董 娜 高東艷 劉維英

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在世界范圍內(nèi)快速蔓延，其感染來(lái)源和中間宿主目前仍較模糊，仍需進(jìn)一步調(diào)查。2020年2月11日，WHO宣布將該疾病命名為2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)。隨后，國(guó)際病毒分類委員會(huì)(ICTV)的冠狀病毒小組將新型冠狀病毒正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。COVID-19多為輕型及普通型，但有病情嚴(yán)重者病程進(jìn)展迅速，甚至可快速發(fā)展為多臟器衰竭，是一種嚴(yán)重危害公眾身體健康和生命安全的重大傳染性疾病[1]。因此，對(duì)于COVID-19患者，除了關(guān)注典型呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，還應(yīng)高度警惕部分患者以消化系統(tǒng)癥狀(如食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉等)、心血管系統(tǒng)癥狀(如心慌、胸悶等)以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如頭痛等)為首發(fā)癥狀就診[2]。本文結(jié)合近期國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)COVID-19造成的呼吸、消化、心血管和泌尿等其他各系統(tǒng)損害和可能作用機(jī)制進(jìn)行綜述。旨在為早期識(shí)別和有效防治COVID-19患者的多系統(tǒng)損害提供理論依據(jù)。

一、COVID-19概述

1.臨床特點(diǎn)：目前已有的研究結(jié)果顯示，SARS-CoV-2是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第7種能夠感染人類的冠狀病毒，新生兒至老年人群普遍易感，其傳播途徑廣且復(fù)雜，主要包括呼吸道飛沫和接觸傳播，存在高濃度氣溶膠且暴露環(huán)境相對(duì)封閉的情況下，也有可能通過(guò)氣溶膠傳播。另外，糞口、母嬰途徑等傳播方式也有較多報(bào)道[3]。臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱、乏力、干咳等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，部分患者以其他系統(tǒng)的癥狀為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為多臟器衰竭。盡管SARS-CoV-2具有高度傳染性，但總體病死率低且多數(shù)患者預(yù)后較好[4]。但是，高齡患者及合并糖尿病、高血壓和心血管疾病等慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后相對(duì)較差，嚴(yán)重者可致患者死亡，因此及時(shí)識(shí)別并發(fā)現(xiàn)有助于降低不良預(yù)后的發(fā)生率。

2.發(fā)病機(jī)制：Xu等[5]研究表明，SARS-CoV-2感染人體的入胞途徑可能與SARS-CoV存在相似性，兩者都是主要通過(guò)棘突(spike, S)蛋白同肺部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合的中間作用，最終導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平升高損傷人的呼吸道上皮細(xì)胞，且SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合的親和力更高，因而具有更強(qiáng)的傳染力。目前，大多認(rèn)為多器官衰竭(MOF)是由病毒攻擊呼吸系統(tǒng)導(dǎo)致呼吸衰竭及ARDS等的繼發(fā)響應(yīng)，但通過(guò)對(duì)受體的表達(dá)及分布的研究推測(cè)病毒可能在人體內(nèi)多器官組織增殖并釋放毒素。最新研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞、食管、肝臟、回腸、腎近曲小管上皮細(xì)胞以及膀胱上皮細(xì)胞都有ACE2高表達(dá)，推測(cè)體內(nèi)SARS-CoV-2可能通過(guò)ACE2的表達(dá)影響消化、循環(huán)、泌尿等其他系統(tǒng)[6]。此外，SARS-CoV-2還可能作用于T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)度炎性和器官損傷[7]。

SARS-CoV-2感染后引發(fā)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”學(xué)說(shuō)目前備受關(guān)注，一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》雜志的研究結(jié)果提示，“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可能會(huì)導(dǎo)致COVID-19患者發(fā)生ARDS和多器官衰竭[8]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)，IL-7、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α等在SARS-CoV-2感染患者血漿中均升高，且入住ICU組比非ICU組更明顯，這些炎性因子水平被認(rèn)為是疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一[9]。

二、COVID-19對(duì)各系統(tǒng)損害

SARS-CoV-2導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的原因尚不完全清楚。目前認(rèn)為SARS-CoV-2可能通過(guò)ACE2表達(dá)直接感染靶細(xì)胞、全身炎性反應(yīng)、免疫功能失調(diào)等途徑引起人體其他系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的損傷。

1.呼吸系統(tǒng)：肺是受SARS-CoV-2攻擊的主要靶器官。與其他病毒性肺炎的病理生理機(jī)制相似，COVID-19早期以肺間質(zhì)受累為主，感染者肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞通透性增高導(dǎo)致蛋白質(zhì)和液體滲入肺組織間隙，當(dāng)超過(guò)淋巴回流后出現(xiàn)肺間質(zhì)充血、水腫，并伴少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；當(dāng)病變繼續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致肺泡透明膜形成；繼而導(dǎo)致機(jī)化性肺炎出現(xiàn)，病變后期肺泡內(nèi)容物可能液化、吸收或被機(jī)化表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化。有研究從COVID-19患者的尸檢組織改變觀察到雙肺彌漫性肺泡損傷伴細(xì)胞纖維黏液樣滲出物，雙肺顯示出一定差異的肺水腫和肺透明膜形成，符合ARDS表現(xiàn)[10]。與SARS比較，COVID-19肺部滲出反應(yīng)比較顯著，但纖維化及實(shí)變程度相對(duì)較輕[11]。SARS-CoV-2造成肺部損傷的具體機(jī)制尚未十分明確。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者血漿血管緊張素Ⅱ水平明顯高于健康人，且其水平高低決定了患者肺損傷的嚴(yán)重程度。血管緊張素Ⅱ作為RAAS系統(tǒng)中重要的活性肽之一，推測(cè)其可能作為一種介導(dǎo)因子與相應(yīng)受體結(jié)合造成肺部毛細(xì)血管通透性增加、炎性因子滲出等肺損傷發(fā)生，最終導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生。同時(shí)，干擾素、白介素等多種炎性因子的直接參與可能在COVID-19患者迅速進(jìn)展為ARDS中發(fā)揮一定作用。另外，盡管外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量均明顯減少，但病理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞中含有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒，CD4+T細(xì)胞中CCR4+CCR6+Th17細(xì)胞數(shù)量增加且均具有高度促炎效應(yīng)[11]。這印證了SARS-CoV-2除了通過(guò)肺上皮細(xì)胞的ACE2受體直接攻擊肺組織外，“細(xì)胞因子風(fēng)暴”與免疫失衡間相互作用也可能在導(dǎo)致COVID-19患者預(yù)后不良事件中發(fā)揮一定作用[7,13]。

2. 消化系統(tǒng)：在臨床實(shí)踐及一些病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)COVID-19患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)異常表現(xiàn)者較高，部分患者甚至以胃腸道癥狀為首發(fā)癥狀，也有部分患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)器官損傷。Wang等[13]研究分析了138例武漢COVID-19確診病例，發(fā)現(xiàn)該疾病消化道癥狀發(fā)生率并不少見(jiàn)，其中以腹瀉(10.1%)、惡心(10.1%)為主，嘔吐(3.6%)和腹痛(2.2%)發(fā)生率相對(duì)不多見(jiàn)。發(fā)表在《柳葉刀》的一篇文章報(bào)道疫情早期的99例COVID-19患者中近一半患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常，其中1例患者肝功能損傷較重(ALT7590U/L，AST1445/L)，提醒醫(yī)護(hù)人員應(yīng)及時(shí)關(guān)注并重視COVID-19患者的肝損傷反應(yīng)[7]。2019年發(fā)表在著名生物醫(yī)學(xué)期刊《自然》上的研究，通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)對(duì)9例肝臟捐獻(xiàn)者正常肝組織的肝細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序分析，該研究發(fā)現(xiàn)ACE2不僅在膽管細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，且其表達(dá)水平與肺泡Ⅱ型細(xì)胞中的表達(dá)相當(dāng)，甚至比在肝細(xì)胞中的表達(dá)高20倍[14]。提示SARS-CoV-2不僅直接與ACE2陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合而且與膽管細(xì)胞具有高親和力，據(jù)此推測(cè)SARS-CoV-2患者的肝功能異?？赡懿皇怯捎诓《局苯訉?duì)肝細(xì)胞造成了損傷，而是由于SARS-CoV-2與ACE2陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合引起膽汁淤積進(jìn)而激發(fā)炎性反應(yīng)直接導(dǎo)致膽管功能障礙引起，是否有其他細(xì)胞受體參與表達(dá)仍有待于進(jìn)一步研究。但同時(shí)需排除COVID-19患者在抗病毒治療過(guò)程中引發(fā)的藥物性肝損害、全身炎性反應(yīng)引起的肝損傷以及可能導(dǎo)致肝損傷的其他因素。另有研究認(rèn)為SARS-CoV-2可能導(dǎo)致胰腺損傷。Liu等[15]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，非重癥患者和重癥患者胰腺損傷分別為1%～2%和17%，且其中5例重癥患者CT掃描發(fā)現(xiàn)胰腺病變，提示SARS-CoV-2相關(guān)性胰腺損傷的發(fā)生。因此，臨床工作中要重視COVID-19患者出現(xiàn)的消化系統(tǒng)異常及胃腸道癥狀。

3.心血管系統(tǒng)：COVID-19部分患者會(huì)存在心悸、胸悶等不適癥狀以及心電圖、心肌酶譜、心功能異常等改變，可能跟病毒感染直接造成心肌損傷有關(guān)，或與部分患者合并慢性心血管基礎(chǔ)疾病病史有關(guān)。盡管目前相關(guān)病理顯示COVID-19患者心臟組織中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的組織學(xué)變化，但一些臨床病例研究說(shuō)明了COVID-19對(duì)心肌損傷的存在[10]。Liu等[12]報(bào)道的1例COVID-19患者出現(xiàn)心肌酶明顯升高、心功能急劇下降且病毒載量持續(xù)升高1周以上，推測(cè)該病毒可能直接攻擊心肌細(xì)胞，引起病毒性心肌炎，其機(jī)制可能與SARS-CoV-2感染引起RAAS系統(tǒng)失衡致ACE2下調(diào)引起一系列病理生理改變有關(guān)。Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn)最早確診的41例SARS-CoV-2感染患者中5例(12%)患者并發(fā)了急性心肌損傷(其中4例為重癥患者)。另一項(xiàng)研究報(bào)道的138例COVID-19住院的病例中，發(fā)生心律失常的患者占16.7%，伴有急性心肌損傷者占7.2%，并且ICU患者的CK-MB、hs-cTnl等心肌損傷標(biāo)志物水平明顯比非ICU患者升高，表明重癥患者更易造成急性心肌損傷[13]。段鐘平等[16]研究認(rèn)為，COVID-19患者心肌損害可能與重癥患者缺氧和呼吸衰竭導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥，以及缺氧-再灌注引起的自由基增多造成氧化應(yīng)激加重心肌損傷等有關(guān)，同時(shí)，低氧信號(hào)通路的激活可啟動(dòng)免疫炎性反應(yīng)，進(jìn)而加重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心臟組織損傷進(jìn)一步加重。另外，既往伴有慢性心血管基礎(chǔ)疾病可能會(huì)影響新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展和預(yù)后，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心通過(guò)分析70000多例COVID-19患者發(fā)現(xiàn)，伴有心血管疾病、高血壓等合并癥的患者病死率明顯升高[17]。其原因可能為病毒感染者伴有慢性心血管基礎(chǔ)疾病時(shí)，機(jī)體對(duì)重癥肺炎耐受力較低有關(guān)，因此更容易導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生。因此，對(duì)既往伴有慢性心血管代謝性疾病的患者，SARS-CoV-2感染期間密切關(guān)注患者的心臟損害至關(guān)重要。

4.泌尿系統(tǒng)：相關(guān)研究表明，ACE2mRNA在腎臟組織高表達(dá)，且免疫組化結(jié)果顯示ACE2蛋白在腎臟中高表達(dá)，特別在腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)比例較高。同樣，臨床證據(jù)表明SARS-CoV-2感染者腎臟損傷比例較高，其緣由可能為血源SARS-CoV-2直接感染腎臟導(dǎo)致腎功能異常，而不僅僅是繼發(fā)損傷。Cheng等[18]發(fā)表了新型冠狀病毒相關(guān)腎臟損傷的特點(diǎn)，在710例病例隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)約44%患者出現(xiàn)蛋白尿，27%患者伴有血尿，腎功能異常的患者占15.5%，其中有3.2%患者診斷為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)，且重癥患者相關(guān)AKI是COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Guan等[19]通過(guò)對(duì)1099例病例分析發(fā)現(xiàn)，有慢性腎臟病病史者占0.7%，發(fā)現(xiàn)腎功能異常者占1.6%，符合AKI診斷者占0.5%，并認(rèn)定腎功能異常和AKI是疾病嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展至入住ICU、采用機(jī)械通氣或死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件的影響因素之一，因此，早期識(shí)別COVID-19相關(guān)腎損傷并積極處理對(duì)疫情防控至關(guān)重要。

5.神經(jīng)系統(tǒng)：目前研究發(fā)現(xiàn)COVID-19部分患者出現(xiàn)了頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、抽搐、復(fù)視、肢體癱瘓及感覺(jué)異常、言語(yǔ)不清、意識(shí)障礙、大小便障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但是SARS-CoV-2所致明確的腦炎或腦膜炎的報(bào)道罕見(jiàn)。Guan等[19]通過(guò)對(duì)1099例COVID-19確診病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約3.6%患者存在頭痛癥狀。近期也有SARS-CoV-2感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)報(bào)道，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院對(duì)1例患者腦脊液標(biāo)本進(jìn)行宏基因組二代測(cè)序，得到了SARS-CoV-2病毒基因組序列，且基因測(cè)序結(jié)果表明了腦脊液中存在SARS-CoV-2，因此不僅可考慮該患者臨床診斷為SARS-CoV-2相關(guān)病毒性腦炎，同時(shí)提示病毒性腦膜炎可能是導(dǎo)致COVID-19患者存在中樞神經(jīng)表現(xiàn)的原因之一?，F(xiàn)有研究也證實(shí)了冠狀病毒對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性，大腦神經(jīng)元細(xì)胞膜上廣泛分布SARS-CoV受體ACE2，提示存在SARS-CoV-2侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑。綜合上述研究結(jié)果，盡管相關(guān)研究提出SARS-CoV-2導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的相關(guān)證據(jù)，但臨床仍需要更大的樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

6.凝血系統(tǒng)：研究顯示，住院COVID-19患者血漿D-二聚體>1500μg/L的比例達(dá)36%，與非入住ICU COVID-19患者比較，ICU患者具有更長(zhǎng)的凝血酶原時(shí)間和更高的血漿D-二聚體水平，提示重型及危重型COVID-19 患者可能存在較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，可能是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一[20]。且多種細(xì)胞因子均與促進(jìn)凝血過(guò)程密切相關(guān)，COVID-19患者早期血漿TNF-α、IL-1β、IL-8水平均明顯高于對(duì)照組[8]。SARS-CoV-2感染引起的炎性因子及其他多種細(xì)胞因子水平的上調(diào)所帶來(lái)的炎性因子風(fēng)暴可能是引發(fā)凝血/纖溶系統(tǒng)異常的重要原因。另外，肝臟、腎臟功能的損傷也會(huì)造成患者一定程度的出凝血功能障礙。因此，應(yīng)綜合關(guān)注多器官功能，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)COVID-19患者凝血功能從而減少血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

7.生殖系統(tǒng)：已有證據(jù)表明，睪丸(其中包括睪丸間質(zhì)細(xì)胞和輸精管細(xì)胞)是人體內(nèi)ACE2含量較高的位置。由此為SARS-CoV-2感染可能導(dǎo)致男性患者并發(fā)睪丸炎提供了理論基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)確診的81例育齡男性COVID-19患者血清促黃體生成素(LH)和催乳素水平較對(duì)照組明顯升高，但睪酮與卵泡刺激素相對(duì)LH的比值顯著降低，表明SARS-CoV-2感染導(dǎo)致睪丸功能障礙可能在這一變化過(guò)程中起重要作用。同時(shí)為COVID-19可能對(duì)男性生殖功能產(chǎn)生影響提供了首個(gè)間接臨床證據(jù)，但是，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致男性睪丸功能障礙的報(bào)道目前仍相對(duì)較少，仍需要開(kāi)展更大的樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

三、展 望

COVID-19具有傳播途徑復(fù)雜、人群普遍易感、臨床表現(xiàn)各異等特點(diǎn)，短期內(nèi)在世界范圍內(nèi)快速增長(zhǎng)，引起國(guó)際社會(huì)的廣泛關(guān)注。感染者除了存在典型呼吸系統(tǒng)癥狀，還可能對(duì)消化、心血管和泌尿等其他各系統(tǒng)功能造成損傷，尤其發(fā)生在重型、危重型患者。因此，早期關(guān)注COVID-19患者基礎(chǔ)疾病、綜合考慮保護(hù)多器官功能對(duì)于治療SARS-CoV-2感染、降低患者病死率和改善遠(yuǎn)期預(yù)后十分重要。另外，目前多數(shù)研究支持SARS-CoV-2可能通過(guò)ACE2表達(dá)直接感染靶細(xì)胞、全身炎性反應(yīng)、免疫功能失調(diào)等途徑引起各系統(tǒng)損傷，但對(duì)于SARS-CoV-2導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的具體感染方式和發(fā)生分子機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)仍需要開(kāi)展深入研究。