張 津，張文靜 （. 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，上海 200072）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染在武漢爆發(fā)后，WHO 將這一病毒導(dǎo)致的疾病命名為COVID-19（coronavirus disease in 2019）。近期，在已發(fā)表的COVID-19 研究病例中，除呼吸系統(tǒng)疾病外，還表現(xiàn)出各種程度的肝損傷臨床特征[1-2]。2020 年1 月 30 日發(fā)表的文章指出[3]，在 99 例 COVID-19 患者中，有43 例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常。目前，對(duì)COVID-19 引起患者肝功能異常的原因尚不清楚。本文從COVID-19 患者肝功能異常為切入點(diǎn)，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，試圖分析造成肝損傷的因素及機(jī)制，對(duì)已出現(xiàn)肝功能異常的COVID-19 患者，如何用藥及開(kāi)展相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 COVID-19 患者肝功能異常的原因分析

Huang 等[4]發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者多以繼發(fā)性肝損傷為主。其主要誘因與全身炎癥反應(yīng)、多器官功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及藥物相關(guān)性肝損傷等非病毒因素有關(guān)。

1.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴是機(jī)體受到外界刺激所呈現(xiàn)的高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，是大量表達(dá)相應(yīng)的細(xì)胞因子如細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等的現(xiàn)象[5-6]。細(xì)胞因子可控制細(xì)胞增殖、分化，調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)[7-8]。當(dāng)機(jī)體受到各種因素的刺激，促炎和抗炎細(xì)胞因子的平衡紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。

細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19 患者發(fā)生肝損傷的重要原因之一。SARS-CoV-2 感染可激活人體免疫細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞的過(guò)度聚集、促炎性細(xì)胞因子大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能損害[9]。在近期的COVID-19 患者救治中，發(fā)現(xiàn)隨著疾病進(jìn)展，大量的細(xì)胞因子（如 IL-4 和 IL-10 等）分泌[10-11]，患者后期會(huì)很快啟動(dòng)細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)入多器官功能衰竭狀態(tài)。重癥COVID-19 患者絕大多數(shù)存在細(xì)胞因子風(fēng)暴[12]。細(xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)制還不清楚，有認(rèn)為是免疫系統(tǒng)對(duì)新的、高致病的病原體如SARSCoV-2 產(chǎn)生的過(guò)激反應(yīng)，使得多種細(xì)胞因子異常升高，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致COVID-19 及急性呼吸宭迫綜合征(ARDS)[13]的發(fā)生。與此同時(shí)，全身細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)進(jìn)一步引起全身臟器的功能障礙[14]，包括肝功能的損傷。此外，患者出現(xiàn)ARDS 時(shí)的缺氧，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使活性氧不斷增加，激活對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步啟動(dòng)多種促炎因子的釋放繼而誘發(fā)肝損傷。

1.2 膽管細(xì)胞損傷

近期有報(bào)道發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 的受體ACE2在肝細(xì)胞中低表達(dá)(2.6%)，在膽管細(xì)胞中高表達(dá)[15]，提示COVID-9 有可能會(huì)損傷膽管細(xì)胞，并推測(cè)COVID-19 患者的肝損傷可能是由于膽管細(xì)胞損傷引起的。Chai 等研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 可能直接與ACE2 陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)攻擊膽管而導(dǎo)致肝損傷。SARS-CoV-2 病毒與ACE2 陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合可能引起膽汁瘀積，進(jìn)一步激發(fā)炎性反應(yīng)，繼而誘發(fā)肝臟損傷。

1.3 藥物性肝損傷

藥物性肝損傷可能是COVID-19 患者肝功能異常的重要原因之一。目前常用治療COVID-19 的藥物中可引起肝功能異常的藥物有莫西沙星、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、糖皮質(zhì)激素、氯喹、藿香正氣膠囊、連花清瘟膠囊、血必凈以及清肺排毒湯等。Chalasani 等[16]報(bào)道，莫西沙星可能引起急性重型肝炎，導(dǎo)致肝功能衰竭等嚴(yán)重后果，從而危及生命。宣自學(xué)等[17]研究了兩例可疑藥物性肝損傷的COVID-19 輕癥病例,提示抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾可引起肝功能指標(biāo)異常，停藥保肝治療后，恢復(fù)正常。陳丹龍等[18]臨床證實(shí)洛匹那韋對(duì)SARS-CoV-2 病毒有效，但洛匹那韋/利托那韋經(jīng)肝臟CYP3A4 酶代謝，較易引起血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高[19]。阿比多爾也有肝損的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)包括血清轉(zhuǎn)氨酶增高。在COVID-19 患者的發(fā)病中、后期，尤其是出現(xiàn)多器官臟器功能下降或衰竭時(shí)，以及有基礎(chǔ)病的老年患者，在合并應(yīng)用其他調(diào)脂、降糖、降壓藥物時(shí)，應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。若必須使用時(shí)，應(yīng)合并保肝藥物治療，并且監(jiān)測(cè)血藥濃度。臨床發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝和丙肝患者應(yīng)用干擾素可能導(dǎo)致病情惡化[20]，有慢性肝病患者應(yīng)慎用干擾素。另一項(xiàng)臨床研究[21]指出，長(zhǎng)時(shí)間服用利巴韋林治療丙肝感染可能出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物肝毒性反應(yīng)。因此，有病毒性肝炎基礎(chǔ)病史的患者應(yīng)慎用利巴韋林。糖皮質(zhì)激素在COVID-19 治療中可抑制過(guò)度的細(xì)胞免疫來(lái)減少原發(fā)性肝損傷，但在肝衰竭終末期則會(huì)加速病情發(fā)展，甚至惡化[22-23]，必須確保短時(shí)間應(yīng)用。長(zhǎng)期和超量使用糖皮質(zhì)激素，不僅沒(méi)有明顯受益，反而有增加肝損傷甚至誘發(fā)多臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，甲潑尼龍主要經(jīng)CYP3A4 酶代謝，與洛匹那韋/利托那韋合用時(shí)會(huì)增加肝損的風(fēng)險(xiǎn)[24]。Ginee 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，氯喹可引起超敏反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷。一項(xiàng)研究[26]發(fā)現(xiàn)，氯喹在預(yù)防流感的臨床試驗(yàn)中可引起頭痛、頭暈、惡心、腹瀉和視物模糊等不良反應(yīng)，且發(fā)生1 例懷疑氯喹相關(guān)的肝炎嚴(yán)重不良事件。在引起肝損傷[27-32]的中藥和中成藥方面，藿香正氣膠囊有易致肝損的成分(蒼術(shù)、半夏)；連花清瘟膠囊中大黃會(huì)干擾膽紅素代謝途徑導(dǎo)致黃疸，貫眾和麻黃也能引起肝毒性。血必凈也可引起消化系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，包括肝功能異常，其肝毒性成分可能是丹參。清肺排毒湯中麻黃、澤瀉、茯苓、柴胡、黃苓、姜半夏等均可引起肝損傷。

2 肝損傷的保肝藥物治療

根據(jù)《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》[33]，抗炎保肝藥物的使用在COVID-19 肝損傷患者的保肝治療中非常重要。近日也有一種觀點(diǎn)認(rèn)為在COVID-19住院患者中預(yù)防性給予保肝藥物治療也很重要[34]，具體的保肝治療藥物有以下幾類。

2.1 甘草酸類抗炎藥物

代表藥物有甘草酸二銨腸溶膠囊、異甘草酸鎂注射液。該類藥物適用于不適宜用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的肝損傷患者，有輕度抑制免疫的作用，抗炎保肝，在患者機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)較重時(shí)優(yōu)先使用，其藥理作用機(jī)制為甘草酸類抗炎藥物具有類似鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶(GC) 的非特異性抗炎作用，同時(shí)可以使肝功能有所改善[35]。該類藥物主要在炎癥通路發(fā)揮作用，通過(guò)抑制外源刺激引起的炎癥反應(yīng)，從而減少肝臟損害，改善已經(jīng)受損的肝細(xì)胞功能[36-37]。在臨床上，可以改善各種病因引起的肝臟炎癥所導(dǎo)致的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，同時(shí)減輕肝臟的病理?yè)p害，改善受損的肝細(xì)胞功能。甘草酸類藥物分為口服和靜脈兩種途徑，兩種途徑作用有一定差異，當(dāng)肝衰竭等嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)多以靜脈給藥為主。

2.2 肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)類藥物

代表藥物是多烯磷脂酰膽堿。其藥理作用機(jī)制為具有肝細(xì)胞膜的天然成分多元不飽和磷脂膽堿，該成分可以恢復(fù)受損的肝細(xì)胞功能和酶的活性，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟代謝促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。另外，還可以使氧的應(yīng)激及脂質(zhì)的過(guò)氧化水平相應(yīng)的減少，抑制肝細(xì)胞的凋亡，使炎癥反應(yīng)和肝纖維化水平降低，從多方面保護(hù)肝細(xì)胞的功能。

2.3 肝臟解毒類的藥物

代表藥物有谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧等。其藥理作用機(jī)制為谷胱甘肽參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，改善肝臟的合成，可以解毒和滅活激素，并且促進(jìn)膽酸的代謝，適當(dāng)給予谷胱甘肽可以預(yù)防、減輕組織細(xì)胞的損傷，還具有一定的抗病毒作用。N-乙酰半胱氨酸可以作用于氧自由基，并使谷胱甘肽合成增多，解毒作用增強(qiáng)，維持肝細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，提高肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成。對(duì)谷胱甘肽缺失時(shí)的肝損傷，N-乙酰半胱氨酸可以起到保護(hù)肝臟的作用，同時(shí)也能維護(hù)缺血－再灌注損傷時(shí)肝臟的完整性。值得注意的是，硫普羅寧可引起發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)。

2.4 抗氧化類保肝藥物

代表藥物有水飛薊素類和雙環(huán)醇。抗氧化類藥物還包括一些中藥，如扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片等。水飛薊賓主要用于毒蕈中毒的肝衰竭患者，能快速的解毒，同時(shí)，還具有抗病毒的作用。雙環(huán)醇可以使脂質(zhì)過(guò)氧化水平降低，減少線粒體的損傷，從而促進(jìn)肝細(xì)胞合成，抑制肝細(xì)胞的凋亡。中藥可以通過(guò)降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化水平，阻止肝臟炎性的發(fā)展、惡化。

2.5 利膽類保肝藥物

代表藥物有熊去氧膽酸和S 腺苷蛋氨酸。熊去氧膽酸可以增加膽汁酸以及磷脂的含量，改變膽鹽的成分，減輕膽汁酸的毒性，保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽。熊去氧膽酸的生理活性藥物?；切苋パ跄懰崾且环N更安全、高效，可取代熊去氧膽酸的治療藥物。它的特點(diǎn)是安全性和生物利用度更高，分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)更快，毒性更低，水溶性更好，對(duì)保護(hù)肝細(xì)胞更有效，但目前臨床應(yīng)用的證據(jù)尚不夠充分。S 腺苷蛋氨酸可以促進(jìn)肝細(xì)胞的恢復(fù)，利于淤積膽汁的排泄，可以用于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷。

2.6 聯(lián)用藥物

甘草酸類抗炎藥物和抗氧化類藥物可以同時(shí)作用于炎癥因子產(chǎn)生的各階段，兩種藥物聯(lián)合使用一方面可以減少炎癥因子的產(chǎn)生，避免使肝損傷繼續(xù)的加重；另一方面對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生的炎癥因子可以起到中和作用，減輕已造成的肝臟炎性損害。此外，甘草酸類、還原型谷胱甘肽等抗炎解毒藥物與細(xì)胞膜保護(hù)劑聯(lián)合用藥也可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用。

COVID-19 以免疫損傷為主，“炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)”是肝臟損傷的共同特征，無(wú)論何種原因所致的肝損傷均存在肝臟炎性反應(yīng)[34]。因此，無(wú)論是SARS-CoV-2 病毒本身所致的肝損傷，還是藥物性肝損傷，抗病毒治療的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行抗炎保肝治療。目前常用的抗炎保肝藥物主要有甘草酸類抗炎藥物、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)類藥物、利膽類保肝藥物，如S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等，其中甘草酸類抗炎藥物是一線抗炎保肝藥物，尤其是異甘草酸鎂，是治療急性藥物性肝損傷的首選藥物。Chen 等[38]研究證明甘草酸可以與新冠病毒受體(ACE2)結(jié)合，從而抑制SARS-CoV-2 病毒。當(dāng)前需要密切關(guān)注COVID-19 患者是否有肝功能異常，及時(shí)給予甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝抗炎藥物治療。在危重癥患者，根據(jù)肝功能損傷情況推薦1～2 種藥物即可，不建議使用過(guò)多種類保肝藥物。

3 總結(jié)

據(jù)目前研究推測(cè)，COVID-19 患者出現(xiàn)的肝損傷可能是由于細(xì)胞因子風(fēng)暴引發(fā)各器官臟器衰竭，繼發(fā)的肝損傷。同時(shí)不排除SARS-CoV-2 可能直接與ACE2 陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)攻擊膽管激發(fā)炎性反應(yīng)而導(dǎo)致肝損傷。另外，藥物性的肝毒性也可引起肝損傷。本文對(duì)各種因素誘導(dǎo)的COVID-19 患者繼發(fā)性肝損傷及其相應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了初步探究，為進(jìn)一步深入研究提供指引與思路。同時(shí)提示，對(duì)已出現(xiàn)肝損傷的COVID-19 患者保肝藥物治療及其早期預(yù)防非常重要，值得臨床上的進(jìn)一步研究。