損害而出現(xiàn)不同程度的認知和行為異常[22]。這四類疾病均有雙下肢痙攣性截癱表現(xiàn)，除運動系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)受累可能重疊。一些毒物中毒也會損害雙側皮質脊髓束從而出現(xiàn)雙下肢痙攣性截癱，最終可通過完善基因篩查及毒物篩查等檢查排除診斷。

2.5 治療與預后 維生素B12非依賴型以飲食治療為主，限制天然蛋白質，維生素B12依賴型患者肌內(nèi)注射或每日口服甲鈷胺；左旋肉堿可促進甲基丙二酸排泄，甜菜堿、葉酸可降低高同型半胱氨酸血癥。肝臟移植或肝腎聯(lián)合移植可作為MMA的治療干預改善代謝異常[23]；信使RNA療法可能在未來發(fā)揮作用[24]。MMA的預后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚與長期治療三個方面：早發(fā)型患兒預后不良；晚發(fā)型患者臨床表現(xiàn)程度較輕，對維生素B12反應良好，預后較好；新生兒起病的患者病死率高，存活患者再次就診時行走障礙表現(xiàn)明顯，對維生素B12反應差[3-4]。對于痙攣性截癱的MMA患者，矯正器矯正關節(jié)畸形，正規(guī)的康復鍛煉可改善患者未來生活質量[25]。

綜上所述，對于青少年隱匿起病、慢性進展的痙攣性截癱患者，診斷時不僅要考慮到遺傳性痙攣性截癱或脊髓小腦性共濟失調(diào)，還應把MMA作為其鑒別診斷，尤其在患者生化檢查提示高同型半胱氨酸血癥時，注意追問病史，明確有無智力體力發(fā)育落后或倒退、癲癇發(fā)作、精神行為異常、代謝性酸中毒或酮尿等臨床表現(xiàn)及是否有家族史。晚發(fā)型MMA對治療反應良好、預后佳，故遇到類似病例及時行血尿篩查，從而使患者獲得有效治療成為可能。